臨床科研中常用的統(tǒng)計(jì)分析方法

主要內(nèi)容如何正確抉擇統(tǒng)計(jì)方法常用的統(tǒng)計(jì)方法中醫(yī)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三一、如何正確抉擇統(tǒng)計(jì)方法1分析集2研究目的3資料類型4設(shè)計(jì)類型5方法的應(yīng)用/適用條件現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1分析集（ANALYSISSET）分析集應(yīng)在研究設(shè)計(jì)階段確定，建立規(guī)則。意向性分析集（intentiontotreat,ITT)全分析集（Fullanalysisset，F(xiàn)AS）符合方案集（perprotocolset，PPS）安全集（safetyset，SS）現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三使用適宜、正確的統(tǒng)計(jì)分析方法是統(tǒng)計(jì)結(jié)論真實(shí)可靠的重要保證。統(tǒng)計(jì)分析包括：統(tǒng)計(jì)描述：選擇什么樣的指標(biāo)，選用統(tǒng)計(jì)表還是圖取決于資料的性質(zhì)及研究目的等統(tǒng)計(jì)推斷：方法的正確抉擇與研究目的、資料類型、設(shè)計(jì)類型、樣本大小、資料分布類型、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、特定條件綜合分析等有關(guān)?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三2研究目的研究目的通常有：估計(jì)——參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)比較——t、u、ANOVA篩選主要影響因素—回歸相關(guān)分析——各種相關(guān)建立臨床醫(yī)學(xué)參考值范圍校正與控制混雜因素——協(xié)方差分析、CMH因果關(guān)系分析——通徑分析預(yù)測(cè)、預(yù)報(bào)分析——回歸。等等現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三3資料類型資料類型包括三個(gè)方面數(shù)據(jù)性質(zhì)定量資料定性資料資料分布類型正態(tài)分布偏態(tài)分布分布類型不清結(jié)局變量的類型數(shù)值變量分類變量二分類無(wú)序多分類有序分類現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三4設(shè)計(jì)類型統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的類型取決于研究目的，實(shí)際上是為了更好地達(dá)到研究目的而采取的設(shè)計(jì)方案從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來(lái)講，臨床上常用的有：完全隨機(jī)設(shè)計(jì)配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)序貫設(shè)計(jì)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)……現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三5統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用/使用條件對(duì)樣本量的要求對(duì)應(yīng)變量、自變量分布類型的要求對(duì)數(shù)據(jù)缺失程度的要求現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三二、常用的統(tǒng)計(jì)分析方法差異性檢驗(yàn)療效性檢驗(yàn)優(yōu)效性等效性非劣效性現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三2.1差異性檢驗(yàn)——（1)臨床試驗(yàn)中的3種數(shù)據(jù)來(lái)源處理反應(yīng)影響因素現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三基線測(cè)定數(shù)據(jù)的可比性：20個(gè)指標(biāo)中有4個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則隨機(jī)有問題（P=0.0159）2.1差異性檢驗(yàn)——（2)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三定性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述統(tǒng)計(jì)描述頻數(shù)和百分比統(tǒng)計(jì)推論兩個(gè)率的比較卡方檢驗(yàn)、Fisher；logistic回歸等級(jí)定性反應(yīng)變量卡方、Ridit、秩和檢驗(yàn)、CMH2.1差異性檢驗(yàn)——（3)現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三定量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最大值、最小值統(tǒng)計(jì)推論t檢驗(yàn)ANOVAGLM（協(xié)方差）生存時(shí)間N年生存率、中位生存期、無(wú)病進(jìn)展時(shí)間等LifetableK-MtestCOX2.1差異性檢驗(yàn)——（4)現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三申杰主編.中醫(yī)統(tǒng)計(jì)學(xué).北京：科學(xué)出版社,2009:P33.現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三2.2臨床試驗(yàn)的優(yōu)效性、等效性、非劣效性檢驗(yàn)方法差異性檢驗(yàn)：通常所用的統(tǒng)計(jì)分析方法都是進(jìn)行的差異性檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)的三種檢驗(yàn)，確切的說是為三種設(shè)計(jì)而進(jìn)行的分析方法金丕煥.臨床試驗(yàn).復(fù)旦大學(xué)出版社.p86現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三統(tǒng)計(jì)分析方法同差異性檢驗(yàn)方法，但是單側(cè)檢驗(yàn)。須在研究設(shè)計(jì)階段確定?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三可信區(qū)間估計(jì)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三3.中醫(yī)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三方差分析——一類方法完全隨機(jī)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì)嵌套設(shè)計(jì)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)裂區(qū)設(shè)計(jì)協(xié)方差分析多元方差分析重復(fù)測(cè)量的方差分析現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三協(xié)方差分析的概念協(xié)方差分析模型協(xié)方差分析舉例協(xié)方差分析現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三項(xiàng)基本原則，目的就是為了排除非處理因素的干擾和影響，使試驗(yàn)誤差的估計(jì)降到最低限度，從而可以準(zhǔn)確地獲得處理因素的試驗(yàn)效應(yīng)。但在某些實(shí)際問題中，有些因素在目前還不能控制或難以控制，如在動(dòng)物飼養(yǎng)試驗(yàn)中，動(dòng)物增加的平均體重不僅僅與動(dòng)物的進(jìn)食量有關(guān)，甚至與各動(dòng)物的初始重量等因素有關(guān)系。如果直接進(jìn)行方差分析，會(huì)因?yàn)榛祀s因素的影響而無(wú)法得出正確結(jié)論。一、協(xié)方差分析的概念現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三協(xié)方差分析(AnalysisofCovariance)是將回歸分析與方差分析結(jié)合起來(lái)使用的一種分析方法。它先將定量的影響因素看作自變量，或稱為協(xié)變量，建立因變量隨自變量變化的回歸方程,這樣就可以利用回歸方程把因變量的變化中受定量因素的影響扣除掉，從而能夠較合理地比較因變量的總體均數(shù)之間是否有顯著性的差別，增加了分析的準(zhǔn)確性。

協(xié)方差分析的功用就是用處理前的基數(shù)矯正處理后的結(jié)果，提高其精確度。定義現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三考察某因素對(duì)因變量Y的影響，布置了一單項(xiàng)分類資料的試驗(yàn)，其方差分析模型為：yij=μi+εij

μi該因素第i個(gè)水平的效應(yīng)，εij為隨機(jī)誤差同時(shí)收集到與y有密切回歸關(guān)系的變量x，其方差分析模型變?yōu)椋簓ij=μi+b(xij-x)+dijb為y對(duì)x的回歸系數(shù)，dij為隨機(jī)誤差二、協(xié)方差分析模型ˉ平行性假定：各組協(xié)變量和因變量的關(guān)系是線性的各組殘差正態(tài)各組回歸斜率相等，即各組回歸線是平行的現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1、比較三種豬飼料A1，A3，A3對(duì)豬催肥的效果，測(cè)得每頭豬增加的重量（y）與初始重量（x）與數(shù)據(jù)如表。試測(cè)定三種飼料對(duì)豬的催肥有無(wú)顯著的不同？初始重量與豬的增加重量之間有無(wú)明顯的關(guān)系？三、協(xié)方差舉例水平觀察值A(chǔ)1x1513111212161417y8583657680918490A2x1716181821221918y9790100951031069994A3x2224202325273032y89918395100102105110現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1、平方和2、回歸關(guān)系的顯著性檢驗(yàn)協(xié)方差舉例變異來(lái)源自由度平方和均方F值回歸誤差1201010.76227.6151010.7611.3888.8**現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三3、糾正后的處理間方差分析4、用回歸糾正每處理的平均增重協(xié)方差舉例變異來(lái)源自由度平方和均方F值處理誤差220707.218227.615353.60911.38131.07**總變異22934.833yi=μi+b(xi-x)ˉ現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1、統(tǒng)計(jì)資料應(yīng)服從正態(tài)分布，否則要做適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)代換。2、做一般方差分析時(shí)處理間差異顯著，而做協(xié)方差分析時(shí)，處理間差異反而不顯著，說明所謂的差異是由于初始的試驗(yàn)條件造成的，并非處理間真正的差異。3、做一般方差分析時(shí)處理間差異不顯著，而做協(xié)方差分析時(shí)，處理間差異反而顯著，說明除去試驗(yàn)條件的影響后處理間有真正的差異。注意的問題現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)一、重復(fù)測(cè)量資料的數(shù)據(jù)特征當(dāng)對(duì)同一受試對(duì)象在不同時(shí)間重復(fù)測(cè)量次數(shù)p≥3時(shí)，稱為重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)。測(cè)量時(shí)間點(diǎn)受試者12…p1y11y12…y1p2y21y22…y2p:nyn1yn2…ynp現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三圖例現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三重復(fù)測(cè)量資料是同一受試對(duì)象的同一觀察指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行多次測(cè)量所得的資料，常用來(lái)分析該觀察指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)上的變化。有時(shí)是從同一個(gè)體的不同部位（或組織）上重復(fù)測(cè)量獲得的指標(biāo)的觀測(cè)值。目的：就是比較不同時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)的特征現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三問題？想一想？同一觀察單位具有多個(gè)觀察值，而這些觀察值來(lái)自同一受試對(duì)象的不同時(shí)點(diǎn)（部位等）,這類數(shù)據(jù)間往往有相關(guān)性存在，違背了方差分析要求數(shù)據(jù)滿足獨(dú)立性基本條件?，F(xiàn)在是37頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三在這種情況下：若使用一般的方差分析，就不能充分揭示出內(nèi)在的特點(diǎn)，有時(shí)甚至?xí)贸鲥e(cuò)誤結(jié)論。所以重復(fù)測(cè)量資料需要采用專門的統(tǒng)計(jì)分析方法，該方法是近代統(tǒng)計(jì)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三實(shí)際中：重復(fù)測(cè)量資料比獨(dú)立資料更多見?！衽R床研究中，需要觀察病人在不同時(shí)間的某些生理、生化或病理指標(biāo)的變化趨勢(shì)，研究不同時(shí)間或療程的治療效果。●流行病學(xué)研究中，觀察隊(duì)列人群在不同時(shí)間上的發(fā)病情況。研究不同職業(yè)、性別人群實(shí)施某種控制后，不同時(shí)間的多次效果考察?！裥l(wèi)生學(xué)研究中，縱向觀察兒童生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律等，不同地區(qū)和環(huán)境營(yíng)養(yǎng)狀況?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三提醒大家重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)研究中十分常見，在醫(yī)學(xué)類雜志上約占四分之一，而且統(tǒng)計(jì)表達(dá)和分析誤用情況嚴(yán)重?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三主要優(yōu)點(diǎn)減少樣本含量控制個(gè)體變異非實(shí)驗(yàn)因素（干擾因素）現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三●單變量重復(fù)測(cè)量方差分析1.單組重復(fù)測(cè)量指同一組內(nèi)（或接受同一種處理）的多個(gè)受試者，在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的反應(yīng)變量所作的測(cè)量，又稱為單變量重復(fù)測(cè)量。測(cè)量時(shí)間點(diǎn)受試者12…p1y11y12…y1p2y21y22…y2p:nyn1yn2…ynp現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三2.多組重復(fù)測(cè)量（多組并不等于多因素）指將受試者按處理的不同水平分為幾個(gè)組，對(duì)這些組內(nèi)的每一受試者，都在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)他們的反應(yīng)變量進(jìn)行測(cè)量。表3.1（余松林）現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1.單組重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析2.兩組重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析●單變量重復(fù)測(cè)量方差分析現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三二、重復(fù)測(cè)量資料分析的前提條件和基本步驟1.前提條件：首先要求樣本是隨機(jī)的，除了滿足一般方差分析條件外，特別強(qiáng)調(diào)滿足協(xié)方差陣（covariancematrix）球形性。sphericity現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三概念：協(xié)方差陣的球?qū)ΨQ性是指該對(duì)角線元素（方差）相等、非主對(duì)角線元素（協(xié)方差）為零方差指在某一時(shí)點(diǎn)上測(cè)定值變異的大小，而協(xié)方差是指在兩個(gè)不同時(shí)點(diǎn)上測(cè)定值相互變異的大小。如果在某個(gè)時(shí)點(diǎn)上的取值不影響其它時(shí)點(diǎn)上的取值。則協(xié)方差為0，相反，則不為0。由協(xié)方差構(gòu)成的矩陣稱為協(xié)方差陣。00現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三若球?qū)ΨQ性得不到滿足，方差分析的F值是有偏的，會(huì)增大Ⅰ類錯(cuò)誤的概率2.用Mauchly法檢驗(yàn)協(xié)方差陣的球形性質(zhì)如果P值大于α，說明協(xié)方差陣的球?qū)ΨQ性質(zhì)得到滿足。否則，必須對(duì)與時(shí)間有關(guān)的F統(tǒng)計(jì)量的分子和分母自由度進(jìn)行調(diào)整，減少Ⅰ類錯(cuò)誤的概率。調(diào)整系數(shù)為：ε（讀：epsilon）現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三3.自由度常用調(diào)整方法①Greenhouse-Geisser法，簡(jiǎn)稱：G-G法②Huynh-Feldt法，簡(jiǎn)稱：H-F法③Lower-bound法，簡(jiǎn)稱：L-B下界法以上前兩種方法較復(fù)雜，采用軟件計(jì)算?，F(xiàn)在是48頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三4.舉例：?jiǎn)谓M重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析觀察10名慢性乙型肝炎患者治療前、治療12周、24周、36周四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化趨勢(shì)，結(jié)果見下表，試進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷?，F(xiàn)在是49頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三分析:數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)上與完全區(qū)組設(shè)計(jì)相似

但實(shí)質(zhì)不同各觀測(cè)點(diǎn)時(shí)間順序是固定的，不能隨機(jī)分配；不同觀測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)彼此不獨(dú)立或不完全獨(dú)立，存在一定的相關(guān)性?，F(xiàn)在是50頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三SAS結(jié)果中包括偏相關(guān)陣現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三例題

1.建立假設(shè)，確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)?。?.012.進(jìn)行球?qū)ΨQ性檢驗(yàn)球?qū)ΨQ性通常采用

Mauchly’stest檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三3.調(diào)整時(shí)間點(diǎn)F值的自由度

調(diào)整原則：⑴當(dāng)資料滿足“球?qū)ΨQ”(Sphericity)條件時(shí)（P>α），不作調(diào)整。⑵當(dāng)資料不滿足“球?qū)ΨQ”條件時(shí)（P<α），時(shí)間點(diǎn)間F值的自由度需要調(diào)整。常用的調(diào)整方法現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三時(shí)間點(diǎn)間誤差4.計(jì)算F值現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三球?qū)ΨQ性通常采用

MAUCHLY’STEST檢驗(yàn)來(lái)判斷其結(jié)果按α＝0.1水準(zhǔn)檢驗(yàn)，不滿足球?qū)ΨQ性，對(duì)系數(shù)ε進(jìn)行校正，其結(jié)果如下：結(jié)果顯示：治療前與治療后不同時(shí)間轉(zhuǎn)氨酶平均水平不同?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三5.單組重復(fù)測(cè)量方差分析數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)6.基本程序格式Nouni不打印輸出單變量分析結(jié)果Printe產(chǎn)生Mauchly球性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量χ2、P值現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三分析：?jiǎn)谓M重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析的缺陷只能分析觀察對(duì)象的觀測(cè)值在不同時(shí)間點(diǎn)的差別。專業(yè)認(rèn)為：不同時(shí)間點(diǎn)上的觀測(cè)值變化可能是“處理”的作用，也可能是患者病情的自然變化，與“處理”無(wú)關(guān)，如果要分析“處理”效應(yīng)，必須設(shè)立一個(gè)平行對(duì)照組，通過組間差別的大小說明“處理”組效應(yīng)的大小。兩獨(dú)立樣本重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)是將N個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)地等分兩組，一組作為實(shí)驗(yàn)組，另一組作為對(duì)照組?，F(xiàn)在是57頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三

為研究國(guó)產(chǎn)某藥品與同類型進(jìn)口藥品對(duì)慢性乙型肝炎患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的影響，將20名慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，一組服用國(guó)產(chǎn)藥作為實(shí)驗(yàn)組，一組服用進(jìn)口藥作為對(duì)照組。對(duì)每一患者在治療前、治療后12周、24周、36周重復(fù)4次測(cè)量ALT水平，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表。問兩種藥物對(duì)慢性乙型肝炎患者的ALT水平影響是否不同？5.舉例：兩組重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三表國(guó)產(chǎn)藥進(jìn)口藥現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三分析結(jié)果同一患者重復(fù)測(cè)量值就是組間差異患者之間的個(gè)體差異就是組內(nèi)誤差兩樣本重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析結(jié)果現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三程序如下兩組重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三相關(guān)分析結(jié)果球?qū)ΨQ性檢驗(yàn)結(jié)果現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三方差分析結(jié)果現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三結(jié)果顯示匯總總結(jié)論為：不同藥物對(duì)ALT水平未見不同，但兩藥物在不同時(shí)間點(diǎn)ALT有差別，藥物與時(shí)間的交互作用無(wú)意義?，F(xiàn)在是64頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三問題？從以上分析可見：無(wú)論單組或兩組分析，我們僅算出總的有差別，兩兩比較未知的？分析方法與一般方差分析不同。Contrast(1)產(chǎn)生不同水平間同括弧內(nèi)指定的參考水平對(duì)比檢驗(yàn)Summary

定義每個(gè)對(duì)比組生成方差分析表現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三后多個(gè)重復(fù)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)與前第1時(shí)間點(diǎn)比原程序如下：現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三結(jié)果分析現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三兩組比較數(shù)據(jù)分析現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三所關(guān)注的結(jié)果如下現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三CONTRAST(1)結(jié)果比較結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三有時(shí)試驗(yàn)僅對(duì)先后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較感興趣，也希望比較水平1與2、2與3、3與4比

可用選擇項(xiàng)PROFILE，程序如下：procglmdata=SASfeng.p178;modeltime0time12time24time36=A/nouni;repeatedtimeprofile/printmsummary;run;提示：顯示不同水平比較時(shí)的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三顯示不同水平比較時(shí)的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三當(dāng)興趣在于1個(gè)水平與以后的所有水平的比較時(shí)，可選HELMERT………….;repeatedtimehelmert/printmsummary;………….;現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三小結(jié):兩兩比較參數(shù)選擇repeatedtime?

/?msummary;Contrast(1)表示2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，其中第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)為參考點(diǎn)Profile表示1與2比、2與3比、3與4比Helmert表示在1個(gè)水平后與所有的水平比較Printe產(chǎn)生Mauchly’s的χ2值和P值Printm產(chǎn)生不同水平比較結(jié)構(gòu)陣產(chǎn)生對(duì)比組的方差分析表現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三1.重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的主要特征是什么？2.重復(fù)測(cè)量SAS數(shù)據(jù)錄入結(jié)構(gòu)？3.球?qū)ΨQ性檢驗(yàn)？4.不同水平間與不同組間比較選項(xiàng)?5.推斷結(jié)論？現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三兩組，一組給予曲明片十模擬曲明膠囊，另一組給予曲明膠囊十模擬曲明片。所有患者每天堅(jiān)持服藥，共服藥6個(gè)月（24周），受試期間禁用任何影響體重的藥物，而且受試對(duì)象行為、飲食及運(yùn)動(dòng)與服藥前的平衡期均保持一致。分別于平衡期（0周）、服藥后的8周、16周、24周測(cè)定肥胖患者的體重(kg)得表9-13的資料。例題為研究減肥新藥鹽酸西布曲明片和鹽酸西布曲明膠囊的減肥效果是否不同，以及肥胖患者服藥后不同時(shí)間的體重隨時(shí)間的變化情況。采用雙盲雙模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將體重指數(shù)BMI>27的肥胖患者40名隨機(jī)等分成現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三表9-13現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三可以看出重復(fù)測(cè)量資料中同一受試對(duì)象（看成區(qū)組）的數(shù)據(jù)高度相關(guān)無(wú)論哪位受試對(duì)象服用曲明片劑或是膠囊，其服藥后8周、16周和24周的體重均和前面時(shí)間點(diǎn)（含服藥前的0周）的體重相關(guān)。不同時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)其相關(guān)性較強(qiáng)?，F(xiàn)在是78頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三重復(fù)測(cè)量資料方差分析的基本步驟分為三步：現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三⑵計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量：使用統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)算結(jié)果如下：現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三⑶確定P值，做出推斷結(jié)論：

根據(jù)專業(yè)知識(shí)和假設(shè)檢驗(yàn)，直接由計(jì)算機(jī)所給P值做出推斷結(jié)論。按α=0.05水準(zhǔn)，減肥藥劑型k（片劑和膠囊），劑型k與時(shí)間i的交互效應(yīng)ki均不拒絕H0，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還不能認(rèn)為曲明不同劑型的減肥效果不同，也還不能認(rèn)為劑型k與時(shí)間i間有交互效應(yīng)。而時(shí)間因素i拒絕H0，接受H1，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為服用減肥藥鹽酸西市曲明前后不同時(shí)間（8周、16周和24周）的平均體重不全相同?，F(xiàn)在是81頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三重復(fù)測(cè)量資料方差分析的前提條件重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，除了滿足一般方差分析的條件外，還要滿足協(xié)方差陣的球形性或復(fù)合對(duì)稱性。若條件不能滿足，F(xiàn)值有偏性，通常采用Mauchly檢驗(yàn)來(lái)判斷，通過軟件選參數(shù)計(jì)算?，F(xiàn)在是82頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三校正后的結(jié)果：現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三兩組重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三SAS程序顯示該資料不滿足球?qū)ΨQ性，參看校正結(jié)果?，F(xiàn)在是85頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三結(jié)果表明經(jīng)G-G和H-F調(diào)整后，按α＝0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，A（不同藥物）和A與TIME（時(shí)間）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后者無(wú)交互作用，而時(shí)間因素間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)在是86頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三例4

用丹參注射液治療7例慢性腎功能衰竭患者，治療前后不同時(shí)間各患者的血尿素氮（BUN）的變化，如表所示。試比較治療前后不同時(shí)間各患者血尿素氮的變化是否不同？

表4-5丹參注射液治療慢性腎衰患者不同時(shí)間的BUN（mg/dl）變化

治療后不同患者治療前第2周第4周第6周

160.741.034.536.2265.244.741.239.4366.342.440.537.7467.149.143.340.2562.838.540.135.8672.552.344.637.6758.035.038.637.2現(xiàn)在是87頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三題意分析：本題要探討治療前后“不同時(shí)間”，又要研究“不同患者”的血尿素氮的變化，是屬于按兩因素分組的多個(gè)均數(shù)間比較的重復(fù)測(cè)量方差分析

首先在Insight中建立數(shù)據(jù)集，本題變量FL為不同治療時(shí)間的分組變量，如治療前為1，治療后第2周為2，…，第6周為4。X為BUN的測(cè)定值。建好結(jié)構(gòu)錄入數(shù)據(jù)，格式如圖4-17所示，數(shù)據(jù)集名為L(zhǎng)2,存入SASUSER庫(kù)中，備用?，F(xiàn)在是88頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三如圖所示：現(xiàn)在是89頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三生存分析SURVIVALANALYSIS

90現(xiàn)在是90頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三何為生存分析91現(xiàn)在是91頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三傳統(tǒng)方法在分析隨訪資料時(shí)的困難時(shí)間和生存結(jié)局都成為了要關(guān)心的因素

?除了生存結(jié)局作為判定標(biāo)準(zhǔn)以外，只要能讓病人存活時(shí)間延長(zhǎng)，這種藥物也應(yīng)當(dāng)是被認(rèn)為有效的。即時(shí)間延長(zhǎng)也認(rèn)為有效

?如果將兩者均作為應(yīng)變量擬和多元模型，因?yàn)闀r(shí)間分布不明（一般不呈正態(tài)分布，在不同情況下的分布規(guī)律也不同），擬和多元模型極為困難92現(xiàn)在是92頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三傳統(tǒng)方法在分析隨訪資料時(shí)的困難存在大量失訪的資料?失去聯(lián)系（病人搬走，電話號(hào)碼改變）?無(wú)法觀察到結(jié)局（死于其他原因）?研究截止顯然，將失訪數(shù)據(jù)無(wú)論是算作死亡還是存活似乎都不大合理93現(xiàn)在是93頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三第一節(jié)概述94現(xiàn)在是94頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三一、基本概念

（一）生存時(shí)間（survivaltime）：1．定義：廣義的生存時(shí)間是指從某個(gè)起始事件開始到某個(gè)終點(diǎn)事件的發(fā)生(出現(xiàn)反應(yīng))所經(jīng)歷的時(shí)間。也稱失效時(shí)間（failuretime）。2．特點(diǎn)：（1）分布類型不易確定。一般不服從正態(tài)分布，有時(shí)近似服從指數(shù)分布、Weibull分布、

Gompertz分布等，多數(shù)情況下往往不服從任何規(guī)則的分布類型。

95現(xiàn)在是95頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三（2）生存時(shí)間的影響因素多而復(fù)雜且不易控制。（3）根據(jù)研究對(duì)象的結(jié)局，生存時(shí)間數(shù)據(jù)可分兩種類型：①完全數(shù)據(jù)（completedata）：觀察對(duì)象在觀察期內(nèi)出現(xiàn)反應(yīng)(終點(diǎn)事件)，這時(shí)記錄到的時(shí)間信息是完整的，這種生存時(shí)間數(shù)據(jù)稱為完全數(shù)據(jù)。

②截尾數(shù)據(jù)（截尾值、刪失數(shù)據(jù)，censoreddata）：尚未觀察到研究對(duì)象出現(xiàn)反應(yīng)(終點(diǎn)事件)時(shí)，即由于某種原因停止了隨訪，這時(shí)記錄到的時(shí)間信息是不完整的，這種生存時(shí)間數(shù)據(jù)稱為不完全數(shù)據(jù)或截尾值。常用符號(hào)“＋”表示。

96現(xiàn)在是96頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三截尾值（CENSOREDVALUE）出現(xiàn)的原因截尾的原因主要有3種：①失訪：生存但中途失訪：包括拒絕訪問、失去聯(lián)系等。②退出：中途退出試驗(yàn)、改變治療方案、死于其它與研究無(wú)關(guān)的原因：如肺癌患者死于心機(jī)梗塞、自殺或因車禍死亡，終止隨訪時(shí)間為死亡時(shí)間。③終止：指觀察期結(jié)束時(shí)仍未出現(xiàn)結(jié)局。97現(xiàn)在是97頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三關(guān)于截尾或刪失隨訪開始事件失訪失訪研究截止時(shí)仍存活研究截止時(shí)點(diǎn)患者進(jìn)入期間刪失的模式圖98現(xiàn)在是98頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三99現(xiàn)在是99頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三100現(xiàn)在是100頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三101現(xiàn)在是101頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三102現(xiàn)在是102頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三103現(xiàn)在是103頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三104現(xiàn)在是104頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三105現(xiàn)在是105頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與生存函數(shù)的關(guān)系106現(xiàn)在是106頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三107現(xiàn)在是107頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三108現(xiàn)在是108頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三109現(xiàn)在是109頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三第二節(jié)生存率估計(jì)的非參數(shù)法

110現(xiàn)在是110頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三111現(xiàn)在是111頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三112現(xiàn)在是112頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三113現(xiàn)在是113頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三圖16-2兩種療法治療后白血病患者的生存率曲線10.900.7930.68670.56110.42130.21114現(xiàn)在是114頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三115現(xiàn)在是115頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三116現(xiàn)在是116頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三117現(xiàn)在是117頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三118現(xiàn)在是118頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三119現(xiàn)在是119頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三120現(xiàn)在是120頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三121現(xiàn)在是121頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三122現(xiàn)在是122頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三123現(xiàn)在是123頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三第三節(jié)生存率的比較

生存率比較的假設(shè)檢驗(yàn)方法有參數(shù)法、半?yún)?shù)法和非參數(shù)法，因醫(yī)學(xué)研究中的生存時(shí)間資料大多為不規(guī)則分布或者分布未知，常采用非參數(shù)法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。非參數(shù)法是將生存率曲線作為整體進(jìn)行曲線與曲線之間的比較，其零假設(shè)為各總體生存率曲線相同。常用的非參數(shù)檢驗(yàn)方法有l(wèi)og-rank檢驗(yàn)（時(shí)序檢驗(yàn)）、Gehan比分檢驗(yàn)和Breslow檢驗(yàn)等。124現(xiàn)在是124頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三125現(xiàn)在是125頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三126現(xiàn)在是126頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三127現(xiàn)在是127頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三128現(xiàn)在是128頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三129現(xiàn)在是129頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三續(xù)表130現(xiàn)在是130頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三131現(xiàn)在是131頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三132現(xiàn)在是132頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三對(duì)于大樣本資料生存率的比較，可以將其整理成頻數(shù)表形式，采用壽命表法計(jì)算生存率然后進(jìn)行比較，其基本原理與上述方法相同。133現(xiàn)在是133頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三第四節(jié)COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

134現(xiàn)在是134頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三135現(xiàn)在是135頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三一、COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的基本形式

看下面例子136現(xiàn)在是136頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三如果分析x1-x6這6個(gè)因素對(duì)生存時(shí)間t的影響，能否用線性回歸分析建立時(shí)間t與影響因素間的線性回歸方程？或建立生存函數(shù)S(t)與影響因素間的線性回歸方程？

t=b0+b1x1+b2x2+┅+b6x6?S(t)=b0+b1x1+b2x2+┅+b6x6?1、生存時(shí)間t一般不服從正態(tài)分布；2、生存時(shí)間t中含有截尾值。137現(xiàn)在是137頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三利用生存率函數(shù)S(t,X)與風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h(t,X)的關(guān)系可導(dǎo)出較好的解決截尾值的問題反映了協(xié)變量X與生存函數(shù)的關(guān)系Cox模型的基本形式138現(xiàn)在是138頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三所有危險(xiǎn)因素為0時(shí)的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)率，它是未知的，但假定它與h(t,X)是呈比例的。右側(cè)可分為兩部分：h0(t)沒有明確的定義，分布無(wú)明確的假定，參數(shù)無(wú)法估計(jì)，為非參數(shù)部分；另一部分是參數(shù)部分，其參數(shù)可以通過樣本的實(shí)際觀察值來(lái)估計(jì)的，正因?yàn)镃ox模型有非參數(shù)和參數(shù)兩部分組成，故又稱為半?yún)?shù)模型。139現(xiàn)在是139頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三140現(xiàn)在是140頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三141現(xiàn)在是141頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三142現(xiàn)在是142頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三143現(xiàn)在是143頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三144現(xiàn)在是144頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三二、COX回歸分析的步驟：

確定自變量和因變量參數(shù)估計(jì)，擬和模型對(duì)模型的假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕忉尲皯?yīng)用對(duì)模型的擬和優(yōu)度檢驗(yàn)

145現(xiàn)在是145頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三模型的參數(shù)估計(jì)（一）參數(shù)估計(jì)-偏似然估計(jì)146現(xiàn)在是146頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三代表ti時(shí)刻以后危險(xiǎn)集R(ti)中對(duì)似然函數(shù)作貢獻(xiàn)的個(gè)體將n個(gè)病人死亡的條件概率相乘147現(xiàn)在是147頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三模型的假設(shè)檢驗(yàn)

148現(xiàn)在是148頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三149現(xiàn)在是149頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三150現(xiàn)在是150頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三COX回歸分析的應(yīng)用實(shí)例

151現(xiàn)在是151頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三152現(xiàn)在是152頁(yè)\一共有157頁(yè)\編輯于星期三調(diào)用Cox模型分析模塊，分析數(shù)據(jù)集為cox建立生存時(shí)間為t，截尾指示