甲狀腺及抗甲狀腺素藥

甲狀腺及抗甲狀腺素藥第1頁/共28頁甲狀腺激素和抗甲狀腺藥ThyroidHormonesandAntithyroidDrugs第2頁/共28頁Thetwomajorthyroidhormonesarethriiodothyronine(T3)andthyroxine(T4).Theyareessentialfornormalgrowthanddevelopmentandplayanimportantroleinenergymetabolism.Thepredominantactionsofthyroidhormonesaremediatedbybindingtonuclearthyroidhormonereceptorsandmodulatingtranscriptionofspecificgenes.Antithyroiddrugsconsistofthioureas,iodide,radioiodine(131I)andβ-adrenoceptorantagonist.Thioureasinhibitthesynthesisofthyroidhormones.PropythiouracilcanalsoblocktheconversionofT4toT3inperipheraltissues.KeyConcepts第3頁/共28頁Highconcentrationsofiodideappeartoinfluencealmostallimportantaspectsofiodidemetabolismbythethyroidgland,especiallyincludinganinhibitionofthereleaseofthyroidhormones.131Iexertsadestructionofthyroidglandbybetaparticles.Themajorindicationsforthetherapeuticuseofthyroidhormonesareforhormonereplacementtherapyinpatientswithhypothyroidismorcretinism,andantithyroiddrugsareforthetreatmentofhyperthyroidindividual.KeyConcepts第4頁/共28頁學(xué)習(xí)目的與要求熟悉甲狀腺激素的生物合成、分泌調(diào)節(jié)、作用用途和不良反應(yīng)掌握硫脲類和碘及碘化物的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)了解放射性碘和β受體阻斷藥等抗甲狀腺藥第5頁/共28頁提要甲狀腺激素硫脲類碘和碘化物放射性碘

β受體阻斷藥第6頁/共28頁甲狀腺激素甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，主要由甲狀腺腺泡構(gòu)成，腺泡是生成和分泌甲狀腺激素的主要場所。甲狀腺腺泡含碘的甲狀腺球蛋白T4T3水解T3作用強(qiáng)而快T4量較T3多，作用弱而持久第7頁/共28頁甲狀腺激素—生物合成、分泌FollicleepithelialcellThyroidfollicleThyroidfollicleThyroidfollicle

第8頁/共28頁甲狀腺激素：

1、攝?。?、合成：I的活化I+-----TGMITDIT3、藕聯(lián)：T3T44、釋放：蛋白水解酶第9頁/共28頁anteriorpituitaryparaventricularnucleusHypothalamusAnteriorPituitaryThyroidglandTRH++TSHThyroidT4,T3-甲狀腺激素—調(diào)節(jié)第10頁/共28頁甲狀腺激素—體內(nèi)過程

Po易吸收，T3和T4的吸收率分別為50%～75%及90%～95%。

血漿蛋白結(jié)合率均達(dá)99%，T3與蛋白親和力低于T4，其游離量為T4的10倍，T3作用快而強(qiáng)，維持時(shí)間短，T4則慢而弱、維持時(shí)間長。t1/2較長，T4為5天，T3為2天。

主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。

可通過胎盤和進(jìn)入乳汁、妊娠和哺乳期婦女應(yīng)慎用。第11頁/共28頁甲狀腺激素—藥理作用維持正常生長發(fā)育

甲狀腺功能低下：小兒呆小病成人黏液性水腫。

促進(jìn)代謝

提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。

提高機(jī)體交感—腎上腺系統(tǒng)的感受性

甲亢病人出現(xiàn)神經(jīng)過敏、多言好動(dòng)等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生甲亢性心臟病。第12頁/共28頁甲狀腺激素—作用機(jī)制通過激活其核特異性T3受體所介導(dǎo)。在細(xì)胞內(nèi)T4經(jīng)脫碘轉(zhuǎn)化成T3后進(jìn)入細(xì)胞核，與特異性T3受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮效應(yīng)。許多因素可影響T3受體數(shù)目使其數(shù)目減少。第13頁/共28頁甲狀腺激素—臨床應(yīng)用呆小病

功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。黏液性水腫

一般服用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。

垂體功能低下的患者宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素。單純性甲狀腺腫以含碘食鹽、食物預(yù)防為主，亦可用甲狀腺片作補(bǔ)充治療。T3抑制試驗(yàn)對攝碘率高的患者作鑒別診斷用。第14頁/共28頁甲狀腺激素—不良反應(yīng)過量可引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。糖尿病、冠心病、快速型心律失?；颊呓?。第15頁/共28頁抗甲狀腺藥分類硫脲類碘及碘化物

復(fù)方碘口服液放射性碘

125Iβ受體阻斷藥

阿替洛爾美托洛爾

硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑

第16頁/共28頁硫脲類—【作用機(jī)制】血液中碘化物碘泵主動(dòng)攝取進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞與TG上的酪aa殘基結(jié)合

TSH過氧化物酶

2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中間產(chǎn)物（I+）過氧化物酶

T4

T3硫脲類抑制第17頁/共28頁硫氧嘧啶類藥物

口服吸收迅速，20～30min起效，2h血藥濃度達(dá)峰值，吸收率為80%。血漿蛋白結(jié)合率約75%，分布于全身各組織，以甲狀腺濃集較多，能通過胎盤，易進(jìn)入乳汁，主要經(jīng)肝代謝滅活，t1/2約2h。甲巰咪唑（他巴唑）作用較慢而持久，血漿t1/2為4～9h；卡比馬唑（甲亢平）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑才生效，作用緩慢，不宜用于甲亢危象。硫脲類—體內(nèi)過程

第18頁/共28頁1.抗甲狀腺作用對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故起效緩慢。一般用藥2～3周；甲亢癥狀開始減輕，1～3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常;能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中T3水平；長期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生。2.免疫抑制作用

輕度抑制免疫球蛋白生成硫脲類—藥理作用

第19頁/共28頁硫脲類—臨床應(yīng)用

甲亢內(nèi)科藥物治療

適用于輕癥和不宜手術(shù)或131I治療者，開始治療給大劑量以對甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用。當(dāng)基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí)，藥量即可遞減，直至維持量，療程1～2年。手術(shù)前準(zhǔn)備

手術(shù)前服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。并于術(shù)前2w加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。

甲狀腺危象的輔助治療

劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素合成。第20頁/共28頁硫脲類—不良反應(yīng)

發(fā)生率為3%～12%，以甲硫氧嘧啶發(fā)生率較高。1.一般反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等。2.過敏反應(yīng)皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、剝脫性皮炎等。3.粒細(xì)胞缺乏癥為最嚴(yán)重反應(yīng)。4.甲狀腺腫和甲狀腺功能減退

5.甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等患者禁用第21頁/共28頁碘及碘化物—藥理作用

小劑量碘劑促進(jìn)甲狀腺激素合成大劑量碘劑產(chǎn)生抗甲狀腺作用

大劑量碘抗甲狀腺作用快而強(qiáng)。用藥1～2天起效，10～15天達(dá)最大效應(yīng)。若繼續(xù)用藥，反使碘的攝取受抑制而失去抑制激素合成的效應(yīng)。第22頁/共28頁碘及碘化物—臨床應(yīng)用

單純性甲狀腺腫

在單純性甲狀腺腫流行地區(qū)，在食鹽中按1/105～1/104的比例加入碘化鉀或碘化鈉可防止發(fā)病。甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前二周加用liguoriodineCo，以糾正硫脲類引起的腺體增生、充血，以利于手術(shù)進(jìn)行并減少出血。甲狀腺危象

大劑量的碘劑可阻止甲狀腺激素的釋放，一般24h即可充分發(fā)揮作用，需同時(shí)配合服用硫脲類。第23頁/共28頁碘及碘化物—不良反應(yīng)

過敏反應(yīng)

用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。

慢性碘中毒

表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。

誘發(fā)甲狀腺功能紊亂

長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。第24頁/共28頁放射性碘—【藥理作用】臨床應(yīng)用放射性碘是131I，t1/2為8.1d

甲狀腺有高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線（99%），其在組織內(nèi)射程僅約2mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周圍組織。131I還產(chǎn)生γ射線（1%），可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。第25頁/共28頁甲亢治療

131I適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。同時(shí)可降低腺泡內(nèi)淋巴細(xì)