病毒感染性疾病的診治進(jìn)展適用于皮膚科

病毒感染性疾病的診治進(jìn)展浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院方紅教授病毒感染十分常見，約70%~80%的傳染病由病毒感染所引起。迄今已證實(shí)500多種病毒對(duì)人有致病性，其中不少病毒危害極大，如2003年的SARS病毒、今年的H1N9。因此充分熟悉病毒感染性疾病的診斷并及時(shí)予以治療是非常重要的。

目前醫(yī)療界難題之一病毒感染性疾病的治療3一、病毒的基本概念概念病毒(Virus)是一種形小體微、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、寄生在細(xì)胞內(nèi)的微生物一般特征以復(fù)制方式增殖病毒顆粒大小懸殊很大，從10nm-300nm形態(tài)有蝌蚪狀、球狀、磚塊狀和桿狀等結(jié)本結(jié)構(gòu)有核酸（DNAorRNA)、蛋白質(zhì)衣殼和囊膜其全部結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為病毒體或病毒顆粒病毒本身不能進(jìn)行新陳代謝（無(wú)核糖體和線粒體），只能在活細(xì)胞中寄生和繁殖，導(dǎo)致宿主細(xì)胞功能障礙、變性、死亡，引起疾病5有原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷者（如艾滋病患者）或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者均可誘發(fā)病毒性疾病的出現(xiàn)，或使原有的病毒性疾病的癥狀加重，病變范圍擴(kuò)大。病毒感染可誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生，比如HPV感染引起宮頸癌、EB病毒與鼻咽癌、乙肝病毒與肝癌等。也有人認(rèn)為某些自身免疫性疾病的發(fā)病與病毒有關(guān)。

病毒感染與免疫

病毒分類及其所致疾病

病毒核酸為RNAHIV艾滋病

流感病毒禽流感

柯薩奇病毒/腸道病毒手足口病

麻疹病毒麻疹風(fēng)疹病毒風(fēng)疹、風(fēng)疹綜合征

病毒種類所致疾病

病毒核酸為DNA人乳頭瘤病毒—宮頸癌、尋常疣、扁平疣、跖疣、尖銳濕疣、

疣狀表皮發(fā)育不良、鮑溫樣丘疹病DNA病毒病毒種類所致疾病RNA病毒單純皰疹病毒—單純皰疹、生殖器皰疹、單皰病毒性腦炎水痘-帶狀皰疹病毒—水痘、帶狀皰疹、帶皰病毒性腦炎巨細(xì)胞病毒—可引起多臟器損害（CMV肺炎、CMV腦炎等）EB病毒—傳染性單核細(xì)胞增多癥、連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征等肝炎病毒—乙肝、丙肝、小兒丘疹性肢端皮炎皰疹病毒7

二、“死灰復(fù)燃”的麻疹為何幾乎控制的麻疹又死灰復(fù)燃了呢？雖然，麻疹減毒活疫苗的普遍應(yīng)用，幾乎已使麻疹“全軍覆滅”，但人體接種麻疹疫苗并不像得過(guò)麻疹一樣，可產(chǎn)生終身免疫。人體接種麻疹疫苗后產(chǎn)生的抗體一般只能維持10～12年，部分兒童的抗體6年左右就會(huì)全部消失，抗體消失后的兒童和青年又成了新的麻疹易感人群。上世紀(jì)的孕婦大多得過(guò)麻疹，她們已經(jīng)產(chǎn)生終身免疫，懷孕后可以把體內(nèi)擁有的自然免疫抗體傳遞給胎兒，這種免疫能力直到嬰兒出生后6個(gè)月才會(huì)消失，所以，病毒一般無(wú)法感染出生6個(gè)月內(nèi)的嬰兒。但目前，有很多孕婦沒(méi)患過(guò)麻疹，也就不會(huì)擁有這種自然免疫抗體，既無(wú)法進(jìn)行自身保護(hù)，也不能賦予胎兒抗麻疹病毒抗體。在現(xiàn)在20歲以上的青壯年中，許多人沒(méi)按照麻疹疫苗的要求接種，即在寶寶出生后8個(gè)月進(jìn)行初種，1歲半進(jìn)行復(fù)種，6～7歲再次復(fù)種，而是只進(jìn)行第一或第二次接種，未進(jìn)行第二或第三次接種，以致通過(guò)疫苗所獲得的免疫抗體不能維持較長(zhǎng)時(shí)間，從而給麻疹病毒攻擊成年人造成了可乘之機(jī)。

概述由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病臨床上以發(fā)熱、咳嗽、結(jié)膜炎、口腔麻疹黏膜斑、全身斑丘疹及疹退后遺留色素沉著伴糠麩樣脫屑為特征

麻疹病毒在外界生存力弱，對(duì)紫外線和消毒劑敏感感染早期病毒在患者呼吸道大量繁殖，通過(guò)呼吸道進(jìn)行傳播患者是唯一的傳染源，出疹前后的5天均有傳染性以冬春季發(fā)病為多

病原學(xué)和流行病學(xué)臨床表現(xiàn)潛伏期：約10天（6—18）天典型麻疹的臨床經(jīng)過(guò)可分為三期

前驅(qū)期：時(shí)間：從發(fā)熱到出疹一般3--4天

主要表現(xiàn):

1、發(fā)熱：體溫一般逐漸升高。

2、粘膜卡他癥狀：

＊呼吸道（咳嗽、流涕、噴嚏、咽充血）

＊眼結(jié)膜（畏光、流淚）

＊腸道（食欲減退、嘔吐、腹瀉）

3、Koplik斑：早期診斷依據(jù)

＊時(shí)間：病程2—3天，持續(xù)2—3天

＊部位：雙側(cè)近第一臼齒頰粘膜上

＊性狀：針尖大小的白色小點(diǎn)，周圍有紅暈，逐漸增多，互相融合。麻疹-Koplik斑出疹期

＊時(shí)間:持續(xù)2—5天

＊順序：耳后發(fā)際—額、面、頸—胸、背、腹—四肢—手掌、足底。

＊性狀：大小不一，形態(tài)不規(guī)則，呈紅色斑丘疹，高出皮膚，壓之褪色，逐漸融合成暗紅色，疹間皮膚正常。

＊伴隨癥狀：全身毒血癥狀加重。恢復(fù)期

＊時(shí)間：歷時(shí)約1—2周

＊表現(xiàn)：發(fā)熱開始減退全身癥狀明顯減輕皮疹按出疹的先后順序消退留有色素沉著，伴糠麩樣脫屑并發(fā)癥（一）支氣管肺炎：主要為繼發(fā)肺部感染，多見于5歲以下小兒，為麻疹患兒主要死因。（二）心肌炎：多見于2歲以下患重型麻疹或并發(fā)肺炎和營(yíng)養(yǎng)不良的小兒。（三）喉炎：2—3歲小兒多見，小兒喉腔狹小，并發(fā)感染時(shí)喉部組織水腫，分泌物多，極易造成喉梗塞。（四）麻疹腦炎：出疹后2—6天，與麻疹病情輕重?zé)o關(guān)，臨床表現(xiàn)與其他病毒性腦炎相似。（五）亞急性硬化性全腦炎：是麻疹病毒所致遠(yuǎn)期并發(fā)癥，少見，病理變化為腦組織退行性病變。潛伏期2—17年。表現(xiàn)為進(jìn)行性智力減退，性格改變，肌痙攣，視聽障礙，腦脊液麻疹抗體持續(xù)強(qiáng)陽(yáng)性最后因昏迷、強(qiáng)直性癱瘓死亡。

麻疹接觸史典型臨床表現(xiàn)前驅(qū)期鼻咽部找多核巨細(xì)胞及尿中檢測(cè)包涵體細(xì)胞ELISA法檢測(cè)麻疹抗體

診斷出疹性疾病鑒別診斷

病原全身癥狀和其他特征皮疹特點(diǎn)發(fā)熱與皮疹的關(guān)系麻疹(rubeola)麻疹病毒卡他癥狀結(jié)膜炎、發(fā)熱Koplik斑紅色斑丘疹，特別的出疹順序，退疹后有色素沉著幾細(xì)小脫屑發(fā)熱3～4天，出疹時(shí)體溫更高風(fēng)疹(rubella)風(fēng)疹病毒耳后、頸后、枕后淋巴結(jié)腫大退疹后無(wú)色素沉著及脫屑發(fā)熱半天或一天后出疹幼兒急疹exanthemasubitum人皰疹病毒6型一般情況好，耳后、頸后、枕后淋巴結(jié)可腫大頸及軀干部多見，一天出齊，次日消退高熱3～5天，熱退疹出猩紅熱(scarletfever)乙型溶血性鏈球菌高熱，中毒癥狀重，咽峽炎、楊梅舌、環(huán)口蒼白圈、扁桃體炎皮膚彌漫充血，密集針尖大小丘疹，1周后全身大片脫皮發(fā)熱1～2天出疹，出疹時(shí)高熱幼兒急疹猩紅熱19★一般治療：隔離至出疹后5天、臥床休息、保持空氣流通、保持眼、鼻、口腔及皮膚清潔、清淡飲食★對(duì)癥治療：降溫：避免急驟退熱；祛痰止咳；丙種球蛋白：體弱病重患兒；中醫(yī)中藥治療★防治并發(fā)癥支氣管肺炎：主要為抗菌治療，中毒癥狀重者可短期用氫化可的松。心肌炎：心衰者宜及早強(qiáng)心，重者予腎上腺皮質(zhì)激素保護(hù)心肌。有循環(huán)衰竭者按休克處理。腦炎：可試用抑制RNA病毒的抗病毒藥。積極對(duì)癥治療和護(hù)理。重點(diǎn)處理好高熱、抽搐和呼吸衰竭等危重癥狀。急性喉炎：保持患兒安靜，抗菌治療，稀釋痰液，重者予腎上腺皮質(zhì)激素緩解喉部水腫，喉梗阻者及早行氣管切開術(shù)或氣管插管。治療20預(yù)防★接種疫苗：預(yù)防麻疹最好的方法是注射疫苗。麻疹疫苗屬國(guó)家計(jì)劃免疫范疇，接種免費(fèi)。孩子8個(gè)月時(shí)接種第一次，1歲半至2歲接種第二次。與麻疹病人密切接觸者，可進(jìn)行應(yīng)急接種預(yù)防麻疹。在麻疹流行前1個(gè)月，通過(guò)接種疫苗預(yù)防麻疹可防止麻疹流行?！锟刂苽魅驹矗杭訌?qiáng)對(duì)病人的管理，堅(jiān)持早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早隔離，早治療。發(fā)現(xiàn)病人后應(yīng)嚴(yán)格隔離至出疹后5天，如有并發(fā)癥時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)至10天。與病人密切接觸者應(yīng)醫(yī)學(xué)觀察3周?！锴袛鄠鞑ネ緩剑撼癖蝗?、衣物、玩具等，常曬太陽(yáng)，注意開窗通風(fēng)換氣，室內(nèi)保持清潔。在麻疹流行期間，避免人群集會(huì)，盡量不到公共場(chǎng)所。牛痘22三、常見病毒感染性疾病23水痘由水痘-帶狀皰疹病毒所引起的急性呼吸道傳染??；水痘是原發(fā)性感染，是兒科常見傳染病，多見于2～10歲的兒童。帶狀皰疹約90%發(fā)病年齡在50歲以上，小兒發(fā)病較少。誘因可為受涼、過(guò)勞、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、免疫抑制藥物治療和器官移植等，從誘因到發(fā)病間隔3-7天，但多數(shù)患者查不出明顯誘因。本病不傳染、不遺傳，患帶狀皰疹后，多數(shù)患者可獲得持久免疫。（一）、水痘/帶狀皰疹VZV以人為唯

一的自然宿主

兒童：水痘

經(jīng)呼吸道侵入VZV潛伏于脊

髓后根神經(jīng)節(jié)成人：帶狀皰疹

兒童初次感染水痘-帶狀皰疹病毒時(shí)，可發(fā)生水痘，或者不發(fā)病而成為隱性感染，此時(shí)病毒像“特務(wù)”一樣潛伏在皮膚的感覺(jué)神經(jīng)末梢結(jié)內(nèi)，平時(shí)休養(yǎng)生息無(wú)癥狀。在成年后機(jī)體免疫力低下時(shí)，潛伏的病毒就開始生長(zhǎng)繁殖，發(fā)生帶狀皰疹。成年免疫力低下刺激病毒激活發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)水痘特點(diǎn)：發(fā)熱1天出疹皮疹分批出現(xiàn)。斑、丘、皰疹、結(jié)痂，“四世同堂”，向心性分布。26帶狀皰疹特點(diǎn)：一是一側(cè)性沿神經(jīng)分布、呈帶形的多片紅斑上成簇的皰疹，并可伴有發(fā)熱及局部淋巴結(jié)腫大；乳腺癌患者合并大皰型帶狀皰疹肝癌患者合并帶狀皰疹27帶狀皰疹可作為HIV感染的提示，發(fā)生于HIV感染的任何階段，臨床上可出現(xiàn)局限或單個(gè)皮段的紅色斑丘疹，可發(fā)展為大泡、出血、壞死等，還可侵犯眼角膜、肺、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起生命危險(xiǎn)，但罕見。艾滋病并發(fā)的帶狀皰疹與普通的帶皰有所不同，有發(fā)病急、進(jìn)展快、病程長(zhǎng)、皮損面積大、分布范圍廣等特點(diǎn)。艾滋病合并帶狀皰疹28二是神經(jīng)痛，是真正造成病人痛苦的“罪魁禍?zhǔn)住?。一般在皮疹出現(xiàn)前數(shù)天～2周即有神經(jīng)痛。疼痛的程度輕重不等，且與皮疹的嚴(yán)重程度無(wú)一定關(guān)系。通常年輕帶狀皰疹患者沒(méi)有疼痛，或疼痛很輕，亦可表現(xiàn)為瘙癢；而年老體弱者疼痛劇烈，甚至難以忍受。某些患者在皮損完全消退后，仍遺留有神經(jīng)痛，此種后遺神經(jīng)痛可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。29

表皮與粘膜皮膚神經(jīng)系統(tǒng)眼部?jī)?nèi)臟器官（罕見）急性并發(fā)癥細(xì)菌引起的繼發(fā)性感染帶狀皰疹痔疾帶狀皰疹壞疽性天皰瘡泛發(fā)性帶狀皰疹

大腦炎腦膜炎肉芽腫的動(dòng)脈炎分節(jié)性麻痹癡呆帶狀皰疹面神經(jīng)癱結(jié)膜炎鞏膜外層炎眼色素層炎虹膜睫狀體炎

肺炎食管炎心肌炎小腸結(jié)腸炎胰腺炎關(guān)節(jié)炎慢性并發(fā)癥持續(xù)性帶狀皰疹瘢痕形成色素脫失肉芽腫的皮膚損傷假淋巴瘤牛皮癬

PHN急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎脊髓炎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病腹疝精神病發(fā)作膀胱功能障礙脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎球后視神經(jīng)炎血管炎全眼球炎視神經(jīng)萎縮

帶狀皰疹的并發(fā)癥及后遺癥30診斷水痘診斷要點(diǎn)：流行病學(xué)：冬春季有輕度發(fā)熱及呼吸道癥狀的兒童，未接種過(guò)水痘疫苗，病前常有與水痘患者的接觸史。臨床表現(xiàn)：根據(jù)皮疹的特點(diǎn)，呈向心性分布，分批出疹，各型皮疹同時(shí)存在，全身癥狀輕微或無(wú)，多能確診。帶狀皰疹診斷要點(diǎn)：典型帶皰：皰疹成簇狀排列，沿身體一側(cè)的皮膚周圍神經(jīng)分布，不對(duì)稱，疼痛劇烈。注意：特殊類型帶狀皰疹臨床表現(xiàn)不典型，特別是無(wú)疹型、遲發(fā)性帶狀皰疹因無(wú)典型皮疹，極易引起誤診，故正確診斷并與相關(guān)疾病進(jìn)行鑒別診斷是相當(dāng)?shù)闹匾?。接觸性皮炎——有接觸史，皮疹與神經(jīng)分布無(wú)關(guān)，自覺(jué)癢劇，接觸物致病力強(qiáng)時(shí)有燒灼感。丘疹型蕁麻疹——在風(fēng)團(tuán)中央有丘疹或水皰，散在，不按神經(jīng)分布、伴瘙癢。生殖器皰疹——生殖器部位孤立或群集的小水皰、灼痛，不按神經(jīng)分布。一、無(wú)神經(jīng)痛或尚未出現(xiàn)神經(jīng)痛的帶狀皰疹易與下列疾病混淆而誤診鑒別診斷32肩周炎

——肩部疼痛時(shí)其主要癥狀，且有時(shí)疼痛較劇。疼痛加劇多在夜間，或動(dòng)作不協(xié)調(diào)時(shí)發(fā)生。同時(shí)伴有肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，其壓痛為肩關(guān)節(jié)周圍的深壓痛。與帶狀皰疹的觸痛明顯不同。偏頭痛——疼痛雖劇烈，但呈發(fā)作性搏動(dòng)性疼痛或脹痛，一般不超過(guò)24小時(shí)。而帶狀皰疹的疼痛呈持續(xù)性針刺樣或燒灼樣痛。頸椎病——頸型頸椎病僅表現(xiàn)為頸部的疼痛呈酸脹痛，可與運(yùn)動(dòng)有關(guān)，且輕撫或輕揉時(shí)有舒適感。沒(méi)有觸痛。闌尾炎——雖有腹部劇痛，但可據(jù)右下腹壓痛、反跳痛、腹肌緊張及白細(xì)胞增高等特點(diǎn)相鑒別。胸膜炎——雖有胸部疼痛，但不是皮膚神經(jīng)痛，其疼痛與呼吸有關(guān)，尚可據(jù)肺部物理檢查及X線檢查協(xié)助鑒別。肋間神經(jīng)痛——表現(xiàn)為沿神經(jīng)分布的放射狀刺痛或灼痛，極易與無(wú)疹型帶狀皰疹混淆。但本病的疼痛不是皮膚神經(jīng)痛，相應(yīng)部位皮膚無(wú)觸痛?？少Y鑒別。心絞痛——多表現(xiàn)為絞痛，且有胸部壓迫感或窒息感，心電圖可協(xié)助鑒別。青光眼——青光眼疼痛多為脹痛，且多伴惡心，眼壓升高等。腰椎間盤突出癥——本病有沿坐骨神經(jīng)的放射狀疼痛，且偶有灼痛，可據(jù)物理檢查的直腿抬高試驗(yàn)、仰臥挺腹試驗(yàn)等及CT檢查協(xié)助鑒別。二、無(wú)疹型帶狀皰疹易與下列疾病混淆而誤診治療方法抗病毒（最重要，應(yīng)盡早進(jìn)行）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)糖皮質(zhì)激素：有爭(zhēng)議，水痘患者禁用免疫調(diào)節(jié)劑局部治療：氦氖激光、半導(dǎo)體激光、黑光治療、神經(jīng)根封閉等水痘治療需隔離至皮疹全部干燥結(jié)痂，加強(qiáng)護(hù)理，防止繼發(fā)感染。帶狀皰疹及其后遺神經(jīng)痛-預(yù)防美國(guó)CDC建議,出于預(yù)防HZ及PHN,鼓勵(lì)并提倡VZV疫苗接種。近期FDA已批準(zhǔn)VZV疫苗廣泛用于50～59歲健康人,無(wú)需做血清學(xué)檢測(cè),無(wú)論有無(wú)水痘或HZ病史,都可接種疫苗。接種了疫苗的兒童,之后依然可患HZ,不過(guò)發(fā)病率要低于自然感染過(guò)VZV者。研究表明,接種VZV疫苗使HZ的發(fā)生率降低51.3%,PHN的發(fā)生率降低66.5%。35（二）、各種疣疣（wart)是由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的一種皮膚表面贅生物；根據(jù)DNA同源性，HPV已鑒定出100多種類型手足疣、扁平疣（HPV1，2，4)生殖器疣（HPV6，11）外陰/宮頸上皮瘤樣病變/癌（HPV16，18）潛伏、亞臨床、臨床感染疣有自限性，可在數(shù)年內(nèi)（一般2-3年）消退70%的尋常疣，80%的單個(gè)跖疣和50%的鑲嵌跖疣可經(jīng)常規(guī)療法治愈（Bunneyetal.1976)36疣的分類——按部位非生殖器疣生殖器疣分類描述HPV亞型尋常疣占非生殖器疣的70%1-5,7,27,29扁平疣兒童和青少年高發(fā)3,10,28,29混合疣尋常疣+扁平疣2,3,10,28,29嵌合疣/蟻丘疣跖疣的特殊型2甲周疣甲周感染1,2,4,5,7,27,57跖疣足底感染1-4,27,29,57MulhemE,etal.AmFamPhysician.2011Aug1,84(3):288-293臨床表現(xiàn)尖銳濕疣

診斷39根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理檢查或HPV檢測(cè)，可確診。組織病理檢查可見表皮角化不全，棘層高度肥厚，表皮突增厚延長(zhǎng)呈乳頭瘤樣增生，表皮與真皮之間界限清楚。較有特點(diǎn)的組織病理表現(xiàn)為顆粒層和棘層上部細(xì)胞有明顯空泡形成，空泡細(xì)胞大、胞漿顏色淡，中央有大而圓著色深的核。真皮水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、周圍有較致密的慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)13和14種不同高危型HPV的試劑有三種：digenehc2(Qiagen)Cervista(Hologic)Cobas(Roche)FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)HPV16/18型的試劑：Cervista(Hologic)Cobas(Roche)40HPV檢測(cè)高危型HPV檢測(cè)應(yīng)與宮頸刮片檢查聯(lián)合使用，用于檢測(cè)≥21歲女性宮頸不典型鱗狀上皮細(xì)胞。這些檢測(cè)能為臨床合理治療提供提供有意義參考，并可作為在HPV檢測(cè)和宮頸刮片檢測(cè)陰性時(shí)的延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間手段。HPV16/18型檢測(cè)可以用于≥30歲女性宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)正常而高危型HPVDNA檢測(cè)陽(yáng)性時(shí)的進(jìn)一步分類。扁平濕疣鑒別診斷鮑溫樣丘疹病陰莖珍珠狀丘疹皮脂腺的分布止于小陰唇內(nèi)表面中央的Hart線，Hart線是粘膜上皮與鱗狀上皮的分界線。Hart線以里的粘膜表面和陰唇系帶有突出的前庭乳頭，其軟而透明，假性濕疣

陰囊毛細(xì)血管角化瘤AAFP推薦治療

（文獻(xiàn)20種，核心10種）47HPV感染一線治療二線治療三線治療尋常疣水楊酸，冷凍斑螯素博來(lái)霉素，皮損內(nèi)免疫治療，脈沖染料激光扁平疣水楊酸，咪喹莫特冷凍，維A酸皮損內(nèi)免疫治療，脈沖染料激光跖疣水楊酸冷凍，皮損內(nèi)免疫治療，脈沖染料激光博來(lái)霉素，手術(shù)切除BacelieriR,etal.AmFamPhysician,2005,72:647-52.CA常用治療方法小結(jié)方法消除率（%）復(fù)發(fā)率（%）不良反應(yīng)激光/微波58～9760～77燒灼過(guò)深易引起瘢痕冷凍27～8821～58治療中有疼痛，治療后可發(fā)生紅腫、起皰，少數(shù)瘢痕形成鬼臼毒素37～914～91局部灼痛、瘙癢、紅斑、糜爛或壞死腐蝕劑高高局部疼痛，易發(fā)生紅腫、起皰現(xiàn)象，局部損傷重咪喹莫特33～7213～9紅斑，燒灼感，并有少數(shù)糜爛干擾素單獨(dú)使用低較高流感樣癥狀光動(dòng)力目前尖銳濕疣的治療以局部袪疣治療為主，配合多種方法并存HPV疫苗新增兩種HPV疫苗:二價(jià)疫苗（Cervarix)預(yù)防HPV16和18，預(yù)防70%宮頸癌的發(fā)生。四價(jià)疫苗（Gardasi)預(yù)防HPV6、11、16和18，預(yù)防70%宮頸癌和90%生殖器疣的發(fā)生。兩種疫苗的使用方法都是在半年內(nèi)肌肉注射3次（0、2、6月），用于9-26歲的女性疫苗接種不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查，接種者仍需按推薦路徑篩查4950（三）、EB病毒感染相關(guān)疾病EB病毒（epstein-barrvirus,EBv），是一種嗜B淋巴細(xì)胞的人類皰疹病毒（HHV-4），能誘發(fā)腫瘤。該病毒可感染并長(zhǎng)期生存于人類B淋巴細(xì)胞中。主要侵犯B淋巴細(xì)胞，也可感染上皮細(xì)胞，偶爾感染T／NK細(xì)胞，故主要損傷人的免疫系統(tǒng)和上皮組織而導(dǎo)致相應(yīng)的疾病。正常人群中EBV感染非常普遍，約90％以上的成人血清EBV抗體呈陽(yáng)性。多數(shù)情況下，由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)能嚴(yán)格限制病毒顆粒的增殖，二者之間維持動(dòng)態(tài)平衡，受感染者終生攜帶病毒而不發(fā)病。少數(shù)情況下如機(jī)體免疫功能明顯降低時(shí)，潛伏感染細(xì)胞中的EB病毒基因組被激活而表達(dá)，轉(zhuǎn)化為增殖性感染，特別是良性或惡性的淋巴增殖性疾病。非腫瘤性疾病1．傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectionmononucleosis.IM)是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病典型癥狀：發(fā)熱、咽痛、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大，外周血單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞顯著增多，其中多為異形淋巴細(xì)胞。免疫缺陷患者可發(fā)生致死性IM，75%的患兒在出生后數(shù)周死于IM，幸存者易患者惡性淋巴瘤和低免疫球蛋白血癥。

2．口腔白癍

多發(fā)生在免疫功能缺陷病人。在病變上皮的上層可檢測(cè)到EBV增殖期抗原及病毒DNA。3、X性連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征（XLP）是一種罕見的與X染色體相關(guān)的免疫缺陷性疾病，僅見于男孩。4．病毒相關(guān)性噬紅細(xì)胞增多癥這是一種反應(yīng)性組織細(xì)胞增多癥。主要臨床表現(xiàn)：高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。肝功能異常，凝血障礙，外周血常規(guī)全血細(xì)胞減少、無(wú)異形淋巴細(xì)胞，骨髓中吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象多見。血清學(xué)檢查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗體缺乏。

腫瘤性疾病EBV致瘤譜大，可引起多種淋巴瘤淋巴瘤類:Burkitt‘s淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；上皮性腫瘤類：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大腸癌等；新近研究發(fā)現(xiàn)在胸腺瘤、膽管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以檢測(cè)出EBV。1．Burkitt's淋巴瘤是一種高度惡性非霍奇金淋巴瘤分為地方性和散發(fā)性兩種地方性：好發(fā)于頜骨，也侵犯腹膜后與內(nèi)臟，尤其是腎、女性卵巢散發(fā)性：以腹部表現(xiàn)為主，而頜骨受損較少。區(qū)別：EB病毒的檢測(cè)陽(yáng)性率，地方型者陽(yáng)性率為90％，而非地方型者僅10％

2．霍奇金病(HD)傳統(tǒng)上將其分4型：以淋巴細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型、結(jié)節(jié)硬化型和淋巴細(xì)胞消減型?；旌闲团cEBV關(guān)系密切，病毒檢出率可達(dá)96%臨床表現(xiàn)：早期-無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大。晚期-發(fā)熱、盜汗、體重減輕、乏力、皮膚瘙癢、貧血等全身癥狀

3．鼻咽癌(NPC)NPC是與EBV密切相關(guān)的惡性腫瘤中最常見的一種最常見于鼻咽頂部，其次為側(cè)壁和咽隱窩，有時(shí)可多發(fā)臨床表現(xiàn)：回吸性涕血，耳鳴、聽力減退、耳內(nèi)閉塞感，頭痛，復(fù)視，鼻塞等

其它疾病惡性組織細(xì)胞增生癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、川崎病、腎小球腎炎、腎病綜合征、病毒性心肌炎、心包炎、急性特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化、病毒性腦炎、格林-巴利綜合征、再生障礙性貧血、呼吸系統(tǒng)感染等疾病。

診斷（有賴于現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)）1．嗜異性凝集試驗(yàn)用于IM的輔助診斷。若抗體滴度超過(guò)1:80則有輔助診斷意義2．特異性抗體檢測(cè)這是臨床診斷最常用的方法之一。檢測(cè)EBV的VCA-IgG和EA-IgA抗體，抗體滴度≥1:5～1:10或持續(xù)升高，對(duì)鼻咽癌有輔助診斷意義。3、特異性蛋白及EBV核酸檢測(cè)應(yīng)用間接免疫熒光法檢測(cè)細(xì)胞中病毒核抗原EBNA。若采用單克隆抗體替代多價(jià)血清，敏感度會(huì)更高。4、應(yīng)用核酸雜交和PCR檢測(cè)病變組織中EBVDNA，敏感性和特異性均高。但目前臨床實(shí)驗(yàn)室尚未普遍使用。

治療及預(yù)后雖然對(duì)EB病毒的治療迄今為止還沒(méi)有療效肯定的藥物,但有一些抗病毒藥在體外能抑制病毒的繁殖與復(fù)制。對(duì)與病毒相關(guān)的疾病一般采用對(duì)癥治療。本病預(yù)后良好，一般不需特殊治療，主要為對(duì)癥治療。手足口?。耗c道病毒（以柯薩奇A組16型（CoxA16）、腸道病毒71型(EV71)多見）引起的急性傳染病發(fā)病年齡：學(xué)齡前兒童，以３歲以下為主傳染源：病人和隱性感染者傳播途徑：消化道、呼吸道、密切接觸主要表現(xiàn)：手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙致死原因主要為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫。

（四）、手足口病EV71是重癥及死亡病例的主要病原類型病例數(shù)實(shí)驗(yàn)室確診數(shù)實(shí)驗(yàn)室確診率（%）EV71(%)CoxA16（%）其它腸道病毒（%）普通病例1141792193511.7040.6337.5521.82重癥病9280.604.6114.80死亡病例35422262.7292.801.365.86手足口病是我國(guó)傳染病防治的長(zhǎng)期課題2008年5月2日納入法定報(bào)告2005年2006年2007年2008年2009年2010年

EV71感染

手足口病/咽峽炎病毒侵襲腦脊髓炎神經(jīng)源性反應(yīng)肺、心損害死亡或后遺癥康復(fù)EV71致病過(guò)程第1期（手足口出疹期）主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小皰疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，個(gè)別病例可無(wú)皮疹此期病例屬于手足口病普通病例，絕大多數(shù)病例在此期痊愈足部、臀部、腿部皮疹第2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1-5天內(nèi)表現(xiàn)為持續(xù)高熱、中樞神經(jīng)受損表現(xiàn)：精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動(dòng)、急性肢體無(wú)力、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征腦脊液檢查為無(wú)菌性腦膜炎改變腦脊髓CT掃描可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，MRI檢查可見異常此期病例屬于手足口病重癥病例重型，大多數(shù)病例可痊愈肌陣攣第3期（心肺功能衰竭前期）多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡：以0-3歲為主呼吸異常：呼吸增快，安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過(guò)30~40次/min（按年齡）

循環(huán)功能障礙：心率增快（>140-150次/min,按年齡，排除體溫升高或哭吵），出冷汗、四肢涼、皮膚花紋、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)（>2秒）

血糖升高，外周血白細(xì)胞（WBC）升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型。及時(shí)發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵第4期（心肺功能衰竭期）可能與腦干腦炎所致神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)功能衰竭有關(guān)多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡以0-3歲為主呼吸異常：呼吸急促或窘迫、呼吸減慢或節(jié)律異常，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體；持續(xù)血壓降低或休克亦有病例以嚴(yán)重腦功能衰竭為主要表現(xiàn)，肺水腫不明顯，出現(xiàn)頻繁抽搐、嚴(yán)重意識(shí)障礙及中樞性呼吸循環(huán)衰竭等此期病例屬于手足口病重癥病例危重型，病死率較高。大理石紋肺出血（呼吸機(jī)管道內(nèi)可見粉紅樣物體即為泡沫物體）肺部的X線表現(xiàn)第5期（恢復(fù)期）體溫逐漸恢復(fù)正常對(duì)血管活性藥物的依賴逐漸減少神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和心肺功能逐漸恢復(fù)，少數(shù)可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀第2期第3期第1期

死亡痊愈或后遺癥手足口病的臨床進(jìn)展及分期第4期痊愈

痊愈

痊愈

第5期手足口出疹期神經(jīng)系統(tǒng)

受累期心肺功能衰竭前期心肺功能

衰竭期恢復(fù)期普通型重型危重型危重型治療初期：手足口；一般治療（大部分病例）。腦炎期：易驚、肢體抖動(dòng)、抽搐或無(wú)力；對(duì)癥脫水、重癥可用皮質(zhì)激素減輕炎癥反應(yīng)及應(yīng)用球蛋白（少數(shù)病例）。呼吸循環(huán)衰竭期：ICU對(duì)癥處理（個(gè)別病例）。影響病情愈后的關(guān)鍵點(diǎn)：腦炎的輕重、是否累及腦干以及病情進(jìn)展速度。出現(xiàn)中樞性呼吸、循環(huán)衰竭，救治成功率較低。早期治療有可能阻斷或延緩病情進(jìn)展，幫助病人進(jìn)入恢復(fù)期。診療關(guān)鍵在于及時(shí)準(zhǔn)確地甄別確認(rèn)第2期、第3期2期是3、4期發(fā)生的基礎(chǔ)，阻斷2期向3期、3期向4期發(fā)展是救治成功的關(guān)鍵從2期發(fā)展到3期一般需要1天左右，偶爾在2天或以上從3期發(fā)展到4期有時(shí)僅需數(shù)小時(shí)，這數(shù)小時(shí)也是救治的關(guān)鍵不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)2、3期，是目前我國(guó)重癥手足口病的最大問(wèn)題

人類皰疹病毒5型1956年Smith首先分離有包膜的DNA病毒種屬特異性高巨大細(xì)胞，嗜酸性包涵體國(guó)外60-80%的正常成人攜帶有CMV，我國(guó)成人感染率達(dá)95%以上，通常呈隱性感染，多數(shù)感染者無(wú)臨床癥狀，但在一定條件下侵襲多個(gè)器官和系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重疾病。（四）、巨細(xì)胞病毒感染CMV感染的病理機(jī)制初次感染后，CMV將在宿主細(xì)胞中無(wú)限期存在成潛伏狀態(tài)?？赡芾奂岸喾N組織器官，如：肺、肝、胰、唾液腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸道，這些部位可能是病毒潛伏場(chǎng)所。兒童和成年人感染CMV后，在外周血中出現(xiàn)具有抑制細(xì)胞毒表型的活化T淋巴細(xì)胞，如果宿主的T細(xì)胞功能受損，潛伏的病毒就可能復(fù)活并引起多種癥候群。免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生的慢性刺激，為CMV活化，誘發(fā)疾病提供了條件。CMV感染的定義原發(fā)感染（2歲以下，接觸傳播，輸血傳播)激活（免疫抑制,懷孕）有臨床癥狀的感染CMV病肺炎肝炎胃腸道炎癥腦病視網(wǎng)膜炎CMV病CMV肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)（一）雙肺葉下部有實(shí)變影，斑片狀毛玻璃影及多發(fā)小結(jié)節(jié)。病理顯示影像學(xué)的結(jié)節(jié)影為出血性結(jié)節(jié)雙側(cè)非對(duì)稱性沿支氣管血管周圍分布的實(shí)變影伴少量胸腔積液。雙側(cè)非對(duì)稱性斑片狀云霧影，伴沿支氣管血管分布的小結(jié)節(jié)CMV肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)（二）CMV肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)（三）多發(fā)的邊界不清的小葉中心性結(jié)（Arrowhead），及枝丫狀模糊（Arrow）CMV肺炎病人普通CT表現(xiàn)

CMV視網(wǎng)膜炎右眼沿顳下支視網(wǎng)膜血管的視網(wǎng)膜黃白色壞死,伴少許出血

眼底熒光血管造影顯示壞死區(qū)視網(wǎng)膜熒光滲漏,伴出血熒光遮蔽CMV視網(wǎng)膜炎

CMV視神經(jīng)炎：視神經(jīng)乳頭充血水腫隆起，血管擴(kuò)張迂曲，伴出血。

CMV視網(wǎng)膜血管炎，視網(wǎng)膜血管鞘，霜樣改變CMV視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎CMV視網(wǎng)膜炎

CMV食道炎

臨床表現(xiàn):吞咽痛(按鵝口瘡治療無(wú)效)

診斷:食道鏡與活檢典型的線形深潰瘍患者，男性，38歲，因“反復(fù)發(fā)熱2月，發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性1周”收入，

反復(fù)出現(xiàn)胸骨后疼痛,CD4絕對(duì)值61cell/ul

CMV感染及CMV病的診斷診斷方法外周血中CMV抗原或DNA,RNA定量檢測(cè)方法CMV病診斷臨床癥狀+組織標(biāo)本檢測(cè)到CMV臨床癥狀+外周血檢測(cè)到CMV≠診斷CMV病，需要其他輔助的方法（免疫組化方法）PCR在CMV病的診斷中存在一定的局限性桑福德抗微生物治療指南（新譯第43版）推薦可治性致病病毒的推薦治療方案一覽病毒抗病毒藥物阿昔洛韋金剛烷胺替諾福韋/拉米夫定/恩替卡韋/阿德福韋西地福韋泛昔洛韋伐昔洛韋膦甲酸更昔洛韋纈更昔洛韋利巴韋林奧司他韋扎那米韋特拉匹維/博賽潑維干擾素α或PEG干擾素腺病毒———+———±±

————BK病毒———+——————————巨細(xì)胞病毒±——+++±±+++++++++—————乙肝病毒——+++——————±———+++丙肝病毒—————————+++*——+++*+++*單純皰疹病毒+++——++++++++++++++—————呼吸道合胞病毒—————————+————帶狀皰疹病毒+——++++++++++———

甲型流感乙型流感—±**————————+++***+++++++——*若為基因1型，干擾素+利巴韋林聯(lián)合博賽潑維或特拉匹維是一線治療；**由于耐藥率高，CDC不推薦使用；***在2008年，H1N1（非豬流感）高水平耐藥，豬流感H1N1敏感?！?/p>

=無(wú)活性；±=可能有活性；+=有活性，三線治療（臨床療效最弱）；++=有活性，二線治療（臨床療效弱）；+++=有活性，一線治療（臨床通常有效）膦甲酸是巨細(xì)胞病毒感染的一線治療藥物桑福德抗微生物治療指南（新譯第43版）推薦巨細(xì)胞病毒（CMV）感染藥物-用法用量藥品名稱通用名（商品名）劑量/給藥途徑西多福韋5mg/kgIV每周一次*2周，然后隔周1次。肌酐〉1.5mg/dl、CrCL≤55ml/min或尿蛋白≥100mg/dl時(shí)禁用膦甲酸鈉誘導(dǎo)治療：90mg/kgIVq12h,或60mg/kgIVq8h,1.5-2h以上輸注；維持治療：90-120mg/kgIVqd,2h以上輸注腎功能不全需調(diào)整劑量更昔洛韋IV：5mg/kgq12h*14d(誘導(dǎo)治療），5mg/kgIVqd或6mg/kg5次/周（維持治療）；腎功能不全需調(diào)整劑量纈更昔洛韋900mg(450mg/片*2）pobid*21d(誘導(dǎo)治療），隨后用900mgpoqd。進(jìn)餐時(shí)服用膦甲酸鈉在移植不同階段(預(yù)防、搶先治療及CMV?。┯梅ㄓ昧繗W洲骨髓移植協(xié)作組推薦膦甲酸鈉用于治療造血干細(xì)胞移植合并巨細(xì)胞病毒感染ManagementofCMVinfections:recommendationsfromtheinfectiousdiseasesworkingpartyoftheEBMT.BoneMarrowTransplantation(2004)33,1075–1081CMV感染引起的疾病IDSA指南推薦用藥視網(wǎng)膜炎膦甲酸鈉60mg/kgq8h或者90mg/kgq12h靜滴，14-21d,然后90-120mg/kg/d維持治療；更昔洛韋5mg/kgq12h靜滴，14-21d,然后5mg/kg/d維持治療食道炎或腸炎膦甲酸鈉60mg/kgq8h或者更昔洛韋5mg/kg靜滴，21-28天神經(jīng)系統(tǒng)膦甲酸鈉90mg/kgq12h聯(lián)合更昔洛韋5mg/kgq12h靜滴，治療3-6周，然后給予維持劑量治療肺炎膦甲酸鈉90mg/kgq12h靜滴，治療21天以上或者更昔洛韋5mg/kgq12h靜滴，治療21天以上.KaplanJE,BensonC,HolmesKK.,etal.GuidelinesforpreventionandtreatmentofopportunisticinfectionsinHIV-infectedadultsandadolescents:recommendationsfromCDC,theNationalInstitutesofHealth,andtheHIVMedicineAssociationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.2009,58(RR04):1-198..美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)指南推薦膦甲酸鈉用于治療艾滋病合并巨細(xì)胞病毒感染100四、抗病毒藥主要作用機(jī)制

直接阻止病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞，起預(yù)防作用：比如疫苗阻止病毒穿入細(xì)胞并脫殼；比如金剛烷胺

阻止病毒的生物合成：核苷類間接抑制作用

膦甲酸鈉直接抑制作用抑制病毒釋放抗RNA病毒藥包括金剛烷胺、金剛乙胺?？笵NA病毒藥包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韋及其前體藥。廣譜及其他抗病毒藥--

包括三氮唑核苷、膦甲酸鈉、疊氮胸苷和干擾素等。疫苗和免疫球蛋白目前治療病毒感染性疾病的藥物難點(diǎn)1—效果差口服核苷類抗病毒藥物大量使用不檢驗(yàn)病毒株抗病毒治療復(fù)發(fā)率較高對(duì)于反復(fù)發(fā)作的病人抗病毒治療效果不好

五、抗病毒治療的難點(diǎn)

國(guó)內(nèi)目前缺乏鑒別病毒耐藥株的基礎(chǔ)條件由于實(shí)驗(yàn)室條件所限，短期內(nèi)并不能改變這一現(xiàn)狀難點(diǎn)2—基礎(chǔ)條件不足難點(diǎn)3—耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重2013年最新研究，54名血液病合并VZV感染的患者

耐藥檢測(cè)數(shù)據(jù)完整的22名患者中，有6名患者發(fā)生TK相關(guān)耐藥（圖中黑色條帶顯示），耐藥發(fā)生率達(dá)27%（95%CI：8%～46%）ClinicalInfectiousDiseases2013;56(3):335–43核苷類藥物耐藥機(jī)制ArchDermatol1989,125:1548-50.ProgressinPharmaceuticalSciences.2007;31(2):49-53ReusserP,etal.BMT96;17(5):813耐藥原因主要是病毒株缺失胸苷激酶（TK）使ACV等同類藥不能被磷酸化而失去抗病毒作用免疫缺陷患者（包括艾滋病、器官移植等）體內(nèi)更容易出現(xiàn)TK缺失更昔洛韋的耐藥與UL97andUL54基因的突變密切相聯(lián)系抗生素的迅速發(fā)展使許多細(xì)菌性疾病得到了有效的控制，而防、治病毒性疾病則比治療細(xì)菌性疾病要困難得多。病毒的結(jié)構(gòu)和增殖方式不同于細(xì)菌，它們必須寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，借助于宿主細(xì)胞的酶系統(tǒng)合成其自身的核酸和蛋白質(zhì)才能生長(zhǎng)繁殖，這就使藥物在對(duì)病毒產(chǎn)生作用的同時(shí)也可殺傷宿主的正常細(xì)胞，故使抗病毒藥的應(yīng)用受到了一定的限制。近年來(lái)雖篩選出了一些有效的抗病毒藥，但它們的抗病毒譜較狹窄，只限于對(duì)一種或幾種病毒，遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。難點(diǎn)4—與病毒特點(diǎn)相關(guān)1998年出版的我國(guó)第14版《新編藥物學(xué)》上介紹的各種抗細(xì)菌藥物有168種,而抗病毒藥物只有11種。2000年出版的美國(guó)第16版Nelson兒科學(xué)的藥物附錄中介紹抗菌藥66種,而抗病毒藥物只有22種,且其中10種都是治療艾滋病的抗HIV藥。由于病毒的生物學(xué)特性比較復(fù)雜,各種病毒之間的差異也大,即使同屬皰疹科病毒,抑制CMV的更昔洛韋,對(duì)EBV就難起作用。難點(diǎn)5—藥少抗生素抗病毒六、對(duì)策正確診斷及時(shí)治療鑒于國(guó)內(nèi)缺乏TK酶檢測(cè)手段，可以考慮通過(guò)臨床表現(xiàn)評(píng)估耐藥的可能性：即臨床使用足量阿昔洛韋等抗皰疹病毒藥治療3-4天后仍然有新皮損出現(xiàn)。對(duì)阿昔洛韋/伐昔洛韋耐藥的病毒，也可能同時(shí)對(duì)泛昔洛韋耐藥。選擇合適藥物從美國(guó)197個(gè)病人分離到的320份HSV陽(yáng)性標(biāo)本60%的樣本對(duì)ACV耐藥，而對(duì)膦甲酸鈉耐藥的樣本僅5%，這個(gè)結(jié)果與ACV和膦甲酸鈉在臨床的療效高度相關(guān)。在荷蘭，一項(xiàng)調(diào)查：542份HSV感染分離物中沒(méi)有一份樣本對(duì)膦甲酸鈉耐藥，而有近10%的對(duì)ACV耐藥。耐藥患者的治療——推薦使用靜脈滴注膦甲酸鈉，40mg/kg,每日3次，直至皮損消退。正確評(píng)價(jià)SafrinSetal:JInfectDis,1994Apr,169:4,879-82StranskaRetal:Surveyofacyclovir-resistantherpessimplexvirusintheNetherlands:prevalenceandcharacterization.JClinVirol.2005Jan;32(1):7-18.109七、膦甲酸鈉（可耐）的臨床應(yīng)用通用名：膦甲酸鈉氯化鈉注射液化學(xué)名：二羥基膦羧酸氧化物三鈉鹽六水合物英文名：FoscarnetSodiumandSodiumChlorideInjection（PFA）膦甲酸鈉（可耐）簡(jiǎn)介NaONaOPCONa.6H2OOOCNa3O5P.6H2O300.04吸收：人口服不宜吸收（吸收率為17－22%），必須靜滴給藥人的血漿半衰期為4小時(shí)膦甲酸鈉可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，腦脊液內(nèi)藥物濃度約為同期血藥濃度的13-68%通過(guò)原型尿排泄，發(fā)病部位保持較高濃度膦甲酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性111Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217膦甲酸鈉—最強(qiáng)的焦磷酸鹽類似物膦甲酸鈉屬非核苷類廣譜抗病毒藥物，安全、有效，收錄于美國(guó)、英國(guó)和歐洲藥典。國(guó)外首先由Astra公司于八十年代末投放市場(chǎng)，現(xiàn)已在15個(gè)國(guó)家上市獲準(zhǔn)使用。正大天晴作為國(guó)內(nèi)首仿于1998年上市，且可耐原料出口主要到南美，阿根廷；可耐輸液出口到巴西、哥倫比亞、馬來(lái)西亞；膦甲酸鈉區(qū)別于核苷類抗病毒藥的三大優(yōu)勢(shì)：113

1.作用機(jī)制獨(dú)特：直接抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，故為直接抑制病毒作用不需磷酸化，故極少耐藥，且對(duì)核苷類耐藥患者仍然有效113病毒復(fù)制膦甲酸鈉核苷類磷酸化后間接抑制直接抑制依賴胸苷激酶催化干擾素產(chǎn)生抗病毒蛋白細(xì)胞表面受體作用下間接抑制單純皰疹病毒（HSV-1、HSV-2）水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）巨細(xì)胞病毒（CMV）人乳頭瘤病毒（HPV）乙型肝炎病毒（HBV）EB病毒人免疫缺陷病毒（HIV）對(duì)一些RNA病毒（如流感病毒等）也有一定的抑制作用2.抗病毒譜廣*以T淋巴細(xì)胞為對(duì)象的研究表明膦甲酸鈉可通過(guò)上調(diào)機(jī)體的胸腺素表達(dá)水平，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力*使用基因芯片技術(shù)也確認(rèn)膦甲酸鈉增強(qiáng)了與信號(hào)傳遞及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，間接增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用劉妍、成軍等應(yīng)用抑制性消減雜交技術(shù)篩選膦甲酸鈉免疫調(diào)節(jié)基因解放軍醫(yī)學(xué)雜志2004;6:527-530劉妍等應(yīng)用基因表達(dá)譜芯片技術(shù)研究膦甲酸鈉處理Jurkat細(xì)胞后的差異表達(dá)基因解放軍醫(yī)學(xué)雜志2004;5:386-3993、具有免疫調(diào)節(jié)作用膦甲酸鈉在國(guó)內(nèi)外用于免疫功能低下（腎、骨髓移植、愛滋病）患者的巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、及皰疹病毒感染等已進(jìn)行了大量的臨床驗(yàn)證，血液科已作為一線抗病毒藥使用。 ReusserP,etal.BMT96;17(5):813PLjungmanetal2004BMT117研究背景：膦甲酸鈉用于320名接受干細(xì)胞移植的伴巨細(xì)胞病毒（CMV）感染患者，年齡為15-72歲（中位年齡為45歲）。其中，65名患者為治療CMV，248名患者為搶先治療，7名患者為預(yù)防治療。全部的320名患者中有194名患者曾接受過(guò)更昔洛韋治療，這中間的99名患者為更昔洛韋療效不佳，95名患者因骨髓抑制停用更昔洛韋。使用膦甲酸鈉后52%患者癥狀好轉(zhuǎn)。77%CMV抗原血癥消失，13%有改善。無(wú)CMV突破。IntJHematol(2010)92:351–359118膦甲酸鈉是一個(gè)有效、安全的、可以替代更昔洛韋的抗病毒藥IntJHematol(2010)92:351–359119中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志2006年第6卷第7期膦甲酸鈉組與更昔洛韋組相比，能降低死亡事件發(fā)生率**相比更昔洛韋組，P=0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義120對(duì)于更昔洛韋組死亡率過(guò)高的原因，原文作者做了以下幾點(diǎn)分析：①這種死亡率差異與兩組患者之間的抗艾滋病毒藥物的使用情況無(wú)關(guān)，兩組之間的基線具有可比性；②這種差異可能與膦甲酸鈉本身的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性有關(guān)，它與其他抗艾滋病藥物合用可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，有助于降低死亡率；③這種差異還有可能與巨細(xì)胞病毒對(duì)兩種藥物的敏感性不同有關(guān)。1.StudiesofOcularComplicationsofAIDSResearchGroup,incollaborationwiththeAIDSClinicalTrialsGroup.Mortalityinpatientswiththeacquiredimmunodefciencysyndrometreatedwitheitherfoscarnetorganciclovirforcytomegalovirusretinitis.NEnglJMed,1992;326(4):213-220.2.何清、孔雙艷、

許誠(chéng)、王松、趙連三。膦甲酸鈉與更昔洛韋比較治療艾滋病相關(guān)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(7)膦甲酸鈉治療病毒性腦膜腦炎效果顯著初始阿昔洛韋(750mg

ivq8h)單藥治療病毒載量無(wú)明顯下降，加用膦甲酸鈉(40mg/kgivq8h)治療后病毒載量快速下降A(chǔ)cyclovirResistanceinHerpesSimplexEncephalitis.ANNNEUROL2010;67:830–833阿昔洛韋膦甲酸鈉左乙拉西坦氨芐西林頭孢曲松122膦甲酸鈉治療HSCT后帶狀皰疹研究概況：報(bào)道兩例經(jīng)造血干細(xì)胞移植術(shù)患者，分別于術(shù)后3個(gè)月和18個(gè)月發(fā)生皮膚帶狀皰疹，雖經(jīng)大劑量的阿昔洛韋治療14天，但最終均死于病毒性腦炎作者主要討論了：皰疹發(fā)生即聯(lián)合膦甲酸鈉長(zhǎng)期治療的必要性ClinTransplant2005:19:566–570研究一研究概況：10歲患兒，經(jīng)造血干細(xì)胞移植術(shù)后1年發(fā)生帶狀皰疹，經(jīng)口服阿昔洛韋2周和靜脈滴注阿昔洛韋1周后，治療無(wú)效，并檢測(cè)到阿昔洛韋耐藥。改膦甲酸鈉治療5天后，皰疹治愈。結(jié)論：膦甲酸鈉是阿昔洛韋耐藥后治療的較佳選擇ThePediatricInfectiousDiseaseJournal?27,1,January2008研究二研究概況：13名基礎(chǔ)疾病為艾滋病的帶狀皰疹患者，均使用超過(guò)10天的阿昔洛韋無(wú)效，換用膦甲酸鈉治療。結(jié)果：77%的患者治愈。膦甲酸鈉治療艾滋病合并帶狀皰疹5名艾滋病合并帶狀皰疹的患者均表現(xiàn)為阿昔洛韋耐藥，檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)TK變異使用膦甲酸鈉后，4名患者治愈foscarnettherapyinfivepatientswithAIDSandacyclovir-resistancevaricella-zostervirusinfection.annalofintmed,1991;115,19-21膦甲酸鈉治療艾滋病合并帶狀皰疹用法用量：試驗(yàn)組：可耐180mg/kg/d對(duì)照組：更昔洛韋10mg/kg/d誘導(dǎo)3W，見效后減量維持3WRef可耐二期臨床研究可耐對(duì)比更昔洛韋不良反應(yīng)發(fā)生率治療組使用可耐3.0g/250mL，靜滴，qd，連用7-10d。對(duì)照組應(yīng)用更昔洛韋注射液250mg，靜滴，qd，連用7-10d。陳海蓉，滕蔚.膦甲酸鈉和更昔洛韋治療老年帶狀皰疹療效對(duì)比觀察.中國(guó)醫(yī)藥，2012，7（3）