病理學(xué)中發(fā)熱件

病理學(xué)中發(fā)熱件第1頁/共49頁

定義：由于致熱原的作用使調(diào)定點上移引起調(diào)節(jié)性體溫升高（超過0.50C）。體溫的相對穩(wěn)定是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實現(xiàn)的。高級中樞視前區(qū)下丘腦前部(POAH)

次級中樞延髓、脊髓，對體溫信息有整合作用調(diào)定點學(xué)說(SetPoint,Sp)概述第2頁/共49頁?體溫調(diào)節(jié)1）產(chǎn)熱與調(diào)節(jié)

熱能來源——物質(zhì)代謝產(chǎn)生（產(chǎn)熱）。

蛋白質(zhì)（4.1千卡）維持體溫

①來源脂肪（9.3千卡）[0]機(jī)械能

糖（4.1千卡）ATP（貯存）

②調(diào)節(jié)方式

外因（低溫）刺激代謝加強(qiáng)，產(chǎn)熱↑

外因（高溫）刺激代謝↓，散熱↑

2)散熱與調(diào)節(jié)

①方式：熱輻射、傳導(dǎo)、蒸發(fā)、加熱食物與空氣②調(diào)節(jié)：外周血管擴(kuò)張、排汗、呼吸

第3頁/共49頁

月經(jīng)前期

生理性劇烈運動體溫升高應(yīng)激

發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高---調(diào)定點上移

病理性

過熱：非調(diào)節(jié)性體溫升高----調(diào)定點未移動，而是體溫調(diào)節(jié)障礙中樞損傷散熱減少：中暑、魚鱗病產(chǎn)熱增多：甲亢第4頁/共49頁

過熱和發(fā)熱的比較

過熱發(fā)熱無致熱原（體內(nèi)因素周圍環(huán)境溫度過高）有致熱原病因調(diào)定點無變化或損傷效應(yīng)器障礙調(diào)定點上移發(fā)病機(jī)制體溫可很高，甚至致命體溫可較高，有熱限效應(yīng)物理降溫對抗致熱原防治原則第5頁/共49頁第2節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制發(fā)熱激活物→機(jī)體→激活產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞→內(nèi)生致熱源（EP）→作用于體溫調(diào)節(jié)中樞→中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放→調(diào)定點上移→體溫↑

外致熱原

發(fā)熱激活物（Ep誘導(dǎo)物）體內(nèi)產(chǎn)物第6頁/共49頁（一）外致熱原：

G+菌：葡萄球菌，鏈球菌，肺炎球菌，白喉桿菌（代謝產(chǎn)物，全菌體）

1細(xì)菌G_菌：大腸桿菌，傷寒桿菌（全菌體，胞壁---肽聚糖，脂多糖(LPS)）分枝桿菌：結(jié)核桿菌2病毒：流感V、麻疹V（全病毒體，血細(xì)胞凝集素）

3真菌：白色念珠菌----全菌體，莢膜多糖，蛋白質(zhì)第7頁/共49頁

內(nèi)毒素（ET）是常見的外致熱源，分子量大，不易透過血腦屏障，耐高溫，干熱1600C、2h才能滅活，一般的方法難以清除，是血液制品和輸液過程中的主要污染物。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性，連續(xù)數(shù)日注射相同劑量的內(nèi)毒素，發(fā)熱反應(yīng)逐漸下降。體內(nèi)注射ET或ET與產(chǎn)EP細(xì)胞培養(yǎng)

EP↑

第8頁/共49頁4螺旋體：鉤端螺旋體----鉤體病（溶血素、細(xì)胞毒因子）回歸熱螺旋體------回歸熱（代謝裂解產(chǎn)物）梅毒螺旋體（外毒素）瘧原蟲：進(jìn)入人體紅細(xì)胞→破裂后釋放裂殖子和代謝產(chǎn)物（瘧色素）→發(fā)熱

（二）體內(nèi)產(chǎn)物：1抗原抗體復(fù)合物

2類固醇激活產(chǎn)Ep細(xì)胞

3.尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶第9頁/共49頁內(nèi)生致熱原（EP）：（一）定義：由發(fā)熱激活物激活產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。是一組不耐熱的具有致熱活性的小分子蛋白質(zhì)。（二）內(nèi)生致熱原的種類：

1白細(xì)胞介素--1（IL-1）.⑴產(chǎn)生IL-1的細(xì)胞：單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，星狀細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞等⑵屬多肽類物質(zhì)，17KD，作用于下丘腦外側(cè)的受體

⑶阻斷劑為水楊酸鈉⑷不耐熱、70oC、30min喪失活性

第10頁/共49頁腫瘤壞死因子（TNF）多種致熱原誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的一種小分子蛋白質(zhì)；并能刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，有兩種亞型，且都能人工重組，具有相似的致熱活性；不耐熱、700C、30min喪失活性。支持依據(jù)：①TNFiv發(fā)熱，可被布洛芬阻斷②一般劑量單相熱大劑量雙相熱③腦室內(nèi)注射發(fā)熱，并伴有PGE↑第11頁/共49頁3干擾素：（IFN）：由白細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)；有多種亞型，其中與發(fā)熱有關(guān)的是IFNα、IFNγ；不耐熱、600C、40min可滅活。支持依據(jù)：①IFN可引起人和動物發(fā)熱，并有劑量依賴性；②可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。白細(xì)胞介素-6（IL-6）：由單核細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF誘導(dǎo)。第12頁/共49頁支持依據(jù)：①IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)；②iv或腦室內(nèi)注射IL-6T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷;③動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性↑;④用IL-1β抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時也抑制了IL-6的↑.白介素2（IL-2）也可誘導(dǎo)發(fā)熱，但發(fā)熱反應(yīng)出現(xiàn)較晚；另外還可誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IFNγ，因此有人認(rèn)為IL-2可能是其他的EP間接引起發(fā)熱。其他如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被認(rèn)為與發(fā)熱有一定的關(guān)系第13頁/共49頁發(fā)熱激活物（ET）和EP的種類的比較ET

內(nèi)源性致熱原（EP）IL-1TNFIFNMIP-1來源G-細(xì)菌單核、MM淋巴單核

成分磷脂多糖糖蛋白蛋白質(zhì)糖蛋白肝素結(jié)合蛋白質(zhì)

分子量1000~200012~1817~2515~17?

（KD）

耐熱性耐熱不耐熱不耐熱中度耐熱不耐熱致熱雙峰熱雙峰熱小：單峰熱單峰熱單峰熱

大：雙峰熱（劑量依賴）

耐受性產(chǎn)生不產(chǎn)生不產(chǎn)生產(chǎn)生不產(chǎn)生第14頁/共49頁（三）內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放

1產(chǎn)EP細(xì)胞：2內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放的過程：有2種方式：

巨噬細(xì)胞類：巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞，肝星狀細(xì)胞腫瘤細(xì)胞類：白血病細(xì)胞、何杰金病瘤細(xì)胞其它：內(nèi)皮細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等第15頁/共49頁第一種方式（在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）發(fā)熱激活物中的脂多糖（LPS）

血清中的LPS結(jié)合蛋白（LBP）

可溶性CD14

LPS--sCD14復(fù)合物

作用于受體激活細(xì)胞產(chǎn)生EP第16頁/共49頁第二種方式：（在單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）

LPS--LBP--mCD14復(fù)合物激活細(xì)胞

LPS

跨膜蛋白（TLR）信息導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)激活核轉(zhuǎn)錄因子啟動細(xì)胞因子的基因表達(dá)合成內(nèi)生致熱原

第17頁/共49頁三

體溫調(diào)節(jié)機(jī)制（一）調(diào)節(jié)中樞：正調(diào)節(jié)中樞：POAH視前區(qū)下丘腦前部負(fù)調(diào)節(jié)中樞：MAN中杏仁核，VSA腹中膈（限制體溫升高）（二）致熱信號傳入中樞的途徑血液循環(huán)系統(tǒng)的EP進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞可能的途徑：1通過血腦屏障轉(zhuǎn)運入腦：①在BBB的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運機(jī)制；第18頁/共49頁②EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴(kuò)散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達(dá)POAH。2通過終板血管器OVLT作用于體溫調(diào)節(jié)中樞：OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap

，對大分子物質(zhì)有較大的通透性；②EP被巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜受體識別結(jié)合產(chǎn)生發(fā)熱介質(zhì)POAH發(fā)熱3迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞信號：依據(jù)：①切斷膈下迷走神經(jīng)后ipIL-1或ivLPS不再引起發(fā)熱；②肝迷走神經(jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體。

第19頁/共49頁

EP

MMPOAH神經(jīng)元POAH神經(jīng)元視神經(jīng)交叉第三腦室視上隱窩

OVLT區(qū)毛細(xì)血管通過終板血管器OVLT作用于體溫調(diào)節(jié)中樞第20頁/共49頁（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)熱敏神經(jīng)元血溫↑放電頻率↑散熱中樞（+）散熱↑

冷敏神經(jīng)元血溫↓放電頻率↑產(chǎn)熱中樞（+）產(chǎn)熱↑發(fā)熱時，EP作用于體溫調(diào)節(jié)中樞→產(chǎn)生發(fā)熱中樞介質(zhì)→引起調(diào)定點的改變正調(diào)節(jié)介質(zhì)發(fā)熱中樞介質(zhì)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)第21頁/共49頁1.正調(diào)節(jié)介質(zhì)（1）前列腺素E

支持依據(jù)：PGE注入動物腦室發(fā)熱

EP注入腦室體溫升高，腦脊液中PGEEP+下丘腦組織合成、釋放PGEPGE合成抑制劑有解熱作用，同時腦脊液中

PGE也↓不支持依據(jù)：①PG特異拮抗物能有效抑制腦室內(nèi)注入PGE引起的體溫升高，但不能抑制IL-1腦室內(nèi)注入引起的體溫升高；第22頁/共49頁②將PGE注入POAH，3/4熱敏神經(jīng)元不受影響，1/2冷敏神經(jīng)元不受影響；③MIP-1的致熱性不依賴于PGE。

⑵Na+/Ca2+比值依據(jù)：動物腦室灌注0.9%NaCl體溫↑蔗糖溶液體溫不變

Ca2+體溫↓降鈣劑EGTA體溫↑cAMP↑EP下丘腦Na+/Ca2+↑cAMP增加調(diào)定點上移⑶cAMP第23頁/共49頁

證明一個因子與一個事件屬于因果關(guān)系，關(guān)鍵是改變因子的濃度，事件的強(qiáng)度也隨之改變。以cAMP與發(fā)熱的關(guān)系為例說明。發(fā)熱時，腦脊液中cAMP含量升高。因果？伴隨？AMPcAMP5AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶①磷酸二酯酶（PDE）抑制劑--茶堿（theophiline)能增高腦內(nèi)cAMP含量的同時，增強(qiáng)EP的發(fā)熱效應(yīng)；

②PDE激活劑--尼克酸(nicotinicacid)則有相反的效應(yīng)；

③給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。cAMP是EP性發(fā)熱的中樞介質(zhì)！第24頁/共49頁(4)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不僅介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)，還介導(dǎo)非體溫性急性期反應(yīng)。支持依據(jù)：①IL-1、IL-6均能刺激離體或在體下丘腦釋放CRH，使動物腦溫和結(jié)腸溫度明顯升高②CRH單克隆抗體中和CRH抑制CRH作用或CRH-R拮抗劑抑制IL-1β、IL-6等EP性發(fā)熱不支持依據(jù)：TNFα、IL-1α性發(fā)熱并不依賴于CRH第25頁/共49頁（5）一氧化氮（NO）與發(fā)熱有關(guān)的可能機(jī)制：①作用于POAH、OVLT，介導(dǎo)發(fā)熱時的體溫上升②刺激棕色脂肪組織的代謝使產(chǎn)熱增加③抑制發(fā)熱時負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放第26頁/共49頁2.負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)

（1）精氨酸加壓素（AVP）

下丘腦神經(jīng)元合成的一種9肽后垂體激素，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞體，軸突和神經(jīng)末梢，以下丘腦視上核和室旁核含量最豐富，在下丘腦外區(qū)，尤其OVLT、VSA、MAN含量豐富。依據(jù)：①把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性發(fā)熱；②在不同的環(huán)境溫度中，AVP的解熱作用對體溫調(diào)節(jié)的效應(yīng)器產(chǎn)生不同的影響：250C加強(qiáng)散熱

40C減少產(chǎn)熱第27頁/共49頁③AVP拮抗劑可阻斷AVP的解熱作用④IL-1性發(fā)熱可被AVP減弱，但腦內(nèi)注射AVP拮抗劑可完全抑制這種解熱效應(yīng)。主要是通過V1受體起作用AVP參與體溫負(fù)調(diào)節(jié)的可能方式：①發(fā)熱時，VSA、MAN分泌AVP↑AVP受體V1POAH整合神經(jīng)元EP引起的發(fā)熱↓②AVP抑制產(chǎn)EP細(xì)胞EP合成↓③AVP彌散到OVLT區(qū)AVP受體V2機(jī)制降低OVLT區(qū)對EP的通透性或結(jié)合力第28頁/共49頁（2）黑素細(xì)胞刺激素（α—MSH）（最強(qiáng)的解熱物）依據(jù)：①腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)注射α—MSH都有解熱作用，并且在不影響正常體溫的劑量下就表現(xiàn)出明顯的解熱作用。②在EP引起的發(fā)熱期間，腦室中隔區(qū)α—MSH含量升高內(nèi)源性α—MSH能限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時間

α—MSH解熱作用與增強(qiáng)散熱有關(guān)

（3）脂皮質(zhì)蛋白—1鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，在體內(nèi)分布廣泛，主要存在于腦、肺等器官中。研究表明：①GC發(fā)揮解熱作用依賴于腦內(nèi)脂皮質(zhì)蛋白-1的釋放；②向大鼠中樞內(nèi)注射重組的脂皮質(zhì)蛋白-1，可明顯抑制IL-1β、IL-6、IL-8、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱。第29頁/共49頁四調(diào)節(jié)方式來自體內(nèi)外的發(fā)熱激活物產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生EPEP經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)顱內(nèi)，POAH，OVLT附近引起發(fā)熱介質(zhì)的釋放作用于相應(yīng)的神經(jīng)元調(diào)定點上移調(diào)整產(chǎn)熱與散熱調(diào)節(jié)體溫至與調(diào)定點相適應(yīng)的水平五發(fā)熱的時相

體溫上升期高溫持續(xù)期體溫下降期第30頁/共49頁第31頁/共49頁體溫上升期：調(diào)定點上移→正常體溫對中樞為冷刺激熱敏神經(jīng)元抑制冷敏神經(jīng)元激活放電頻率↓散熱中樞抑制放電頻率↑產(chǎn)熱中樞激活皮膚血管收縮、皮溫降低→散熱↓寒戰(zhàn)和代謝加強(qiáng)→產(chǎn)熱↑體溫升高到調(diào)定點水平熱代謝特點：散熱↓產(chǎn)熱↑，產(chǎn)熱＞散熱T↑第32頁/共49頁高溫持續(xù)期：體溫升高到調(diào)定點水平，表現(xiàn)為：寒戰(zhàn)停止，出現(xiàn)散熱，產(chǎn)熱與散熱在高水平上保持平衡。（皮膚血管擴(kuò)張→血液流量↑、皮溫↑病人自覺酷熱）問：熱代謝特點，臨床表現(xiàn)怎樣？體溫下降期：由于發(fā)熱激活物，EP，發(fā)熱介質(zhì)消失→調(diào)定點下移散熱↑產(chǎn)熱↓→體溫下降問：熱代謝特點，臨床表現(xiàn)怎樣？第33頁/共49頁發(fā)熱的時相及熱代謝特點典型的發(fā)熱過程分為3個階段。37C42C體溫正常體溫上升期

高熱持續(xù)期體溫下降期調(diào)定點上移調(diào)定點恢復(fù)第34頁/共49頁體溫上升期皮膚蒼白、四肢冷厥“雞皮”惡寒寒戰(zhàn)高峰期自覺酷熱皮膚干燥、發(fā)紅退熱期出汗、皮膚血管擴(kuò)張

熱代謝特點

產(chǎn)熱>散熱

產(chǎn)熱=散熱，高水平調(diào)節(jié)產(chǎn)熱散熱

交感神經(jīng)興奮，皮膚血管收縮交感神經(jīng)興奮，豎毛肌收縮皮膚溫度，興奮皮膚冷覺感受器骨骼肌不自主、節(jié)律、周期性收縮中心體溫上移的“調(diào)定點”“冷反應(yīng)”沖動停止，血管擴(kuò)張

“調(diào)定點”回復(fù)至正常，中心體溫>“調(diào)定點”，散熱反應(yīng)。第35頁/共49頁第3節(jié)代謝和功能的改變一物質(zhì)代謝的改變體溫升高，物質(zhì)代謝加快，代謝率增高。原因：①EP作用后，體溫調(diào)節(jié)中樞對產(chǎn)熱進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高骨骼肌的物質(zhì)代謝，使調(diào)節(jié)性產(chǎn)熱增多；②體溫升高引起的代謝率增高。1糖代謝：發(fā)熱時產(chǎn)熱↑→糖分解代謝↑糖原儲備↓乳酸↑寒戰(zhàn)時肌肉活動量大，需氧量大→糖酵解↑乳酸↑第36頁/共49頁2脂肪分解代謝加強(qiáng)發(fā)熱時，糖原儲備不足營養(yǎng)攝入不足動員脂肪交感神經(jīng)興奮脂解激素分泌

3蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)游離氨基酸進(jìn)入肝用于合成急性期反應(yīng)蛋白第37頁/共49頁4水，鹽及維生素代謝體溫上升期：腎血流量↓→尿量↓→Na+Cl-排泄↓高溫持續(xù)期：皮膚，呼吸道水分蒸發(fā)脫水退熱期：尿量恢復(fù)、大量出汗↑→Na+

Cl-排泄↑

長期發(fā)熱病人，由于糖、蛋白質(zhì)、脂肪分解代謝增強(qiáng)，也可使維生素消耗增多。第38頁/共49頁二功能變化

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能變化：神經(jīng)系統(tǒng)興奮性↑：煩躁，譫妄，頭痛持續(xù)性高熱病人神經(jīng)系統(tǒng)可處于抑制狀態(tài)：可能與IL-1有關(guān)小兒高熱易出現(xiàn)抽搐------熱驚厥（一般見于6月~6歲兒童，可能與小兒CNS發(fā)育未成熟有關(guān)，興奮性和抑制性遞質(zhì)不平衡，使驚厥閾值下降有關(guān)。）

第39頁/共49頁2循環(huán)系統(tǒng)的功能變化：⑴HR↑*：血溫↑刺激竇房結(jié)HR↑CO↑

交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（+）MVO2↑

對心肌勞損或有潛在性心臟病人應(yīng)注意可能誘發(fā)心衰另外，對某些特殊發(fā)熱病人，體溫↑與HR↑并不成比例。⑵Bp：體溫上升期：HR↑、外周血管收縮Bp↑

高熱期、退熱期：外周血管舒張Bp可輕度↓第40頁/共49頁3呼吸系統(tǒng)的功能變化：血溫升高→刺激呼吸中樞呼吸加強(qiáng)代謝加快CO2↑（散熱作用）4消化系統(tǒng)的功能變化：交感神經(jīng)興奮副交感神經(jīng)抑制消化液↓→食欲差，腹脹，便秘水分蒸發(fā)因此，發(fā)熱病人應(yīng)給予的飲食為：多飲水、高糖、低脂、適量蛋白質(zhì)、足量維生素的食物第41頁/共49頁防御功能即有有利的一面，也有不利的一面

1抗感染能力：⑴殺滅，抑制細(xì)菌：熱，內(nèi)生致熱原→使循環(huán)中Fe的水平↓⑵免疫細(xì)胞功能改變2對腫瘤細(xì)胞的影響：發(fā)熱→內(nèi)生致熱原（IL-1，TNF，IFN）：可殺滅抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)熱→腫瘤細(xì)胞對熱的耐受性差第42頁/共49頁3急性期反應(yīng)（acutephaseresponse）：定義：是機(jī)體在細(xì)菌感染，組織損傷時出現(xiàn)的一系列急性時相的反應(yīng)。