HER陽性乳腺癌的治療

HER2陽性乳腺癌診療專家共識HER2檢測和結果判定的意義

HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則1現(xiàn)在是1頁\一共有43頁\編輯于星期一

HER-2檢測和結果判定的意義

1.HER-2是乳腺癌重要的預后指標,和預測靶向HER-2藥物療效的指標2.靶向HER2藥物治療適應癥是HER2陽性乳腺癌HER-2：humanepidermalreceptor2，人表皮生長因子受體22現(xiàn)在是2頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌診療專家共識HER2檢測和結果判定的意義

HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療HER2陽性乳腺癌輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則3現(xiàn)在是3頁\一共有43頁\編輯于星期一

HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌

解救治療基本原則(1)HER-2陽性晚期復發(fā)轉移乳腺癌，

治療應該首選包含曲妥珠單抗的治療，其他內(nèi)容按常規(guī)要求選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負荷和患者一般情況。4現(xiàn)在是4頁\一共有43頁\編輯于星期一每周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉移性化療(中位數(shù))是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時間(月)8.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71曲妥珠單抗單藥—化療失敗晚期病人新希望5現(xiàn)在是5頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療

進一步延長MBC生存中位生存（月）IHC,免疫組化;P,紫杉醇；H,赫賽汀;D,多西他賽l;Carbo,卡鉑H0648g(IHC3+)M77001BCIRG007USOncology(IHC3+)Smithetal2001;Martyetal2005

Robertetal2006;Pegrametal20076現(xiàn)在是6頁\一共有43頁\編輯于星期一時間(月)H0648g:

赫賽汀一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著1.00.20時間(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率延長時間+40%7個月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92曲妥珠單抗+紫杉醇92例紫杉醇單藥96例7現(xiàn)在是7頁\一共有43頁\編輯于星期一M77001:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇

延長患者總生存期

Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.0325+8.5

個月22.7月31.2月0.20.033302724211815129630時間(月)曲妥珠單抗+多西紫杉醇92例多西紫杉醇單藥94例8現(xiàn)在是8頁\一共有43頁\編輯于星期一蒽環(huán)類失敗的HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌，首選赫賽汀聯(lián)合紫杉醇或赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇作為一線方案。赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑比赫賽汀聯(lián)合紫杉醇更好赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇療效更好

HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌

治療基本原則

(2)9現(xiàn)在是9頁\一共有43頁\編輯于星期一WardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱

一線治療比兩藥方案可顯著延長PFS赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱(PFS指疾病進展事件或死亡)10現(xiàn)在是10頁\一共有43頁\編輯于星期一HTX方案一線治療顯著延長患者TTPWardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇(TTP僅指疾病進展)11現(xiàn)在是11頁\一共有43頁\編輯于星期一赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，ORR和PFS顯著優(yōu)勢臨床終點赫賽汀,紫杉醇，卡鉑赫賽汀,紫杉醇ORR(%)5236p=0.04持續(xù)療效時間(月)1311P-valuenotprovided疾病進展時間(月)13.8§7.6§p=0.005OS(月)41.5*30.6*p=0.5*§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;*OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-9212現(xiàn)在是12頁\一共有43頁\編輯于星期一赫賽汀多西紫杉醇+希羅達三藥聯(lián)合要比兩藥聯(lián)合好多西紫杉醇紫杉醇+卡鉑紫杉醇多西紫杉醇+卡鉑

兩者一樣多西紫杉醇輔助治療【TCH】比《AC至T》好。13現(xiàn)在是13頁\一共有43頁\編輯于星期一紫杉類化療藥物治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。

HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌

治療基本原則(3)曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療:長春瑞濱:68%RR(BursteinH,JCO2003)

吉西他濱:64%RR(BrufskyA,SABC2004)

卡培他濱:77%RR(Xu,SABC2004)14現(xiàn)在是14頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性、同時ER和/或PR陽性的復發(fā)轉移乳腺癌，

赫賽汀可以聯(lián)合

芳香化酶抑制劑治療HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌

治療基本原則

(4)15現(xiàn)在是15頁\一共有43頁\編輯于星期一Wilcoxon檢驗較log-rank檢驗更注重早期時點總生存率月11.3月95%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2發(fā)生事件5820An+H(n=103)An(n=31)﹟TanDEM：

赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑顯著延長OSKaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.17.2月28.5月

單用阿那曲唑31例﹟剔除轉組后交叉的患者阿那曲唑+赫賽汀103例16現(xiàn)在是16頁\一共有43頁\編輯于星期一

曲妥珠單抗治療疾病進展后

繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?我們80年代提出的“效不更方，無效必改”的治療理念；在當今受到部分沖擊。17現(xiàn)在是17頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗治療疾病進展后治療策略18現(xiàn)在是18頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結果判定HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則19現(xiàn)在是19頁\一共有43頁\編輯于星期一HER-2陽性乳腺癌輔助治療基本原則赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌術后輔助治療，可明顯降低復發(fā)和死亡風險。因此NCCN和中國抗癌協(xié)會臨床實踐指南，都推薦赫賽汀作為HER2陽性乳腺癌術后標準治療。20現(xiàn)在是20頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗輔助治療選擇的方案（1）多柔比星(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療

2mg/kg（首劑

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首劑8mg/kg），共

1年多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6每21天1個周期，共6個周期同時曲妥珠單抗周療,化療結束后曲妥珠單抗6mg/kg，3周1次，至1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時間為1年21現(xiàn)在是21頁\一共有43頁\編輯于星期一赫賽汀輔助治療選擇的方案（2）22現(xiàn)在是22頁\一共有43頁\編輯于星期一

曲妥珠單抗輔助治療用法用量4mg/kgIV90分鐘d1初次負荷劑量維持劑量2mg/kgIV30分鐘，每周1次8mg/kgIV90分鐘d16mg/kgIV90分鐘，每3周1次周療：三周療：持續(xù)1年先注射用水溶解，后置250毫升生理鹽水內(nèi)點滴23現(xiàn)在是23頁\一共有43頁\編輯于星期一

曲妥珠單抗輔助治療延遲使用問題HERA研究4年隨訪結果顯示，初始未接受赫賽汀治療，延遲使用也可以獲益，輔助化療已經(jīng)結束,但仍處于無病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗24現(xiàn)在是24頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性小腫瘤（0.6-1cm）的治療既往研究納入為原發(fā)灶大于1cm患者，但臨床回顧性研究證實，0.6-1cm的HER2陽性、小腫瘤使用曲妥珠單抗能降低復發(fā)風險，原發(fā)灶較?。?.6-1cm）但伴高危因素者，如分級差、Ki67高、脈管癌栓等可考慮赫賽汀的輔助治療25現(xiàn)在是25頁\一共有43頁\編輯于星期一輔助赫賽汀治療小腫瘤的研究2002至2008年入選標準：浸潤性乳腺癌、1-10mm、HER2過表達排除標準：淋巴結轉移、既往浸潤性乳腺癌史、腫瘤核心含80%導管原位癌、微侵潤灶和多病灶/多點病變共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠單抗輔助治療，通常為HR陰性、高Elston-Ellis分級、中/高度有絲分裂指數(shù)（MI）JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54226現(xiàn)在是26頁\一共有43頁\編輯于星期一赫賽汀輔助治療HER2陽性小腫瘤中

無一出現(xiàn)復發(fā)，RFS達100%JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54293.6%100%中位隨訪:29m未使用曲妥珠單抗輔助治療患者出現(xiàn)5例疾病復發(fā)4例遠處復發(fā)1例復發(fā)后死亡3例早期復發(fā)現(xiàn)在是27頁\一共有43頁\編輯于星期一eBC患者輔助赫賽汀治療未使用輔助化療

DallP;PosterP1-12-21研究表明赫賽汀?單藥治療對某些eBC患者是一具有吸引力的選擇。RESPECT研究(N-SASBC07)將會闡明赫賽汀?單藥用于老年患者治療的地位。N=2422eBC單純赫賽汀?(n=180)赫賽汀?+化療(n=2242)ML20315研究分析單純接受赫賽汀?治療的患者單藥治療和聯(lián)合治療的無復發(fā)生存率相似(p=0.38)

給予赫賽汀?單藥治療的患者特征:高齡患者；低心臟風險低腫瘤分級EBC/Smalltumours2011SABCS-EBC/小腫瘤28現(xiàn)在是28頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結果判定HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則29現(xiàn)在是29頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌新輔助治療應考慮含赫賽汀的方案；可選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但是赫賽汀和蒽環(huán)同步使用不超過4周期。術前、后輔助赫賽汀治療總療程1年。30現(xiàn)在是30頁\一共有43頁\編輯于星期一術前新輔助治療獲得病理學完全緩解

（pCR）是生存的重要指標RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術后時間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術后時間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36p31現(xiàn)在是31頁\一共有43頁\編輯于星期一01020304050合用赫賽汀不合用赫賽汀HER2陰性pCR(%)HER2陽性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究：赫賽汀聯(lián)合AT/TC/CMF新輔助化療能顯著提高HER2陽性局部晚期乳腺癌pCR率

GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8432現(xiàn)在是32頁\一共有43頁\編輯于星期一HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結果判定HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則33現(xiàn)在是33頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(1)赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療可以增加心肌損害，嚴重者會發(fā)生心力衰竭。解救治療不推薦赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療輔助治療要在蒽環(huán)以后使用赫賽汀新輔助治療可以在嚴密觀察下，赫賽汀同步聯(lián)合短程蒽環(huán)類化療（＜4周期）34現(xiàn)在是34頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(2)在臨床試驗中，發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復，但應該注意這批入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。臨床實踐中要全面評估后再開始應用赫賽汀使用期間應該每3個月監(jiān)測左室射血分數(shù)若病人患無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應更高(如每6～8周1次)35現(xiàn)在是35頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3)暫停曲妥珠單抗治療至少4周左室射血分數(shù)（LVEF)較治療前下降，≥16個百分位點或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較療前下降，≥10個百分位點并每4周檢測1次LVEF隨訪恢復使用曲妥珠單抗永久停止使用曲妥珠單抗36現(xiàn)在是36頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3)暫停曲妥珠單抗治療至少4周恢復使用曲妥珠單抗4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或雖LVEF較治療前下降，但在15個百分位點以內(nèi)永久停止使用曲妥珠單抗37現(xiàn)在是37頁\一共有43頁\編輯于星期一曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3)暫停曲妥珠單抗治療至少4周恢復使用曲妥珠單抗永久停止使用曲妥珠單抗LVEF持續(xù)下降>8周或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療38現(xiàn)在是38頁\一共有43頁\編輯于星期一各研究證實曲妥珠單抗治療的心臟事件發(fā)生率均低1.RastogiP,etal.2007;2.PerezEA,etal.20083.SlamonD,etal.2009;4.ProcterM,etal.2010NCCTGN9831ACTH(n=570)23.3%BCIRG006ACTH(n=1068)32%BCIRG006TCH(n=1056)30.