肝豆狀核變性的診治

肝豆狀核變性的診治第1頁/共47頁背景參考文獻：2008年美國肝病學會肝豆狀核變性的診治指南2008年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肝豆狀核變性的診斷與治療指南2012年歐洲肝病學會肝豆狀核變性的診治指南2014年結(jié)合臨床實踐解讀肝豆狀核變性診療指南WD臨床癥狀體征涉及多個系統(tǒng)、器官，表現(xiàn)復雜多樣，輕重不一，臨床容易誤診及漏診，給臨床診斷及治療帶來很大的困難。為了提高廣大醫(yī)生對WD的認識，規(guī)范臨床診療行為以改善患者的預(yù)后。第2頁/共47頁內(nèi)容概述病因&發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)和疾病分型一、二、三、四、五、輔助檢查診斷和治療六、篩查與隨訪七、第3頁/共47頁一、概述定義：※肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration，HLD）又名Wilson病（由Wilson1912首先報道和描述），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶。ATP7B基因突變導致ATP酶功能減弱或喪失，引起血清銅藍蛋白(CP)合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素(K-F)環(huán)等。 流行病學：※WD的世界范圍發(fā)病率為l/30000一1/100000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期治療基本無效。第4頁/共47頁二、病因&發(fā)病機制遺傳：常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅與α-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。第5頁/共47頁二、病因&發(fā)病機制P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶肝細胞Cu++白蛋白Cu++α-2球蛋白P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅藍蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍色銅作為輔基參與多種生物酶合成臨床癥狀肝臟腎臟角膜腦Cu++WD蛋白缺陷WD基因13q14.3突變第6頁/共47頁二、病因&發(fā)病機制肝豆狀核變性時，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：（1）膽汁排銅明顯減少：膽汁排銅量僅為常人的20%-40%（2）銅與銅藍蛋白的結(jié)合率下降：既往認為銅藍蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證明，HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白（未結(jié)合銅）不低，減少的是全銅藍蛋白。因而，銅與銅藍蛋白的結(jié)合力下降是本病的基本缺陷之一。第7頁/共47頁二、病因&發(fā)病機制第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過中毒水平。第8頁/共47頁三、病理肝腦角膜腎脂肪變性\線粒體破壞\肝細胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變神經(jīng)元變性\脫失,星形膠質(zhì)細胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆狀核和尾狀核，殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)銅顆粒沉積腎小管上皮細胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積第9頁/共47頁三、病理緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失第10頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型

發(fā)病年齡5-35歲，經(jīng)基因診斷證實3歲及72歲均有，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早期的臨床癥狀不一。首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩慢。第11頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型歐洲指南提出將評分系統(tǒng)應(yīng)用于WD的診斷第12頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型1.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。第13頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核\殼核）受損征:常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動，注意力不集中和思維緩慢。嚴重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙第14頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型⒊角膜色素環(huán)(K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達4~5mm，為本病特有體征（7歲以下患兒少見），初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。

第15頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型K-F環(huán)凡以神經(jīng)精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。第16頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型⒋腎臟損害：

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時存在時，即為范可尼綜合征（Fanconisyndrome）的表現(xiàn)。第17頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型⒌血液系統(tǒng):

溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗陰性。導致溶血的原因不明，有人認為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。第18頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他癥狀：心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。第19頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)和疾病分型1.肝型a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化（代償或失代償）；d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）2.腦型a.帕金森綜合征；b.運動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙等；d.精神癥狀3.其他類型以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型以上各型的組合疾病分型第20頁/共47頁五、輔助檢查實驗室檢查1.血清銅藍蛋白2.24小時尿銅3.肝銅4.非銅藍蛋白血清銅5.放射性核素銅滲入試驗6.血尿常規(guī)7.肝臟生化第21頁/共47頁五、輔助檢查⒈血清銅藍蛋白（CP）:正常小兒血清銅藍蛋白值為200~400mg/L。CP<80mg/L是診斷WD的強烈證據(jù)。血清CP>200mg/L的WD患者可見于妊娠期或接受雌激素治療或同時患有類風濕性關(guān)節(jié)炎等。某些情況下(出生后至2歲、20％的WD基因攜帶者、慢性肝炎、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病、Menkes綜合征)血清CP亦可<200mg/L，需復查和鑒別。5%的病人銅藍蛋白不減低或在正常低限。2.24小時尿銅：正常＜100ug，患者≥100ug.正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時。本病時尿銅增加，可達每24小時1.57~15.7umol以上。第22頁/共47頁五、輔助檢查3.肝銅:正常<40~55ug/g(肝干重)，患者>250ug/g(肝干重)。肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g，多數(shù)超過250ug/g。4.非銅籃蛋白血清銅：

正常小兒血銅11.3~29.2umol/L。本病非銅藍蛋白結(jié)合銅相對有所增加，但血銅總量減低，因為銅藍蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測定對本病診斷價值不大。5.放射性核素銅滲入試驗：靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。本病時血64Cu下降緩慢，無第二次上升。第23頁/共47頁五、輔助檢查6.血尿常規(guī)：WD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。

7.肝臟生化：可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和(或)白蛋白降低第24頁/共47頁五、輔助檢查影像學顱腦CT檢查：雙側(cè)豆狀核區(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像為低信號和稍低信號，T2加權(quán)像為高信號。病灶雙側(cè)對稱為其特點。肝臟B超：常顯示肝實質(zhì)光點增粗甚至結(jié)節(jié)狀改變第25頁/共47頁五、輔助檢查第26頁/共47頁五、輔助檢查肝活組織檢查WD患者早期的肝組織學改變類似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理學改變，隨著肝病的進展可出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化。為此，不能單純依靠肝活檢明確診斷，肝活檢未發(fā)現(xiàn)明顯肝損傷也不能排除WD的診斷。肝臟超微結(jié)構(gòu)改變在病理學評估中有重要意義，但其分析對標本的處理要求較高，不易作為常規(guī)檢查項目開展。肝細胞脂肪變階段的肝活檢標本的超微結(jié)構(gòu)檢查可見特異性的線粒體改變，表現(xiàn)為線粒體內(nèi)嵴空間增加伴嵴突頂部膨脹而呈現(xiàn)囊狀改變。在有效的藥物治療后這些超微結(jié)構(gòu)改變都可逆轉(zhuǎn)。第27頁/共47頁五、輔助檢查基因檢測1.間接基因診斷：在有先證者的情況下，可采用多態(tài)標記連鎖分析對家系中其他成員進行間接基因診斷。2.直接基因診斷：對臨床可疑但家系中無先證者的患者，應(yīng)直接檢測ATP7B基因突變進行基因診斷。

我國WD患者的ATB基因有3個突變熱點，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60％左右，根據(jù)這3個熱點可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特異性PCR等簡便快速的基因診斷方法。第28頁/共47頁五、輔助檢查基因檢測第29頁/共47頁六、診斷和治療診斷：診斷根據(jù)四條標①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍蛋白顯著降低＜200ng/L，加24h尿銅≥100ug或肝銅增高＞250ug/g(肝干重)③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④？很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條鑒別診斷：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病、原發(fā)性震顫、其他原因的精神異常、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關(guān)節(jié)炎、腎炎及甲狀腺功能亢進等。第30頁/共47頁六、診斷和治療(一)、治療原則1.早期治療。2.推薦：終生治療，除非做了肝移植手術(shù)。3.選擇適當治療方案。4.推薦：腦型WD治療前應(yīng)先做神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查。5.推薦：癥狀前患者的治療以及治療有效患者的維持療法，可用絡(luò)合劑或鋅劑(Ⅱ級證據(jù))。6.藥物治療的監(jiān)測：開始用藥后應(yīng)檢查肝腎功能、24h尿銅、血尿常規(guī)等，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后3個月查1次。推薦：接受絡(luò)合劑治療的患者，不管用了多長時間，仍需規(guī)則地檢查血常規(guī)和尿常規(guī)。肝脾B超3—6個月檢查1次。同時必須密切觀察藥物的副反應(yīng)。第31頁/共47頁六、診斷和治療(二)、驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉(DMPS)、二巰丁二酸鈉(Na-DMS)、二巰丁二酸(DMSA)等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。1.D-青霉胺（PCA）：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為75-1000mg/d，最大劑量可達2000mg/d。應(yīng)從小劑量(250mg/d)開始，每3-4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達1000-2000mg/d為止。小兒劑量為每日20一30mg/kg。維持量成人為750-1000mg/d，兒童為600-800mg/d。應(yīng)空腹服藥，最好在餐前l(fā)h、餐后2h或睡前服，勿與鋅劑或他藥物混服。使用PCA過程中，建議每2-4周測24h尿銅作為調(diào)整藥量的指標，如多次測定24h尿銅量均為200一500ug，且癥狀穩(wěn)定者，表示PCA用量足夠，可減量或問歇用藥，例如服2周停2周，或服10d停lOd。第32頁/共47頁六、診斷和治療2.DMPS：(1)用法：DMPS5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6d為1療程，2個療程之間休息1-2d，連續(xù)注射6～10個療程。(2)不良反應(yīng)主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐。約5%患者于治療早期發(fā)生短暫腦癥狀加重。(3)推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者。3.Na-DMS和DMSA：(1)用法：Na-DMS既往常規(guī)靜脈注射用藥，近年藥源困難，可選用DMSA膠囊口服，此藥可與PCA交替用，作為長期維持治療。(2)不良反應(yīng)主要是胃腸道和過敏等，約55%患者于治療早期發(fā)生短暫腦癥狀加重。(3)推薦用于有輕-中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的WD患者。第33頁/共47頁六、診斷和治療4.曲恩汀：又名三乙撐四胺、triene。國外指南推薦曲恩汀的治療劑量為900～2700mg/d，分2～3次口服，維持治療900～1500mg/d。兒童用量為20mg/kg/d，分為2～3次口服。建議飯前1h或飯后3h服用。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售。5.鋅制劑：常用有硫酸鋅(25mg/片)、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅（70mg/片）、甘草鋅等。(1)用法：成人劑量為150mg/d(以鋅元素計)，分3次口服；5歲以下50mg/d，分2次口服；5-15歲75mg/d，分3次口服。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。如單用鋅劑治療WD，則24h尿銅量少于125ug提示治療量已滿意。(2)不良反應(yīng)：鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。(3)鋅劑對WD的療效確切、價廉、藥源充足、副作用少，近年已成為治療下列類型WD的首選藥物之一：癥狀前患者、兒童肝型(只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受PCA治療者以及WD各型的維持治療。鋅劑的缺點是起效慢(4～6個月)，嚴重病例不宜首選。第34頁/共47頁六、診斷和治療6.四硫鉬酸鹽(TM)：能促進體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與PCA相當，副作用則比PCA少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內(nèi)未有使用的經(jīng)驗。推薦用于腦型患者的早期治療歸。7.中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少。但須強調(diào)的是單獨使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。第35頁/共47頁六、診斷和治療第36頁/共47頁六、診斷和治療第37頁/共47頁六、診斷和治療根據(jù)肝豆狀核變性的分型分期選擇治療方案癥狀前肝型腦型其他類型持續(xù)性血轉(zhuǎn)氨酶增高伴門脈高壓（巨脾）或巨（周圍血細胞1-2項明顯降低、上消化道出血）急性或慢性肝炎肝硬化代償期爆發(fā)性肝衰竭（伴或不伴溶血性貧血）肝硬化失代償期帕金森綜合征舞蹈癥狀、手足徐動精神障礙為主口-下頜肌張力障礙嚴重扭轉(zhuǎn)痙攣、畸形1.鋅劑和（或）中藥2.triene1.鋅劑和（或）中藥2.triene3.如無效可改小劑量PCA1.DMPS驅(qū)銅4療程后脾切除和（或）分濾術(shù)2.術(shù)后用PCA、DMSA或triene3.護肝治療1.PCA、DMPS、或triene2.鋅劑或中藥治療3.護肝治療血液透析+肝移植治療1.PCA、DMSA、triene或TM2.鋅劑與中藥1.首選DMPS，鋅劑或TM2.對癥治療3.慎用或不用PCA參照肝型和腦型的治療第38頁/共47頁六、診斷和治療(三)、對癥治療1.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1mg，每日2次開始，漸加至2-4mg，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主、尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5mg，每日1次或每日2次，逐漸加量，不超過2mg，每日3次。對精神較緊張的患者可加用普萘洛爾30～40mg/d，分3-4次服。2.肌張力障礙：輕者可單用苯海索，帕金森綜合征者可用復方多巴制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50mg，每日1次或每日2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣、強直或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用苯二氮類藥物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可選用巴氯芬5mg，每日2次開始，可逐漸加至10～20mg，每日3次；或乙呱立松50mg/次，每日3次，兒童酌減。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體畸形者可試用局部注射A型肉毒毒素。第39頁/共47頁六、診斷和治療3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用苯二氮類藥物；對無明顯肌張力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐漸增量，合用苯海索。4.精神癥狀：可選用奮乃靜或利培酮等，配用苯海索。對嚴重肌張力增高者可選用氯氮平或奧氮平。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如有抑郁與興奮躁動交替者可加用丙戊酸鈉或卡馬西平。5.肝臟損害：絕大多數(shù)患者需長期護肝治療。第40頁/共47頁六、診斷和治療6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞藥物，仍不能糾正時應(yīng)減用或停用PCA，改用其他驅(qū)銅藥物。如仍無效，可施行脾切除術(shù)，或先行脾動脈栓塞，再行脾切除。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：迅速清除體內(nèi)沉積的銅(血液透析、新鮮冰凍血漿進行血漿置換)，盡快給予肝臟移植手術(shù)。第41頁/共47頁六、診斷和治療（四）、肝移植治療常采用原位肝移植(0LT)，或親屬活體肝移植(LRLT)。推薦：WD患者進行肝移植治療的適應(yīng)證為：(1)暴發(fā)性肝功能衰竭；(2)對絡(luò)合劑無效的嚴重肝病者(肝硬化失代償期)。對有嚴重神經(jīng)或精神癥狀的WD患者因其損害已不可逆，不宜做肝移植治療。預(yù)后評分觀測指標TB（umol/L）AST（U/L）INRWBC(10^9/L)ALB(g/L)012340-1000-1000-1.290-6.7＞45100-150100-1501.3-1.66.8-8.334-44151-200151-3001.7-1.98.4-10.325-33