單基因突變糖尿病演示文稿

單基因突變糖尿病演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)優(yōu)選單基因突變糖尿病目前二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)糖尿病概述-定義糖尿?。―iabetesMellitus，DM）是一種由于胰島素分泌不足和/或胰島素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝障礙，而以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。臨床表現(xiàn):多尿、口渴、多飲、多食、視物模糊、體重減輕。嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥，多器官(眼、腎、神經(jīng)、心臟和血管)功能異常甚至衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷目前三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)糖尿病概述-歷史時(shí)間事件備注公元前“黃帝內(nèi)經(jīng)”中《素問(wèn)·奇病論》已有“消渴”的認(rèn)識(shí)西漢文學(xué)家司馬相如是中國(guó)有據(jù)可查的最早糖尿病患者唐朝王燾（670-755）：尿聞之有水果氣，嘗之有甜味夫消瘤者，每發(fā)小便至甜，醫(yī)者多不知其疾1665年小便多的病，命名為DiabetesDiabetes（希臘語(yǔ)意為：彎彎的泉水）1675年英國(guó)William發(fā)現(xiàn)尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德國(guó)Mollium發(fā)現(xiàn)該病與胰腺有關(guān)切除狗胰腺，其尿招惹蒼蠅成群1921年加拿大醫(yī)師Banting和生理學(xué)家Best從狗胰腺中提取出了胰島素諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1955年

英國(guó)生化學(xué)家揭示了胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)1965年

中國(guó)人工合成牛胰島素目前四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)糖尿病概述-患病情況發(fā)表時(shí)間研究患病率前期2010Yang,etal.NEJM9.7%15.5%2013Ning,etal.JAMA11.6%50.1%目前五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)糖尿病概述-分型根據(jù)WHO1999年分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，從病因角度將糖尿病分為目前六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)糖尿病概述-分型與發(fā)病因素的關(guān)系伴糖尿病的遺傳綜合征

β細(xì)胞遺傳缺陷胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病非常見(jiàn)免疫中介型妊娠糖尿病內(nèi)分泌腺病藥物胰外分泌病感染遺傳因素環(huán)境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰島素分泌及/或作用不足目前七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)單基因突變糖尿病

根據(jù)有無(wú)基因突變情況，將由某一基因突變引起的糖尿病稱為單基因突變糖尿?。╩onogenicdiabetes）。典型的單基因突變糖尿病有：

青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕aturity-OnsetDiabetesoftheYong,MODY）

線粒體基因突變糖尿?。?/p>

MaternallyInheritedDiabetesandDeafness,MIDD)

新生兒糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus,NDM

）目前八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）WHO1999年將MODY歸為特殊類(lèi)型糖尿病中的β細(xì)胞功能缺陷糖尿病之一，即單基因突變致胰島β細(xì)胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表現(xiàn)，但發(fā)病一般在25歲以前。MODY的患病率具有明顯的種族差異性，在西歐高加索人群相對(duì)高發(fā)。目前九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）累及3代以上的家族成員，家族中一般有2個(gè)以上患者在25歲以前發(fā)病，

少年期往往無(wú)癥狀。呈常染色體顯性遺傳，與HLA無(wú)關(guān)。從口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）異常到空腹血糖增高的自然病程進(jìn)展緩慢。一般無(wú)酮癥酸中毒，至少在發(fā)病2年內(nèi)不依賴胰島素治療。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并發(fā)癥。目前十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)青少年發(fā)病的成年型糖尿病（MODY）——分類(lèi)類(lèi)型OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan

）

編號(hào)致病基因染色體MODY1125850HNF4A20q13MODY2125851GCK7p13MODY3600496HNF1A12q24.2.MODY4606392PDX113q12.1MODY5137920TCF217cen-q21.3MODY6606394NEUROD12q32MODY7610508KLF112p25MODY8609812CEL9q34MODY9612225PAX47q32MODY10613370INS11p15.5MODY11613375BLK8p23MODY12ABCC811p15.1MODY13KCNJ1111p15.1目前已明確至少13種基因與MODY相關(guān),最常見(jiàn)的有6種（MODY1-MODY6）目前十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY1——致病基因HNF-4α基因突變HNF-4α在肝臟、腎臟和腸中高表達(dá)，其作用主要包括：①調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞中胰島素基因表達(dá)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和糖代謝酶的基因表達(dá)；②在肝臟參與糖、膽固醇和脂肪酸代謝的基因表達(dá)。

在MODY家系中已報(bào)道了HNF-4α基因多個(gè)不同位點(diǎn)的突變，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等目前十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)AnnM.M?ller,etal.JCEM,1999通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY1家系中鑒定出了HNF-4α基因的Phe75fsdelT移碼突變MODY1——家系圖目前十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)HNF-4α催化嘌呤核苷和脫氧腺嘌呤核苷分別生成次黃嘌呤核苷和脫氧核苷。HNF-4α突變，導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻使其

濃度升高，而脫氧腺嘌呤核苷對(duì)β細(xì)胞的毒性強(qiáng)，引起β細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致MODY1的發(fā)生。MODY1—發(fā)病機(jī)制目前十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)患者間胰島素分泌情況有很大差別，同時(shí)患者的診斷年齡

和發(fā)病年齡也因起病緩急而不一致。

胰島素分泌呈進(jìn)行性減少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明顯低于家族中的

非糖尿病患者，還可表現(xiàn)為呼吸道和消化道癥狀。MODY1—臨床表現(xiàn)目前十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY2—致病基因GCK基因突變GCK基因在人的胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞中表達(dá)，

編碼葡萄糖激酶（GCK）。

目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)130種可引起MODY2的GCK突變，

包括大量的移碼突變和點(diǎn)突變。目前十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY2—家系圖Maciej

Borowiec,etalActaDiabetologica,2011通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY2家系中鑒定出了GCK基因6號(hào)外顯子的Gly223Ser錯(cuò)義突變目前十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY2—發(fā)病機(jī)制GCK是一種葡萄糖激酶，該酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，是一種葡萄糖代謝的限速酶。GCK基因突變通過(guò)損害β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的感受功能，

導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌不足。目前十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY2—臨床表現(xiàn)本病有家族傾向，高血糖發(fā)生早但不嚴(yán)重，血糖水平介于正常人和典型的糖尿病之間。隨年齡增長(zhǎng)，患者β細(xì)胞功能逐漸下降，但速度慢，

甚至終生無(wú)糖尿病的癥狀。絕大多數(shù)患者飲食控制即可，磺脲類(lèi)藥物可有較好

效果，極少數(shù)需要胰島素治療。MODY2可在懷孕時(shí)檢測(cè)出異常。目前十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY3—致病基因HNF-1α基因突變HNF-1α同HNF-4α一樣，都在肝臟、腎臟、腸及β細(xì)胞中表達(dá)，

是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄活化因子。

它在代謝過(guò)程中幫助某些肝細(xì)胞基因調(diào)節(jié)組織特異性表達(dá)，

也是哺乳動(dòng)物INS基因的一個(gè)反式激活因子。目前二十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY3—家系圖SuwattaneeKooptiwut,etal.BBRC,2009通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY3家系中鑒定出了HNF-1α基因的G554fsX556移碼突變目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY3—發(fā)病機(jī)制HNF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)改變胰島素基因表達(dá)

影響胰腺發(fā)育，致使β細(xì)胞發(fā)育不良和進(jìn)行性功能

喪失而發(fā)生糖尿病。目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY3—臨床表現(xiàn)MODY3患者的高血糖癥狀逐漸明顯，但不發(fā)生酮癥。部分患者表現(xiàn)有腎小管重吸收糖障礙，腎糖閾減低，

因而病人早期即可出現(xiàn)明顯多尿、多飲癥狀。早期飲食控制或口服降糖藥即可，但隨著年齡增長(zhǎng)，

病情加重也需用胰島素治療。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY4—致病基因IPF-1基因突變MODY4由IPF-1突變所致。IPF-1又稱PDX-1(pancreaticduodenalhomeobox-1)或IDX-1(isletduodenalhomeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺發(fā)育以及對(duì)胰島素基因表達(dá)和

β細(xì)胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支鏈淀粉基因）的調(diào)控。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY4—家系圖Horikawa,etal.naturegenetics,1997通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY4家系中鑒定出了IPF-1基因的R177X無(wú)義突變目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY4—發(fā)病機(jī)制IPF-1基因支配胰腺早期發(fā)育，其突變將導(dǎo)致胰腺發(fā)育不良，最終導(dǎo)致MODY的發(fā)生。目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY4—臨床表現(xiàn)MODY4平均發(fā)病年齡在35歲左右。血糖升高時(shí)，

發(fā)作性腹痛、發(fā)熱和血淀粉酶活性增高是本病

的主要表現(xiàn)，后期可有脂肪瀉及腸道吸收不良，

緩解期無(wú)任何癥狀，少數(shù)有上腹部包塊形成。急性發(fā)作期多采用支持療法，給予低脂飲食及

抗膽堿能藥物，如有腸道吸收不良則用胰酶，

應(yīng)嚴(yán)格控制血糖。目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY5—致病基因HNF-1β基因突變HNF-1β也稱為T(mén)CF-2，在胰腺和腎表達(dá)，

可影響胰腺及腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育。目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY5—家系圖王亞超等，中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY5家系中鑒定出了HNF-1β基因的c.1861C>T錯(cuò)義突變目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY5—發(fā)病機(jī)制HNF-1β可調(diào)控

HNF-4α(MODY1的致病基因)的轉(zhuǎn)錄，后者又進(jìn)一步調(diào)控HNF-1α(MODY3的致病基因)的表達(dá)，最終導(dǎo)致

MODY5的發(fā)生。目前三十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY5—臨床表現(xiàn)本病主要表現(xiàn)為腎性糖尿，其腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，

往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其他腎小管功能障礙成為Fanconi綜合征的一部分。HNF-1β突變所致糖尿病很少在成年早期以前表現(xiàn)出來(lái)，一些病人

可能表現(xiàn)為兒科或腎病的臨床表現(xiàn)，腎囊腫很常見(jiàn)。目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY6—致病基因NeuoD1基因突變NeuoD1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胰島、小腸、腦表達(dá)，

與胰腺內(nèi)分泌腺的發(fā)育有關(guān)。目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY6—家系圖Malecki,etal.Naturegenetics,1999通過(guò)測(cè)序分析，在該MODY6家系中鑒定出了NeuroD1基因的R111L錯(cuò)義突變目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY6—發(fā)病機(jī)制NeuroD1可以激活I(lǐng)NS基因的轉(zhuǎn)錄，基因突變會(huì)影響NeuroD1蛋白的合成或NeuroD1蛋白與胰島素基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合，最終導(dǎo)致

MODY6的發(fā)生。目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY6—臨床表現(xiàn)臨床上，無(wú)義突變家系的癥狀比錯(cuò)義突變家系重。MODY6患者易發(fā)生糖尿病的并發(fā)癥，其糖尿病的病情輕重不一。目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY診斷常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以前。診斷為糖尿病后最初兩年無(wú)需胰島素治療。確診需基因突變檢測(cè)。目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)MODY治療MODY治療方式主要取決于病因及高血糖的嚴(yán)重性。2/3病人不需用降糖藥物，

僅飲食和運(yùn)動(dòng)就能滿意控制血糖。在嚴(yán)重高血糖的病例，無(wú)論是何種基因突變型，

口服降糖藥物和胰島素治療都與T2DM類(lèi)似。目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)是一種以血糖升高伴有耳聾為主要特征的特殊類(lèi)型的糖尿病，由線粒體DNA突變引起的糖尿病，遺傳方式為母系遺傳。線粒體糖尿病劃歸為遺傳性β細(xì)胞功能缺陷性糖尿病。A3243G突變是目前所知最常見(jiàn)的線粒體突變糖尿病。線粒體基因突變糖尿病—概述目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)多在40歲以前起病，最早者11歲，但亦有遲至81歲才發(fā)病。常有輕至中度神經(jīng)性耳聾癥狀，但耳聾與糖尿病起病時(shí)間可不一致，可間隔20年。多數(shù)患者初診為2型糖尿病，多無(wú)酮癥傾向，但其體形消瘦，常伴有神經(jīng)性耳聾。發(fā)病時(shí)其胰島β細(xì)胞功能尚可，常用口服降糖藥治療。部分起病時(shí)需要胰島素治療。少數(shù)初診為1型糖尿病并發(fā)生過(guò)酮癥酸中毒。線粒體基因突變糖尿病—臨床特點(diǎn)目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)母系遺傳；發(fā)病年齡多在40歲以前；常伴神經(jīng)性耳聾；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；進(jìn)行性胰島素分泌缺陷，常需胰島素治療。線粒體基因突變糖尿病—特征、診斷目前四十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學(xué)博士畢業(yè)論文，2003通過(guò)對(duì)線粒體基因3243、3316、3394位點(diǎn)的測(cè)序篩查，我們?cè)谠摷蚁抵需b定出了線粒體基因的G3316A突變目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)先證者為男性，33歲發(fā)病，BMI31.1kg/m2。先證者既往有肥胖、高血壓和高脂血癥、高血糖。家族中其母親和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院時(shí)尿酮2+，血β-羥基丁酸為0.52mmol/L。該患者在糖尿病酮癥糾正后，胰島素用量逐漸減少，遂在出院1月后改用羅格列酮4mg/天控制血糖，血糖控制尚可(FBG6-7mmol/L，2hPPG8-10mmol/L，HbA1c5.9%)線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學(xué)博士畢業(yè)論文，2003目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)線粒體基因突變糖尿病—家系2ChenC,etal，NeurolIndia，2012通過(guò)測(cè)序分析，在該家系中鑒定出了線粒體基因的A3243G突變目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)線粒體基因突變糖尿病—發(fā)病機(jī)制

胰島素分泌缺陷：胰島β細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA突變可導(dǎo)致線粒體蛋白合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADP比值下降，影響K+通道與Ca2+的開(kāi)關(guān)，致使葡萄糖刺激的胰島素分泌下降。β細(xì)胞程序性死亡：線粒體基因突的個(gè)體β細(xì)胞明顯減少,表明線粒體基因缺陷可能選擇性地破壞β細(xì)胞。目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)飲食：

該病患者體型偏瘦,可適度放寬飲食限制。運(yùn)動(dòng)：

因血乳酸水平偏高,本病患者提倡輕度運(yùn)動(dòng)。降糖藥物：

應(yīng)避免使用雙胍類(lèi)藥物,以免發(fā)生乳酸酸中毒。

磺脲類(lèi)藥物可用于胰島功能尚可者,但應(yīng)盡早用胰島素治療。其它藥物治療：環(huán)孢素可預(yù)防由于通道開(kāi)放所致的細(xì)胞凋亡,

從而治療線粒體糖尿病。基因治療：尚處于實(shí)驗(yàn)階段。線粒體基因突變糖尿病—治療目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)新生兒糖尿病—定義新生兒糖尿?。∟eonatalDiabetesMellitus,NDM）是指出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病的糖尿病，是一種罕見(jiàn)的糖尿病。目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)新生兒糖尿病—分類(lèi)NDM發(fā)病率較低，約為1/400000，主要有兩種類(lèi)型：短暫性新生兒糖尿?。╰ransientneonataldiabetesmellitus，TNDM），可緩解并可終止治療，但成年后可能復(fù)發(fā)永久性新生兒糖尿病(Permanentneonataldiabetesmellitus，PNDM)，需終身治療。新生兒糖尿病約45%短暫性(TNDM)約10%綜合征及胰腺再生障礙性貧血約45%永久性(PNDM)目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于五點(diǎn)新生兒糖尿病—突變基因永久性新生兒糖尿病PDX-1/IPF-1*Glucokinase-GCK*HNF-1β*FOXP3(IPEXSyndrome