藥品研發(fā)趨勢及注冊管理進(jìn)展

藥品研發(fā)趨勢及注冊管理進(jìn)展第1頁/共206頁

中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動(dòng)向第2頁/共206頁一.新藥研發(fā)的趨勢第3頁/共206頁趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好第4頁/共206頁全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢第5頁/共206頁

2005年世界新藥研發(fā)投入總額已達(dá)到570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達(dá)國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20％。截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾26個(gè)年頭。生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀(jì)錄，與2007年相比新增投入20億美元。第6頁/共206頁

歐盟大力鼓勵(lì)本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)

---2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會(huì)吸引新藥研發(fā)投資;---2004年法國政府采取措施保護(hù)制藥企業(yè)等，出資20億歐元(合31億美元)促進(jìn)新藥研發(fā);

2009年5月，歐盟宣布了首批l5項(xiàng)致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸”的歐洲創(chuàng)新藥物行動(dòng)。15個(gè)項(xiàng)目研究為期5年,獲得經(jīng)費(fèi)共計(jì)2.46億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費(fèi)1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費(fèi)1.36億歐元。

第7頁/共206頁表.2006～2008年全球批準(zhǔn)上市新藥

種類與數(shù)量分布

新藥種類

新藥數(shù)量2006年2007年2008年血液及造血系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗感染藥消化系統(tǒng)藥物抗癌藥心血管系統(tǒng)藥物遺傳病治療藥造影劑泌尿系統(tǒng)藥物外科用藥眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物外用植物藥合計(jì),數(shù)量(種類)1533544322377212222221112121

24(10)23(8)27(11)第8頁/共206頁2000～2009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況

10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長,從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元第9頁/共206頁中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高第10頁/共206頁

中國新藥研究的發(fā)展

十一五期間:實(shí)施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)

30個(gè)創(chuàng)新藥物、10個(gè)大品種改造以市場需求為導(dǎo)向自主創(chuàng)新為動(dòng)力平臺(tái)建設(shè)為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入第11頁/共206頁我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實(shí)現(xiàn)三大突破：

---自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際

---部分單元技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)與發(fā)達(dá)國家互認(rèn)

---整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系第12頁/共206頁十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標(biāo)---

將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點(diǎn)，突出提高國家核心競爭力。

第13頁/共206頁將在若干關(guān)鍵技術(shù)上力爭取得突破：

---力爭在藥物緩釋和控釋技術(shù)上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性

---務(wù)必把生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細(xì)胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點(diǎn)方向

---力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，新化合物的合成與改造等方面取得重大突破

---在中藥安全性以及復(fù)方藥物的作用機(jī)理方面取得重大突破第14頁/共206頁趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個(gè)/5000-10000個(gè)）極低的藥品上市率（1個(gè)/5000-10000個(gè)）從研發(fā)到上市約需8-12年的時(shí)間每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個(gè)上市的藥物，只有3個(gè)能夠贏利大量專利藥到期的壓力第15頁/共206頁制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題第16頁/共206頁第17頁/共206頁第18頁/共206頁自主創(chuàng)新水平低,新藥結(jié)構(gòu)比重低第19頁/共206頁

趨勢之三.

SFDA

推出一系列

鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新的法規(guī)與政策

第20頁/共206頁

新修訂的《藥品注冊管理法》

（局令第28號(hào)）第21頁/共206頁新修訂《辦法》的核心核心—鼓勵(lì)創(chuàng)新、嚴(yán)格審評、規(guī)范研發(fā)強(qiáng)調(diào)--創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強(qiáng)化—真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性突出—公開性、公正性、公平性概括:

創(chuàng)新藥—新仿制藥—同改劑型—優(yōu)研究工作—實(shí)第22頁/共206頁新修訂《辦法》配套文件

中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定(22條)

藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條)

藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條)

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)(四章26條)第23頁/共206頁藥品注冊特殊審批管理規(guī)定第24頁/共206頁藥物制劑研究藥效學(xué)評價(jià)藥物代謝評價(jià)藥物安全評價(jià)藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖第25頁/共206頁創(chuàng)新藥注冊管理的現(xiàn)狀創(chuàng)新藥審評及監(jiān)管能力不強(qiáng)鼓勵(lì)創(chuàng)新機(jī)制尚待完善研發(fā)人與注冊管理及技術(shù)評價(jià)部門溝通交流不足和不理想第26頁/共206頁總體原則和目的

早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流，動(dòng)態(tài)補(bǔ)充資料

平衡好鼓勵(lì)創(chuàng)新和風(fēng)險(xiǎn)控制，鼓勵(lì)和支持新藥的發(fā)展第27頁/共206頁采取多項(xiàng)措施充分體現(xiàn)鼓勵(lì)創(chuàng)新單獨(dú)通道，優(yōu)先審評審批單獨(dú)立卷單獨(dú)編號(hào)優(yōu)先審評確保時(shí)限第28頁/共206頁設(shè)置便捷、科學(xué)、合理的準(zhǔn)入機(jī)制符合45條一、二項(xiàng)的：申報(bào)臨床時(shí)提出，5個(gè)工作日確認(rèn)符合45條三、四項(xiàng)的：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提出，20日內(nèi)組織專家會(huì)議審查直通車：申報(bào)臨床已經(jīng)納入特殊審批程序的品種，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)直接納入。第29頁/共206頁建立適時(shí)介入、關(guān)鍵階段溝通交流的機(jī)制早期溝通時(shí)機(jī)：提前至申請臨床試驗(yàn)之前溝通內(nèi)容：特殊審批的申請、重要技術(shù)問題專題溝通時(shí)機(jī)：技術(shù)審評、臨床試驗(yàn)的過程中溝通內(nèi)容：重大安全性問題，臨床試驗(yàn)方案，階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)與評價(jià)第30頁/共206頁設(shè)立多種途徑進(jìn)行補(bǔ)充資料召開與申請人和專家的審評會(huì)議時(shí)直接提交對會(huì)議所討論問題的補(bǔ)充資料在申請人主動(dòng)提出的溝通交流會(huì)后可對會(huì)議討論的問題提交補(bǔ)充資料重大安全性問題及時(shí)提交補(bǔ)充資料根據(jù)補(bǔ)充資料通知進(jìn)行補(bǔ)充資料允許服務(wù)于臨床的變更，以提高注冊效率補(bǔ)充資料的時(shí)間由普通申請的4個(gè)月延長到8個(gè)月第31頁/共206頁加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制以充分體現(xiàn)監(jiān)管作用申請時(shí)需要制定風(fēng)險(xiǎn)控制方案，可有條件上市建立特殊審批新藥注冊申請的退出機(jī)制建立特殊審批新藥注冊申請數(shù)據(jù)庫，加強(qiáng)公眾監(jiān)督第32頁/共206頁四個(gè)實(shí)施細(xì)則《特殊審批品種單獨(dú)立卷資料撰寫指導(dǎo)建議》《特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則》《特殊審批品種溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要撰寫格式》《特殊審批品種公示信息》第33頁/共206頁實(shí)施進(jìn)展情況

到目前為止,已有28個(gè)品種進(jìn)入特殊審評程序管理,其中:化學(xué)藥品23個(gè),生物制品5個(gè);品種的具體類型情況:27個(gè)屬于未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料及其制劑、生物制品。1個(gè)屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥;此外,有11個(gè)按照《藥品特殊審批程序》審評的品種,均為治療或預(yù)防甲流的藥物和疫苗。第34頁/共206頁

藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則第35頁/共206頁藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平

“ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求第36頁/共206頁藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個(gè)化學(xué)藥品：30個(gè)（另5個(gè)征求意見）中藥：12個(gè)（另1個(gè)征求意見）生物制品：26個(gè)綜合學(xué)科：6個(gè)一般原則：5個(gè)第37頁/共206頁

結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求,2008年結(jié)合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則:

--化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求

--多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求

--已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

--已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則第38頁/共206頁國外參考指導(dǎo)原則

國家藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25）全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計(jì)45個(gè)，

---與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個(gè)

---與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個(gè)

---與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個(gè)

第39頁/共206頁新修訂《辦法》的執(zhí)行情況2007年10月1日---2009年6月底受理注冊申請9252件新申請4403件,占47.6%其余為補(bǔ)充申請第40頁/共206頁3217個(gè)國內(nèi)注冊申請中

--創(chuàng)新藥84件,占2.6%--新藥1137件,占35.3%--改劑型314件,占9.8%--仿制藥1682件,占52.9%第41頁/共206頁2009年1-9月共批準(zhǔn):---新藥及按新藥程序申報(bào)的注冊申請:1626件(包括:申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn))

其中創(chuàng)新藥:43個(gè)

---仿制藥:1416件

第42頁/共206頁2010年1-6月

---新藥、按新藥程序申報(bào)的注冊申請:158件(包括:申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn))---仿制藥:197件批準(zhǔn):---新藥、按新藥程序:105件(26%)---仿制藥:233件(59%)

不批準(zhǔn)率:56.3%

第43頁/共206頁上述數(shù)據(jù)顯示：

---藥品注冊申報(bào)數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報(bào)量大幅下降；

---創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高，

---不批準(zhǔn)率明顯增高。

結(jié)果表明：藥品注冊申報(bào)更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實(shí)施基本實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。第44頁/共206頁

二.藥品注冊審評工作的新動(dòng)向第45頁/共206頁注意:三大動(dòng)向:

強(qiáng)化藥品注冊的全過程管理研究探索適應(yīng)中國的DMF制度積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高第46頁/共206頁

動(dòng)向之一:

強(qiáng)化藥品注冊的全過程管理

第47頁/共206頁

注冊前期

--強(qiáng)化選題、立項(xiàng)的政策引導(dǎo)第48頁/共206頁實(shí)例1:

對1類創(chuàng)新藥選題立項(xiàng)的引導(dǎo)---

第49頁/共206頁

創(chuàng)新藥研發(fā)目的---

解決未滿足的臨床需求

落腳點(diǎn)

例.CDE“新藥申報(bào)與審評技術(shù)”論文—

《創(chuàng)新藥物研發(fā)中的立題問題與臨床研究原則》

第50頁/共206頁創(chuàng)新藥的立題步驟一:調(diào)研---未滿足的臨床需求

1)對威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題

2)罕見疾病,尚無治療藥物

3)一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差

4)影響患者預(yù)后的其他問題

5)新發(fā)現(xiàn)的疾病

6)對發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí),可能需要治療學(xué)的革命性改變第51頁/共206頁步驟二:確立--研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo)

1)優(yōu)效:對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強(qiáng)→須研發(fā)優(yōu)效新藥→基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效.2)非劣效:創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:對個(gè)別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識(shí)的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時(shí),藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的.第52頁/共206頁

4)作用機(jī)制互補(bǔ):研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制互補(bǔ)的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強(qiáng)治療效果和減少不良反應(yīng).5)增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性)---藥物半衰期短,需每日多次給藥

---血藥濃度波動(dòng)大,引起明顯的不良反應(yīng);---慢性病,需長期給藥,僅有注射劑;---精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低---第53頁/共206頁創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動(dòng)態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解第54頁/共206頁誤區(qū)一.沒有以臨床需求為導(dǎo)向

目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)：

過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價(jià)值。即沒有針對臨床需要解決的某個(gè)或某些具體問題進(jìn)行研發(fā)。注意:

如果一個(gè)治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價(jià)廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個(gè)適應(yīng)癥。第55頁/共206頁誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動(dòng)態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個(gè)創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為10～15年；10～15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對未來10～15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預(yù)測，盡量避免開發(fā)未來會(huì)迅速萎縮的適應(yīng)癥市場。第56頁/共206頁誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了：

---常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個(gè)壟斷地位的產(chǎn)品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大；

---某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機(jī)會(huì)更大。第57頁/共206頁還要專注:目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？產(chǎn)品定位如何？市場如何細(xì)分?市場獨(dú)占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費(fèi)用如何？目標(biāo)患者對費(fèi)用的敏感度如何？第58頁/共206頁實(shí)例2:

對仿制藥選題立項(xiàng)的引導(dǎo)---

第59頁/共206頁例.CDE“新藥申報(bào)與審評技術(shù)”論文—

《仿制“已在國外上市化學(xué)藥品”過程中的需要特別關(guān)注的問題》

誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市

---成為產(chǎn)品的立題依據(jù)成了“基本安全、有效”的代名詞第60頁/共206頁專注之一:

已批準(zhǔn)該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代

----由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實(shí)施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;第61頁/共206頁例1.富馬酸XXXX注射液

咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能

1991年在韓國上市僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道第62頁/共206頁例2.注射用頭孢XX

一代頭孢,對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。

德國默克公司于1979年研發(fā)成功后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市第63頁/共206頁專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進(jìn)行全面的資料查詢:---原創(chuàng)公司

---藥理毒理研究資料

---藥理作用機(jī)制研究資料

---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)資料,包括安慰劑對照試驗(yàn)、陽性對照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析問題,安全、有效性的結(jié)論第64頁/共206頁注意:

---個(gè)案報(bào)道

---小樣本量的臨床觀察

---專家報(bào)告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料第65頁/共206頁專注之三:

適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書;---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物;---進(jìn)行優(yōu)勢比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價(jià)值;第66頁/共206頁例.CDE電子刊物

含氟氯西林等抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)的相關(guān)考慮氟氯西林鈉＋阿莫西林(1:1)膠囊

原研:意大利ESSETI公司進(jìn)口注冊證號(hào)為X930045

有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型

收載于英國藥典

第67頁/共206頁氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：

氟氯西林鈉---耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；阿莫西林---廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制β-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。第68頁/共206頁

因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷---

革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。自從國際上開發(fā)出β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。第69頁/共206頁結(jié)論:1、對于仿制國內(nèi)外已上市品種的注冊申請---

藥學(xué)方面應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對申報(bào)藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。

臨床方面應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗(yàn)不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應(yīng)針對組方立題和品種特點(diǎn)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案，如：

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決定是否為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例。（2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點(diǎn)類似藥物作為對照藥。（3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實(shí)際適用范圍和治療價(jià)值的評價(jià)提供數(shù)據(jù)支持。

第70頁/共206頁2.對于已完成臨床試驗(yàn)或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價(jià)提供信息。

3.在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價(jià)值和組方合理性的評價(jià)數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。第71頁/共206頁專注之四:被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)

隨著臨床用藥時(shí)間的延長;

暴露人群的增加;

后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展;

重點(diǎn)觀察:---無明顯療效

---較大的毒性

---撤市第72頁/共206頁例.CDE電子刊物

羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一）--立題方面的問題

羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品：

第一代---羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20

第二代---羥乙基淀粉200/0.5

第三代---羥乙基淀粉130/0.4第73頁/共206頁表.三代產(chǎn)品主要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應(yīng)癥改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容效力－50%100%100～130％時(shí)

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋第74頁/共206頁羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20存在的問題:

1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時(shí)間長，組織滲透壓長時(shí)間處于高滲而造成組織水腫長時(shí)間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等；

2.大量使用易造成腎功能損害；

3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高；

4.抑制凝血功能等。結(jié)論:在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。請研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時(shí)慎重考慮。

第75頁/共206頁注冊中期

---注重風(fēng)險(xiǎn)-效益評估

第76頁/共206頁藥品的生命周期管理第77頁/共206頁藥品生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)交流（藥品注冊）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）第78頁/共206頁重點(diǎn)關(guān)注:

強(qiáng)化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念的引入

藥品質(zhì)量控制模式的變遷：

終點(diǎn)控制過程控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì)第79頁/共206頁FDA

在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中

關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的倡議QbD模式：在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤設(shè)計(jì)的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。第80頁/共206頁QbD包括了以下步驟---

制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況

設(shè)計(jì)和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品第81頁/共206頁對新藥研發(fā)與申報(bào)的影響存在的主要問題:

1)在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模）2)申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度

3)放大生產(chǎn)時(shí)未對工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化4)難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致

5)導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品申報(bào)資料與實(shí)際處方工藝不一致第82頁/共206頁

舉措一:在申報(bào)資料格式要求中突出過程控制

CDE推出---

CTD格式申報(bào)資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：原料藥）

專注重點(diǎn):3.2.S.2生產(chǎn)信息第83頁/共206頁

3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。第84頁/共206頁3.2.S.2.3物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。物料控制信息提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟第85頁/共206頁3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價(jià)對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。第86頁/共206頁3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的批量收率工藝樣品質(zhì)量第87頁/共206頁CTD格式申報(bào)資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：制劑）

關(guān)注重點(diǎn):3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。第88頁/共206頁（2）工藝描述：以注冊批為代表,按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。

如:大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。第89頁/共206頁（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。第90頁/共206頁3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證和評價(jià)對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：

批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。第91頁/共206頁舉措二:出臺(tái)國外相關(guān)指導(dǎo)原則CDE第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25）全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計(jì)45個(gè)，

---與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個(gè)

---與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個(gè)

---與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個(gè)

第92頁/共206頁

2009年6月CDE組織翻譯---與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則

---制劑注冊申請對原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求---原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（DMF）---工藝驗(yàn)證的一般原則和方法---無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求第93頁/共206頁例.CDE電子刊物羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（二）--羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關(guān)注的問題

原料藥

1、制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得。

第94頁/共206頁1）起始原料的控制：

對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。建議關(guān)注其農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在95%以上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2）水解過程的控制：

關(guān)鍵工藝參數(shù)包括:漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。分子量的控制是監(jiān)測水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進(jìn)程的可行性。

第95頁/共206頁3）羥乙基化過程的控制：可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式，反應(yīng)的溫度和時(shí)間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

4）精制過程的控制：粗品可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進(jìn)行精制，可通過監(jiān)測某些雜質(zhì)的情況來控制精制過程。

由于羥乙基淀粉200/0.5是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

第96頁/共206頁

CDE論文(中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志-

2009年第9期)

《淺析固體口服制劑的工藝驗(yàn)證》工藝驗(yàn)證：旨在為確保特定的生產(chǎn)工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性的產(chǎn)品提供證據(jù)。包括---

?

工藝驗(yàn)證方案

?

工藝驗(yàn)證報(bào)告

第97頁/共206頁

實(shí)例:片劑

處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤滑劑的混合→直接壓片→包衣第98頁/共206頁1驗(yàn)證計(jì)劃制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者簽字表2驗(yàn)證計(jì)劃版本表3驗(yàn)證目標(biāo)4驗(yàn)證范圍5驗(yàn)證工作各工作小組及其職責(zé)、相關(guān)人員的培訓(xùn)6處方信息7設(shè)備、檢測方法的情況8工藝流程圖、生產(chǎn)過程的控制9工藝各步驟的具體操作10三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄第一批第二批第三批工藝驗(yàn)證方案11各單元操作的控制原輔料過篩混合壓片包衣檢驗(yàn)包裝12終產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄13出現(xiàn)的偏離的分析14再驗(yàn)證方案15總結(jié)和結(jié)論第99頁/共206頁重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標(biāo):--過篩的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度

第100頁/共206頁2)混合控制指標(biāo):--混合的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間

第101頁/共206頁3)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗(yàn)--壓片速度試驗(yàn)

控制指標(biāo):--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度第102頁/共206頁4)包衣

對包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀

--厚度

--長度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

第103頁/共206頁工藝驗(yàn)證報(bào)告1驗(yàn)證方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者簽字表2驗(yàn)證目標(biāo)3驗(yàn)證范圍4三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄5結(jié)果與討論6出現(xiàn)偏離的分析7結(jié)論第104頁/共206頁藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向第105頁/共206頁

注冊后期

---強(qiáng)化臨床研究過程監(jiān)管

---強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查

---強(qiáng)化上市前和上市后的銜接

---要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模和成熟性(重點(diǎn)關(guān)注)第106頁/共206頁實(shí)例1.CDE發(fā)補(bǔ)、退審意見的案例

例1.發(fā)補(bǔ)意見:

本品中試成品率太低,建議查找原因,并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料---

例2.退審意見:1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少;2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確例3.退審意見:

本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。第107頁/共206頁

例4.退審意見:

外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。例5.發(fā)補(bǔ)意見:

請注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。例6.退審意見:

樣品制備場地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。

第108頁/共206頁實(shí)例2:CDE電子刊物

關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點(diǎn)建議

---藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部

第109頁/共206頁對一、二類藥:

此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。并在后續(xù)的申報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。

第110頁/共206頁對三、四、五類藥:

在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的微小變更（如《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》中所界定的I類變更）外，此類藥品不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進(jìn)行修改。

第111頁/共206頁對于6類(仿制藥):

在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。第112頁/共206頁首次明確生產(chǎn)規(guī)模問題:對三、四、五類藥:

在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行必要的中試放大研究

---工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致

---批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一

第113頁/共206頁對于6類(仿制藥)

在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床第114頁/共206頁動(dòng)向之二:

研究探索適應(yīng)中國的DMF制度第115頁/共206頁

目前,SFDA:

起草--《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關(guān)附件第116頁/共206頁國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用管理特點(diǎn)：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；第117頁/共206頁國際DMF制度的特點(diǎn)保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào)動(dòng)態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任第118頁/共206頁建立我國DMF制度的目標(biāo)為技術(shù)審評服務(wù)有利于企業(yè)申報(bào)真實(shí)技術(shù)文檔，提高審評可靠性制劑技術(shù)文檔中DMF直接引用，提高審評效率電子化CTD格式文件的申報(bào)，促進(jìn)電子化審評，提高審評水平為動(dòng)態(tài)核查檢查服務(wù)為現(xiàn)場檢查提供技術(shù)資料為動(dòng)態(tài)GMP檢查提供技術(shù)資料提高以品種為中心的檢查水平提高對生產(chǎn)過程可控性和供應(yīng)鏈的可溯源性為制劑企業(yè)服務(wù)促進(jìn)制劑企業(yè)以科學(xué)研究決定使用原輔材料的適用性落實(shí)制劑企業(yè)是第一責(zé)任人，促進(jìn)供應(yīng)鏈審計(jì)責(zé)任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質(zhì)量保證水平第119頁/共206頁我國藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣堋⒐芾矸绞胶蛧H通用模式一致：自愿報(bào)送原則分為公開和非公開部分原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則第120頁/共206頁我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。第121頁/共206頁中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對CTD格式申報(bào)資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2010]86號(hào)）擬對仿制藥CTD格式申報(bào)資料提出具體要求包括CTD格式申報(bào)資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分）主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）第122頁/共206頁提示:重點(diǎn)專注--藥包材研究及注冊中存在的主要問題

藥品包裝材料和容器的組成：

－直接接觸藥品的包裝材料和容器－外包裝－附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）第123頁/共206頁藥品包裝材料/容器的總體要求：能對原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)和原料藥或制劑具有良好的相容性材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下是安全的第124頁/共206頁實(shí)例1.CDE發(fā)補(bǔ)、退審意見案例例1.退審意見:

某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析.例2.退審意見:

XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請.例3.退審意見:

某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料.第125頁/共206頁例4.退審意見

某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝,但忽略了生產(chǎn)工藝對變更后包裝材料的適應(yīng)性,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究.例5.發(fā)補(bǔ)意見本品包材變更后,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面:--未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用

--未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對比第126頁/共206頁

實(shí)例2.CDE“新藥申報(bào)與審評技術(shù)”論文—

《化學(xué)藥物包裝材料(容器)的選擇原則和方法的有關(guān)思考》第127頁/共206頁實(shí)例3.CDE電子刊物

《注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮》第128頁/共206頁實(shí)例4.CDE“新藥申報(bào)與審評技術(shù)”論文—

《藥學(xué)研究資料綜述撰寫的基本考慮(二)》---3.直接接觸藥品的包裝材料或容器第129頁/共206頁實(shí)例5.CDE組織召開了“藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究研討會(huì)”

(2010年7月9日)

會(huì)議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗(yàn)中心、浙江省食品藥品檢驗(yàn)所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學(xué)家DennisJenke先生，分別就“直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求”和“藥品與包裝材料的相容性研究”進(jìn)行了專題演講。

與會(huì)人員和專家就包材的選擇，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進(jìn)行安全性評價(jià)等問題進(jìn)行了深入的討論。第130頁/共206頁總結(jié)關(guān)注點(diǎn):

一.包材的合法來源及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過程中的適用性

---使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材;---包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品;---輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn),不得外購;

第131頁/共206頁二.包材的安全性目前認(rèn)為不合理的包材使用:---輸液劑不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑劑(DEHP)可能對人的肝臟毒性和生殖毒性影響;PVC袋子吸附性強(qiáng),會(huì)降低藥物的含量;生產(chǎn)及焚化過程中會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生影響.

對血液制品(如紅細(xì)胞保存液、血液保存液)例外.---已淘汰的包材:非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝.---藥用天然膠塞:已強(qiáng)制淘汰.第132頁/共206頁三.關(guān)于包材的保護(hù)作用

---關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等

第133頁/共206頁

～避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器～防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性～避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等

---液體制劑,應(yīng)特別關(guān)注容器密封性試驗(yàn)是否符合要求;---液體產(chǎn)品采用半透性容器,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性,還需關(guān)注選用單劑量包裝/多劑量包裝的合理性.第134頁/共206頁四.關(guān)于包材的相容性

---藥物和包材/容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。

eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響

第135頁/共206頁

---對含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑,應(yīng)根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果,評價(jià)包裝材料中的成分是否會(huì)滲出至藥品中,引起質(zhì)量變化.并根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)是否會(huì)因包材的吸附/滲出而引起藥品濃度的改變,產(chǎn)生沉淀;---對于高風(fēng)險(xiǎn)品種(經(jīng)口、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等)應(yīng)特別注意相容性試驗(yàn).使用丁基膠塞的頭孢類注射劑必須進(jìn)行相容性試驗(yàn).第136頁/共206頁相互作用研究遷移試驗(yàn)：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼?yàn)進(jìn)行預(yù)測。

提取試驗(yàn)：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成份。吸附試驗(yàn)：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附

具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則第137頁/共206頁五.關(guān)于包材與滅菌工藝的適用性

---對于無菌制劑,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法,再選擇包裝材料,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由.

現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下:

塑料瓶包裝一般是聚丙烯(PP),可采用過度殺滅法;

聚乙烯(PE)材料的塑料瓶,只能耐受殘存概率法的滅菌條件;

多層共擠袋(三、五層),如為聚丙烯(PP)膜,一般可采用過度殺滅法;如為聚乙烯(PE)膜,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件.

第138頁/共206頁六.關(guān)于臨床適應(yīng)性

應(yīng)重點(diǎn)評價(jià)所使用的包材是否能滿足臨床應(yīng)用的需求.

如果使用定量給藥系統(tǒng),如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等,須評價(jià)給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性.第139頁/共206頁

動(dòng)向之三:

積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高

藥品再評價(jià)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高(重點(diǎn):CDE對雜質(zhì)研究的最新要求)2010年版藥典修訂(重點(diǎn):新版藥典對雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展)說明書標(biāo)簽規(guī)范藥品再注冊第140頁/共206頁

2010版《中國藥典》

落實(shí)了2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高

1.堅(jiān)持科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范的原則;2.堅(jiān)持質(zhì)量可控的原則---重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化,標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題;3.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)先進(jìn)性的原則---淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝;4.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展國際化的原則---注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用,積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法;第141頁/共206頁2010年繼續(xù)開展1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的

提高工作

重點(diǎn)是完成國家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作；擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年計(jì)劃完成1000到2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證?，F(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估，并根據(jù)評估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實(shí)提高基本藥物質(zhì)量。第142頁/共206頁2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表

藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個(gè)327個(gè)1640個(gè)522個(gè)31.8%2010年版2135個(gè)270個(gè)1865個(gè)1500個(gè)77.5%第143頁/共206頁2010年版與2005年版藥典主要項(xiàng)目

收載情況比對表增修訂項(xiàng)目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關(guān)物質(zhì)HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無菌檢查方法107132細(xì)菌內(nèi)毒素216372含量測定HPLC法359694第144頁/共206頁目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎(chǔ)薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評價(jià)需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。第145頁/共206頁關(guān)注之一:引入雜質(zhì)譜的概念

ImpurityProfile

（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.

對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。第146頁/共206頁雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制第一次飛躍第二次飛躍︱︱第147頁/共206頁雜質(zhì)譜控制的基本要求---

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。

----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；

----有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；

----跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；

----結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

第148頁/共206頁

原料藥的雜質(zhì)譜

---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物第149頁/共206頁

藥物制劑的雜質(zhì)譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場不干凈）⑶降解物：

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物第150頁/共206頁

原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異

原料藥主要應(yīng)控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應(yīng)控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物第151頁/共206頁關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量?；衔锝Y(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、……綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。－《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第152頁/共206頁

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異

---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。

－

CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

第153頁/共206頁方法之一:雜質(zhì)對照品的使用

雜質(zhì)檢查:HPLC法、TLC法、GC法過去:采用主成分自身對照法現(xiàn)在:越來越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對照品外標(biāo)法

---或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

---或用于雜質(zhì)定位

---或用于外標(biāo)法測定該雜質(zhì)的含量

已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制

第154頁/共206頁CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1.枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊經(jīng)審查,本品關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法,專屬性及靈敏度較差,建議參照美國藥典31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法,重新進(jìn)行研究修訂。第155頁/共206頁

美國藥典USP31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是HPLC法，雜質(zhì)對照品法,9個(gè)已知雜質(zhì)。名稱相對保留時(shí)間雷尼替丁單硝基乙酰胺1

0.14雷尼替丁肟2

0.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺4

0.57雷尼替丁S-氧化物5

0.64雷尼替丁N-氧化物6

0.72雷尼替丁復(fù)合硝基乙酰胺7

0.84雷尼替丁甲醛結(jié)合物8

1.36雷尼替丁二聚體9

1.75第156頁/共206頁CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2.苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀鈣片經(jīng)審查,建議參照國外藥典采用的混合雜質(zhì)對照品法,對特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。第157頁/共206頁美國藥典USP對7個(gè)已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度

表.各降解產(chǎn)物的相對保留第158頁/共206頁第159頁/共206頁CDE電子刊物實(shí)例.《氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討》BP---收載了氧氟沙星雜質(zhì)A、B、C、D、E、F共6個(gè)已知雜質(zhì)，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。原料藥采用TLC法控制雜質(zhì)A，采用HPLC法控制其他已知和未知雜質(zhì)。

USP、

JP---重點(diǎn)關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物,與BP的雜質(zhì)E相同,該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光