內(nèi)酰胺作用機(jī)制及其過(guò)敏反應(yīng)

（優(yōu)選）內(nèi)酰胺作用機(jī)制及其過(guò)敏反應(yīng)目前一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥物：由生物包括微生物（如細(xì)菌等）、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)中所產(chǎn)生的低微濃度下有選擇性的抑制或影響他種生物功能的有機(jī)物質(zhì)及由人工半合成，全合成的一類(lèi)化學(xué)藥物的總稱(chēng)。目前二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)常用術(shù)語(yǔ)抗生素：某些微生物在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，在低濃度下具有抑制或殺滅其他病原微生物作用的化學(xué)物質(zhì)。消炎藥：抑制炎癥因子產(chǎn)生或釋放的藥物，通過(guò)抑制炎癥因子的產(chǎn)生，使炎癥得以減輕至消退，同時(shí)使炎癥引起的疼痛得以緩解。目前三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)抗菌藥物的分類(lèi)抗菌藥物依其作用可分為四類(lèi)A.Ⅰ類(lèi)繁殖期殺菌劑：β內(nèi)酰胺類(lèi)等B.Ⅱ類(lèi)靜止期殺菌劑：氨基糖苷類(lèi)，多黏菌素類(lèi)C.Ⅲ類(lèi)速效抑菌劑：四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯D.Ⅳ類(lèi)慢效抑菌劑：磺胺類(lèi)目前四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)二、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的概念及分類(lèi)◆β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素?！舭ㄅR床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類(lèi)、硫霉素類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)等其他非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?！舸祟?lèi)抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。本類(lèi)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜的抗生素。目前五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)三、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用機(jī)制◆各種β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作用機(jī)制均相似，都能抑制細(xì)胞壁粘肽合成酶，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解?！舫酥猓瑢?duì)細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的影響，因而本類(lèi)藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。目前七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)影響β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌作用的因素◆革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β-內(nèi)酰胺類(lèi)各藥與母核聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂或親水性。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對(duì)β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對(duì)抗菌作用靶位PBPs的親和性。目前八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱(chēng)為“牽制機(jī)制”；目前九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。④細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌外膜是限制β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素透入菌體的第一道屏障。⑤由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常抑菌作用，但殺菌作用差。目前十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素類(lèi)◆青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物?！舻嗝顾赜胁荒退?、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和易引起過(guò)敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制?！?959年以來(lái)人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸，進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床。目前十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素◆青霉素（penicillinG）又名芐青霉素（benzylpenicillin），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基?！舫Ｓ闷溻c鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時(shí)，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素的抗菌作用及臨床應(yīng)用◆青霉素主要作用于革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等?！羟嗝顾貫橹委烝組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時(shí)也可采用，當(dāng)病原菌比較耐藥時(shí)，可改用萬(wàn)古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線(xiàn)菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風(fēng)、白喉病人采用青霉素時(shí)應(yīng)與抗毒素合用。目前十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素的不良反應(yīng)◆青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見(jiàn)的為過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等?！羟嗝顾刂苿┲械那嗝灌邕虻鞍?、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。目前十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素的不良反應(yīng)◆青霉素過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原是制劑中高分子雜質(zhì)。青霉素在培養(yǎng)發(fā)酵過(guò)程中同時(shí)可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有強(qiáng)致敏性物質(zhì)，若在青霉素生產(chǎn)工藝中未能完全去除就將殘留在青霉素制品中，而成為重要的過(guò)敏原?！艚陣?guó)內(nèi)經(jīng)大量病例臨床觀察和試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)含量隨生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)工藝和批號(hào)不同而不同。目前十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素的過(guò)敏反應(yīng)預(yù)防與應(yīng)急處理◆減少青霉素過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵是提高產(chǎn)品純度?！魹榉乐垢鞣N過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括用藥史，藥物過(guò)敏史，家屬過(guò)敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)?！魬?yīng)用青霉素及皮試時(shí)應(yīng)作好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過(guò)敏休克，能及時(shí)治療。目前十六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)半合成青霉素分類(lèi)1、耐酸青霉素（耐酸不耐酶，可口服）2、耐酶青霉素

（注射用氯唑西林鈉、注射用苯唑西林鈉）3、廣譜青霉素氨芐西林（氨芐西林鈉、氨芐西林鈉舒巴坦鈉）

阿莫西林（注射用阿莫西林鈉、阿克）目前十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)半合成青霉素

4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素⑴羧芐西林⑵磺芐西林⑶替卡西林

⑷呋芐西林

⑸阿洛西林

⑹哌拉西林

目前十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)頭孢菌素類(lèi)◆本類(lèi)抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)胃酸及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)少，（與青霉素僅有部分交叉過(guò)敏現(xiàn)象）等優(yōu)點(diǎn)?！舾鶕?jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為四代頭孢菌素。目前十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)第一代頭孢菌素的特點(diǎn)及品種

①對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（包括對(duì)青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較差；②對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞；③對(duì)腎臟有一定毒性。頭孢噻吩鈉、

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢硫脒、頭孢克羅、頭孢噻啶、頭孢來(lái)星、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢替唑等。目前二十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)第二代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種

①對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強(qiáng)，部分對(duì)厭氧菌有高效，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；②對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對(duì)腎臟的毒性較第一代有所降低。頭孢呋辛鈉、頭孢呋辛酯、頭孢孟多、頭孢克洛頭孢替安、頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢尼西、頭孢雷特等。目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)第三代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種

①對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類(lèi)桿菌均有較強(qiáng)的作用；②其血漿t1/2較長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液中；③對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢地秦頭孢噻騰、頭孢地尼、頭孢特侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢甲肟、頭孢羅齊等。目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)第四代頭孢菌素的特點(diǎn)、品種近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對(duì)葡萄球菌有抗菌作用，稱(chēng)為第四代頭孢菌素。頭孢吡肟

頭孢匹羅頭孢唑喃等一至四代，抗革蘭陰性菌的能力逐漸增強(qiáng)，而抗革蘭陽(yáng)性菌的能力第一代最強(qiáng)，二至四代逐漸增強(qiáng)。目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)頭孢菌素類(lèi)的抗菌作用及作用機(jī)制◆抗菌譜廣，多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌對(duì)之敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，除個(gè)別頭孢菌素外，綠膿桿菌及厭氧菌常耐藥。本類(lèi)藥與青霉素類(lèi)，氨基甙類(lèi)抗生素之間有協(xié)同抗菌作用。◆頭孢菌素類(lèi)為殺菌藥，抗菌作用機(jī)制與青霉素類(lèi)相似，也能與細(xì)胞壁上的不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合。目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)頭孢菌素類(lèi)的不良反應(yīng)

◆常見(jiàn)者為過(guò)敏反應(yīng)，偶可見(jiàn)過(guò)敏性休克，哮喘及速發(fā)型皮疹等，青霉素過(guò)敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過(guò)敏反應(yīng)；靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性。由于頭孢菌素鈉鹽含鈉量可達(dá)2.0～3.5Eq/g，大量靜注時(shí)應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生?！纛^孢孟多、頭孢哌酮等可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)其它β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1、碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南）2、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸

、舒巴坦

、他唑巴坦

）

3、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（氨曲南）4、氧頭孢烯類(lèi)（拉氧頭孢）5、頭霉素類(lèi)（頭孢美唑、頭孢西?。┠壳岸?yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的過(guò)敏反應(yīng)及處理

◆總的來(lái)說(shuō)，該類(lèi)抗生素較為安全，毒副反應(yīng)小，但也可發(fā)生致命性的不良反應(yīng)，如過(guò)敏性休克，故臨床醫(yī)生在應(yīng)用此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)熟悉可以出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及發(fā)生各種不良反應(yīng)的機(jī)理，掌握預(yù)防或及時(shí)給予對(duì)癥處理。目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

◆過(guò)敏反應(yīng)是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素常見(jiàn)的不良反應(yīng)?！羟嗝顾仡?lèi)抗生素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制與頭孢菌素顯著不同目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)青霉素類(lèi)抗生素的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制◆目前基本上一致公認(rèn)在青霉素類(lèi)抗生素過(guò)敏反應(yīng)中主要抗原決定簇是青霉噻唑基，它是由青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)后在血中與組織蛋白結(jié)合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成為全抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Ig抗體等，該抗體可吸附于肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面，當(dāng)再次接觸同一抗原時(shí)，在數(shù)秒鐘內(nèi)，由抗原活化的肥大細(xì)胞釋放組胺及其它化學(xué)介質(zhì)而導(dǎo)致速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)?！舨煌那嗝顾刂g能發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過(guò)敏反應(yīng)。目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)頭孢菌素類(lèi)抗生素的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制◆頭孢菌素以7氨基頭霉烷酸為母核，含有R1、R2兩個(gè)活性取代基，各種頭孢菌素中側(cè)鏈R1可能成為過(guò)敏反應(yīng)的主要抗原決定簇，頭孢菌素引起的過(guò)敏反應(yīng)，必須具有抗原性，但其本身及其降解產(chǎn)物皆系單價(jià)半抗原，并不引起過(guò)敏反應(yīng)，只有當(dāng)其與蛋白或多肽等大分子載體結(jié)合成多價(jià)抗原時(shí)才有抗原性。但由于頭孢菌素本身能夠聚合成類(lèi)高分子的雜質(zhì)，也可引起過(guò)敏?！纛^孢菌素則不同于青霉素，它不能形成類(lèi)似于青霉噻唑基那樣穩(wěn)定的頭孢噻唑基，頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生任何交叉過(guò)敏反應(yīng)。目前三十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)◆過(guò)敏反應(yīng)可分速發(fā)型和遲發(fā)型，速發(fā)型多發(fā)生在用藥后5~30min，最快1min，遲發(fā)型可發(fā)生在服藥數(shù)天后。值得注意的是，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)患者部分無(wú)該品過(guò)敏史，或皮試陰性，甚至曾服同種藥物未發(fā)生過(guò)敏。緩釋制劑在減少患者服用次數(shù)、提高用藥依從性同時(shí)，若為過(guò)敏者服用，可能帶來(lái)反復(fù)過(guò)敏?！暨^(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為：目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于四點(diǎn)過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

◆呼吸系統(tǒng)：胸悶、喉頭堵塞感，繼而呼吸困難，紫紺、頻死感?！粞h(huán)系統(tǒng)：皮膚蒼白、紫紺、四肢發(fā)涼、血壓下降?！糁袠猩窠?jīng)系統(tǒng)：意識(shí)障礙、四肢麻木、抽搐、失語(yǔ)、癱瘓、大小便失禁，甚至昏迷?！羝つw：常有蕁麻疹、瘙