支氣管哮喘靶向治療藥物研究進展

支氣管哮喘靶向治療藥物研究進展

Summary：在大多數哮喘患者中，吸入皮質激素(ICS)聯合長期β2激動劑可以使臨床控制良好。但目前的治療仍不是最理想的治療方法，新的治療藥物仍在開發(fā)中，包括新的ICS、超長效β2激動劑、新的磷酸二酯酶同工酶4抑制劑和針對哮喘炎癥細胞因子的“靶向”治療藥物，這些藥物的未來推出可能會進一步改善哮喘的治療。Keys：支氣管哮喘；藥物治療；研究進展目前，支氣管哮喘的治療取得了很大的改善和進展。但當前治療哮喘仍不是最理想的方法。因為我們無法治愈哮喘，即使我們采用當今最有效的控制哮喘的治療方法，吸入糖皮質激素(ICS)聯合長效β2受體激動劑仍有近1/3的中重度患者無法達到哮喘的臨床控制。因此，開發(fā)新的治療性藥物，進一步提高療效仍是今后努力的方向，本文將介紹目前的哮喘治療藥物。一、化學藥物治療ICS是當前治療哮喘最有效的藥物，已成為長期治療哮喘的一線藥物。但從藥效學角度來看，目前ICS仍未達到藥效學的水平。在中、大劑量范圍內，ICS的數量和效應曲線過于平坦，即增加ICS劑量，增加的療效不明顯。相反，系統(tǒng)性效應將顯著增強。因此，開發(fā)抗炎活性更強、全身作用更少的新型ICS是未來的趨勢。（一）環(huán)索奈德(ciclesonide,CIC):是賽諾菲-安萬特開發(fā)的新型ICS。它已經在許多國家上市，包括美國、德國、英國、澳大利亞和巴西。但它尚未在中國獲得批準。CIC是一種所謂的前體藥物，在酯酶作用下被吸入人肺，產生活性形式的二異丁基環(huán)Sonide。后者的活性是前體藥物的100倍，前體藥物可改善殘留在口咽和吸收后可能的局部副作用。des-CIC的受體結合力與Boudenide(BUD)相似，但低于氟替卡松(FP)。由于CIC氣霧劑體積小，可到達遠端細支氣管甚至肺泡。肺內沉降率超過50%，超過BUD和FP。不僅如此，des-CIC與血漿蛋白高度結合，游離態(tài)<1%，遠低于當前ICS。等離子體半衰期僅為3.5h。因此，des-CIC的全身效應較小。因此，CIC是近年來發(fā)表的具有優(yōu)良藥效學的ICS，代表了新型ICS的發(fā)展方向。然而，很少有研究比較CIC與現有ICS治療哮喘的有效性和安全性。（二）糠酸莫米松(糠酸莫米松，MF):這是schillling-plough推出的一種新的ICS(商品名Asmanex)，并于2005年獲得美國食品藥品管理局的批準。MF是目前最具抗炎活性的ICS之一。MF的抗炎活性超過BUD，約等于FP。其口服生物利用度約為1%，系統(tǒng)生物利用度約為15%，也與FP大致相似。MF治療中度持續(xù)性哮喘400g/d效果優(yōu)于BUP800μg/d。對于輕、中度哮喘，只需MF每日二次用藥200~400g/d，即可獲得較好的臨床控制。每天使用一次可使患者更容易接受。二、生物藥物治療哮喘氣道炎癥是由許多炎癥介質和促炎細胞因子介導的。所以有很多炎癥環(huán)節(jié)可以成為治療靶點。ige介導的I型反應是公認的最早的哮喘發(fā)病機制，也是本研究最早的治療靶點。后來，哮喘患者發(fā)現明顯的Th1/Th2失衡，在氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。因此，Th2等促炎細胞因子被認為是非常重要的治療靶點。國外針對這些靶點研究了許多生物制劑，如克隆抗體，但結果不一。奧馬珠單抗(商品名:Xolair)是一種人源化抗免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體抗體，由Genentech、諾華和Tanox聯合開發(fā)，已獲美國和澳大利亞批準用于治療過敏性哮喘。Omazumab是一種重組人IgG1單克隆抗體，其與IgE的結合位點正是FceRI的高親和力結合位點。IgE的特異性受體有兩類，即FceRI和FceRII。前者存在于肥大細胞和嗜堿細胞膜上;后者見于B細胞、單核/巨噬細胞、嗜酸細胞等。人體過敏原進入機體后，與IgE、肥大細胞結合，使肥大細胞活化脫粒，引起I型異常反應。當Omazumab與IgE的FceRI位點結合時，IgE不能再與效應細胞結合，從而阻斷I型變態(tài)。注射奧瑪單抗24小時后，血清IgE水平較基線下降90%。此外，肥大細胞等效應細胞的FceR表達也在治療一段時間后降低。這樣可以有效地減少因過敏原引起的哮喘加重。通過一項隨機、雙盲和安慰劑對照的創(chuàng)新臨床研究，觀察了omachizumab對“難治性”哮喘的影響。盡管ormazumab的作用與IgE結合，以防止IgE介導的過敏反應。然而，ormazumab不能阻斷已經結合效應細胞的IgE引起的過敏反應。因此，在應用Omazumab時，也有一些患者出現過敏反應的報道。此外，常見的不良反應有皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、鼻出血和月經來潮。

結語：哮喘的靶向治療和肺癌是有區(qū)別的，后者需要進行基因檢測。哪一種特定的患者受益更多，需要更多的臨床研究樣本來證實。此外，目前這些藥物主要針對高Th2哮喘，對低Th2哮喘缺少有效的靶向治療。相信對哮喘發(fā)病機制的進一步了解，將會開發(fā)出更多針對不同哮喘表型的靶向藥物，從而更好的控制重癥哮喘患者的病情。Reference：[1]邱健,魏穎,羅清莉,等.Th2細胞在支氣管哮喘中的作用及相關靶向治療[C].中國中西醫(yī)結合學會;復旦大學中西醫(yī)結合研究院.中國中西醫(yī)結合學會;復旦大學中西醫(yī)結合研究院,2017.[2]蘇國媚,賴天文,吳斌.