第12篇-作用于腎上腺素能受體藥物

第12篇-作用于腎上腺素能受體藥物第一頁，共55頁。外周神經(jīng)分為傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)傳入神經(jīng)又叫感覺神經(jīng)傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)又可分為膽堿能神經(jīng)（釋放乙酰膽堿）和腎上腺素能神經(jīng)（釋放去甲腎上腺素和腎上腺素）。2第二頁，共55頁。腎上腺素能受體(AdrenergicReceptor)

腎上腺素受體，是能與去甲腎上腺素（NE，舊稱NA）或腎上腺素（E，舊稱AD）結(jié)合的受體的總稱。去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺均為含有鄰苯二酚（兒茶酚）結(jié)構(gòu)的生物胺神經(jīng)遞質(zhì)。兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺：R1=H，R2=H去甲腎上腺素：R1=H，R2=OH腎上腺素：R1=CH3，R2=OH3第三頁，共55頁。多巴胺：P95、108，與精神病有關(guān)；P121，與帕金森病有關(guān)；4第四頁，共55頁。腎上腺素能藥物(AdrenergicDrugs)作用于腎上腺素能受體的藥物，分為擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥。5第五頁，共55頁。腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)和典型配基特征腎上腺素受體受體α受體β受體亞型受體α1α2β1β2β3偶聯(lián)G蛋白GpGiGs主要分布心臟效應(yīng)細(xì)胞、血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌突觸前膜和后膜、血小板、血管平滑肌、脂肪細(xì)胞心臟、腎臟、腦干子宮肌、氣管、胃腸道、血管壁、肝臟效應(yīng)細(xì)胞脂肪組織激動(dòng)后效應(yīng)收縮平滑肌，增加心收縮力，升壓，縮瞳，毛發(fā)豎立。臨床上用于：升高血壓、抗休克。抑制去甲腎上腺素釋放，降壓，血小板凝集，抑制脂肪分解。臨床上用于：降低血壓。增強(qiáng)心臟功能，升壓。臨床上用于：強(qiáng)心、抗休克。舒張支氣管、子宮和血管平滑肌，平喘，加強(qiáng)糖原分解。臨床上用于：平喘、改善微循環(huán)。分解脂肪，增加氧耗。臨床上用于：治療肥胖癥、糖尿病。激動(dòng)劑去氧腎上腺素可樂定多巴酚丁胺特布他林BRL37344阻斷劑哌唑嗪育亨賓美托洛爾ICI118551LGP20712A6第六頁，共55頁。內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成P1227第七頁，共55頁。去甲腎上腺素的一般代謝過程去甲腎上腺素8第八頁，共55頁。第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（AdrenergicAgents）

擬腎上腺素藥物或稱腎上腺素受體激動(dòng)劑，是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)，故又稱擬交感作用藥或擬交感胺。

一、擬腎上腺素藥二、α受體激動(dòng)劑三、選擇性β受體激動(dòng)劑四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系9第九頁，共55頁。一、擬腎上腺素藥10第十頁，共55頁。11第十一頁，共55頁。腎上腺素（Epinephrine）內(nèi)源性活性物質(zhì)，能興奮心臟，收縮血管，松弛支氣管平滑肌。臨床上用于過敏性休克、心搏驟停的急救，控制支氣管哮喘的急性發(fā)作。

12第十二頁，共55頁。腎上腺素的不穩(wěn)定性在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液分解，口服無效。易氧化：13第十三頁，共55頁。水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化，尤其在酸性條件下：不穩(wěn)定性是兒茶酚胺類藥物的化學(xué)通性。14第十四頁，共55頁。腎上腺素的合成15第十五頁，共55頁。化學(xué)名為（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙-1-醇鹽酸鹽；[（1R，2S）-2-methylamino-1-phenyl-1-propanolhydrochloride]，又稱鹽酸麻黃素。

水溶液穩(wěn)定，遇空氣、日光、熱不易被破壞。

是存在于草麻黃和中麻黃等植物中的生物堿，麻黃堿能興奮α和β受體，由于其分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，因而性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用持久，但作用較弱，主要用于防治支氣管哮喘、鼻塞和低血壓。鹽酸麻黃堿（EphedrineHydrochloride）16第十六頁，共55頁。二、α受體激動(dòng)劑（αAgonists）α受體激動(dòng)劑分為選擇性α1、α2受體激動(dòng)劑和缺乏選擇性的α受體激動(dòng)劑三類。17第十七頁，共55頁。鹽酸可樂定（ClonidineHydrochloride）N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺鹽酸鹽；[N-（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-aminehydrochloride]，又名氯壓定。臨床上主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓。18第十八頁，共55頁?？蓸范ǚ肿拥膬煞N互變異構(gòu)體19第十九頁，共55頁。去甲腎上腺素和可樂定與α受體相互作用的分子構(gòu)象(a)質(zhì)子化可樂定(b)質(zhì)子化去甲腎上腺素20第二十頁，共55頁。鹽酸可樂定的合成21第二十一頁，共55頁。其他α受體激動(dòng)劑22第二十二頁，共55頁。三、選擇性β受體激動(dòng)劑（Selectiveβagonists）最早使用的人工合成品，臨床用于治療支氣管哮喘發(fā)作。能興奮β1和β2受體。23第二十三頁，共55頁。1、選擇性β1受體激動(dòng)劑

鹽酸多巴酚丁胺化學(xué)名為（±）4-[2-[[1-甲基-3-（4-羥基苯基）丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽。選擇性興奮心臟的β1受體激動(dòng)劑，可增加心肌收縮力和心搏量，而不影響動(dòng)脈壓和心率。24第二十四頁，共55頁。鹽酸多巴酚丁胺的合成25第二十五頁，共55頁。其他選擇性β1受體激動(dòng)劑多巴酚丁胺26第二十六頁，共55頁。2、選擇性β2受體激動(dòng)劑兒茶酚胺類藥物分子中氮原子上取代基的改變可以影響對不同亞型受體的親和力。氮原子上取代基增大將減少心血管作用，而增加β2受體激動(dòng)作用。針對兒茶酚胺結(jié)構(gòu)類藥物在體內(nèi)易代謝分解的特點(diǎn)，開發(fā)出了一系列非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的選擇性β2受體激動(dòng)劑。27第二十七頁，共55頁。硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate）

化學(xué)名為1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽；[2-(tert-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanolsulfate]，又名Albutarol，舒喘靈。

28第二十八頁，共55頁。四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-1具有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈延長為三個(gè)碳原子，則作用強(qiáng)度下降；苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素作用，而3,4-二羥基化合物比4-羥基化合物的活性大。如腎上腺素、去甲腎上腺素等都具有兒茶酚的結(jié)構(gòu)，活性較大，但該類藥物的缺點(diǎn)是不穩(wěn)定，口服后間位羥基迅速被甲基化代謝失活，因而常常不能口服，而且作用時(shí)間短暫。29第二十九頁，共55頁。擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-2將兒茶酚型藥物的兩個(gè)羥基改變?yōu)?,5-二羥基或保留4位羥基，而將3位羥基改變?yōu)榱u甲基或氯原子等，由于不易被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化代謝而口服有效.如特布他林、克侖特羅、馬布特羅等均是口服有效、對β2受體選擇性較強(qiáng)的平喘藥。當(dāng)苯環(huán)上無羥基時(shí)，作用減弱，但作用時(shí)間延長，如麻黃堿的作用強(qiáng)度為腎上腺素的1/100，但作用時(shí)間延長7倍。30第三十頁，共55頁。擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-3多數(shù)擬腎上腺素藥在氨基的β位具有羥基（多巴胺、多巴酚丁胺例外），此羥基的存在對活性有顯著影響，一般R構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體具有較大活性。31第三十一頁，共55頁。R構(gòu)型S構(gòu)型R-腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)45倍，原因是R構(gòu)型異構(gòu)體有三部分和受體結(jié)合，而S構(gòu)型異構(gòu)體只有兩部分和受體結(jié)合。32第三十二頁，共55頁。擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-4側(cè)鏈氨基上的烷基(R1)被非極性烷基取代時(shí)，基團(tuán)的大小與受體的選擇性有密切關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，取代基愈大，對β受體的選擇性愈大，對α受體的親和力就愈小。當(dāng)氨基上的氫被比叔丁基更大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)為α1受體拮抗活性。若氨基上的兩個(gè)氫均被取代，可使活性下降，毒性增大。側(cè)鏈氨基的α-碳原子上引入甲基，則由于甲基的位阻效應(yīng)，阻礙單胺氧化酶（MAO）對氨基的氧化代謝脫氨，從而使藥物的作用時(shí)間延長，例如麻黃堿、間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基更大的烷基，則活性下降或消失。33第三十三頁，共55頁。第二節(jié)、抗腎上腺素藥(AdrenergicAntagonists)一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素藥與受體作用的藥物。分為α受體阻斷劑β受體阻斷劑。34第三十四頁，共55頁。一、α受體阻斷劑（αAdrenergicBlockers）有三類：非選擇性α受體阻斷劑α1受體阻斷劑α2受體阻斷劑35第三十五頁，共55頁。1、非選擇性α受體阻斷劑

36第三十六頁，共55頁。2、選擇性α1受體阻斷劑

選擇性α1受體阻斷劑能通過擴(kuò)張血管，降低總外周血管阻力，使血壓下降，而心臟排血量無明顯變化，并較少引起心動(dòng)過速副作用，降壓效果良好。37第三十七頁，共55頁。鹽酸哌唑嗪（PrazosinHydrochloride）

1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽；又名脈寧平，降壓嗪。第一個(gè)選擇性的α1受體阻斷劑，臨床用于治療各種病因引起的高血壓和充血性心力衰竭。有α、β、γ和δ等多種晶型。不同晶型的生物活性強(qiáng)度不同，其中以α晶型的抗高血壓作用最好，因此產(chǎn)品對晶型有要求。38第三十八頁，共55頁。鹽酸哌唑嗪的合成39第三十九頁，共55頁。其他選擇性α1受體阻斷劑40第四十頁，共55頁。選擇性α2受體阻斷劑

從植物蘿芙木根中提取的一種吲哚生物堿，常用作研究α2受體的工具藥，也用于治療體位低血壓、動(dòng)脈硬化、男性性功能障礙。41第四十一頁，共55頁。二、β受體阻斷劑（βAdrenergicBlockers）

臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死等心血管疾病。按脂溶性大小可分為親脂性和親水性兩類。親脂性多為非心臟選擇性，如普萘洛爾、希丙洛爾，一般經(jīng)肝臟代謝，易通過血腦屏障。水溶性β受體阻斷劑，如阿替洛爾、索他洛爾，多屬心臟選擇性。42第四十二頁，共55頁。普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素：β受體興奮劑β受體阻斷劑β受體阻斷劑普萘洛爾,β受體阻斷劑43第四十三頁，共55頁。β受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型和常用藥物44第四十四頁，共55頁。鹽酸普萘洛爾(PropranololHydrochloride)

1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽；又名心得安。臨床上用于預(yù)防心絞痛，治療心律失常。S構(gòu)型具有強(qiáng)效的β受體阻斷作用，而R構(gòu)型的阻斷作用很弱。

45第四十五頁，共55頁。鹽酸普萘洛爾的合成（掌握）本路線是合成芳氧丙醇胺類β受體阻斷劑時(shí)引入側(cè)鏈的通用方法。46第四十六頁，共55頁。其他的方法會(huì)帶來副產(chǎn)物+or+47第四十七頁，共55頁。阿替洛爾（Atenolol）

目前應(yīng)用的選擇性最高的β1受體阻斷劑。能有效地治療心絞痛、高血壓和心律失常，作用快速、持久。48第四十八頁，共55頁。馬來酸噻嗎洛爾(TimololMaleate)

白色結(jié)晶性粉末，在甲醇或水中溶解，在環(huán)已烷或乙醚中幾乎不溶。在pH12以下的水溶液中穩(wěn)定。本品為強(qiáng)效非選擇性β受體阻斷劑，作用比普萘洛爾強(qiáng)8倍以上。無內(nèi)源性擬交感活性，臨床上可用于治療心絞痛和高血壓。49第四十九頁，共55頁。50第五十頁，共55頁。2、β受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系

芳環(huán)：芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)要求不甚嚴(yán)格。取代基的位置與β1受體阻斷作用的選擇性相關(guān)。如苯環(huán)4-位取代基含烷氧基醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如美托洛爾、倍他洛爾和比索洛爾，對β1受體有較高的特異性，為選擇性β1受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免產(chǎn)生抑制心臟的副作用。51第五十一頁，共55頁。側(cè)鏈取代基：側(cè)鏈α-位一般無取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻斷作用便減弱，且取代基越大，減弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加對β2受體的選擇性。N-取代基：側(cè)鏈氨基上取代基對β受體阻斷活性的影響大體上與β激動(dòng)劑相平行。氮原子沒有任何取代的伯胺化合物活性較小，異丙基和叔丁基取代的活性最高?；钚源涡?yàn)槭宥』?gt;異丙基>仲丁基,異丁基,仲戊基。烷基碳原子小于3，或烷基碳鏈更長，或N,N-雙取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金剛烷類基團(tuán)取代的仲胺活性全部喪失。氮原子季銨化后只有很低的活性。52第