中國藥科大學藥理學第章第二節(jié)糖皮

第37章腎上腺皮質激素類藥物激素：為內分泌腺或散在的內分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質。皮質激素：是由腎上腺皮質細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質的總稱。皮質激素的分類：1.鹽皮質激素，由球狀帶細胞分泌，有醛固酮和去氧皮質酮。2.糖皮質激素，由束狀帶細胞合成和分泌，有皮質醇、氫化可的松和可的松。3.性激素，由網狀帶細胞分泌，有雄激素及少量雌激素。第一節(jié)糖皮質激素是廣泛作用于機體的一類重要激素。在生理情況下，主要影響物質代謝，維持機體自身穩(wěn)定。在應激狀態(tài)下，糖皮質激素分泌增加，可達正常時的十倍，發(fā)揮抗炎、抗免疫、抗休克作用。天然品氫化可松作用廣泛可的松不良反應多糖皮質激素潑尼松抗炎作用潑尼松龍成倍增加合成品地塞米松對水鹽代謝倍他米松影響更小

基本結構為甾核C3的酮基，C4~5的雙鍵，C20的羰基是腎上腺皮質激素維持生理功能必需基團腎上腺皮質激素基本結構糖皮質激素分泌的調節(jié)

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CRHACTH分泌丘腦下部垂體前葉腎上腺皮質糖皮質激素↑↓

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CRH：促腎上腺皮質激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質激素

生理效應與藥理作用

1、對代謝的影響

（1）糖代謝使血糖升高，肝糖原及肌糖原增加。有對抗胰島素的作用。

①減慢葡萄糖的轉運

抑制靶細胞膜的葡萄糖載體，減少葡萄糖易化擴散進入細胞內。（1）糖代謝

②減少葡萄糖的利用抑制葡萄糖分解酶，減少細胞對葡萄糖的攝取利用。

③促進糖原異生

誘導糖原異生酶的合成，促進糖原異生。長期大量應用有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。1、對代謝的影響

（2）蛋白質代謝

提高蛋白分解酶活性，促進蛋白質的分解(胸腺、淋巴組織、皮膚、肌肉、骨組織等)；促使氨基酸轉移至肝臟，加強糖異生而抑制蛋白質的合成。長期大量應用，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮、生長緩慢、傷口愈合延緩。

1、對代謝的影響

（3）脂肪代謝

促進脂肪分解，使大量游離脂肪酸進入肝被分解，有利于糖原異生。長期大量應用，使血漿膽固醇升高，并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在臉、上胸、頸、背、腹及臀部，形成向心性肥胖和滿月臉。

1、對代謝的影響

（4）水鹽代謝

有較弱鹽皮質激素樣作用，可留鈉排鉀。人工合成品如曲安西龍、地塞米松留鈉作用極弱。能減少小腸對鈣的吸收，促進腎對鈣和磷的排泄，長期應用可引起骨質疏松癥。生理效應與藥理作用

2、抗炎作用炎癥:是機體對各種刺激（物理、化學、生物、免疫等）產生的一種防御反應。

炎癥早期:

以滲出為主,毛細血管擴張和通透性增加，血漿滲出，水腫，白細胞浸潤及吞噬反應，炎癥介質釋放，產生紅、腫、熱、痛等癥狀。

2、抗炎作用

炎癥后期:以增生為主,毛細血管新生和成纖維細胞增生，肉芽組織形成，產生粘連及疤痕。

2、抗炎作用

糖皮質激素減輕毛細血管擴張和通透性增加，減少血漿滲出、水腫，減少白細胞浸潤及吞噬反應，抑制炎癥介質的釋放，改善紅、腫、熱、痛癥狀。抑制毛細血管新生和成纖維細胞增生，抑制肉芽組織生成，防止粘連及疤痕形成。

2、抗炎作用

炎癥：機體的防御反應組織修復的過程

抑制炎癥的同時降低機體的防御功能，導致感染擴散阻礙創(chuàng)口愈合抗炎作用機制

⑴抑制細胞因子介導的炎癥反應

炎癥時巨噬細胞、淋巴細胞等分泌細胞因子細胞因子：

①白介素1~6、8(IL-1~6、8)②腫瘤壞死因子α(TNFa)③γ-干擾素（IFN-γ）③粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)

細胞因子對慢性炎癥的作用：

（1）促進白細胞浸潤，并使血管內皮細胞，嗜中性粒細胞及巨噬細胞活化。（2）使血管通透性增加。（3）刺激成纖維細胞增生以及淋巴細胞增殖、分化?？寡鬃饔貌[機制：糖皮質激茄素抑制細撞胞因子基畜因的轉錄晌，使細胞因子栗生成減少，從而抑油制細胞因驚子介導的擋炎癥反應簡?？寡鬃黥[用機制⑵抑制丑炎癥介質猛的產生炎癥介質脖：白三烯(LT揀)：艷白細胞唐趨化作混用增加血管錯通透性。前列腺素(PG)養(yǎng)：擴張寫血管，增碌加通透性斧，誘導炎昂癥細胞聚脂集，提高嗓神經末梢捐對致痛物蔬質的敏感伐性?？寡鬃饔脺鐧C制⑵抑制益炎癥介質炎癥介質位：血小板找活化因紀子(PAF妙)：擴張到血管并增浪加通透性莊，誘導炎合癥細胞聚隙集。緩激肽：擴張換血管，叫致痛。細胞膜漂磷脂磷脂酶A梅2花生四烯羞酸血小板活砍化因子前列腺素白三烯環(huán)氧酶脂氧酶脂皮素糖皮質渾激素抑制誘導糖皮質激捷素抑制炎癥揭介質的產南生血管緊很張素原腎素血管緊張拾素Ⅰ血管緊張牢素Ⅱ糖皮質尚激素誘導ACE（激肽酶位Ⅱ）降解失活緩激肽舒張血管、致痛糖皮質激醬素誘導A培CE而降董解緩激肽抗炎作思用機制冒：⑶抑制沃一氧化漫氮合成北酶(NO陪syn淚the弟tas經e，N脅OS)細胞因暗子可使NOS增多，反使NO絨生成增醋加，導右致炎癥委部位血煉漿滲出辛，水腫居及組織耽損傷，俯加重炎瞧癥反應除。糖皮質戴激素抑制NO謙S的基因柳轉錄，減少簽NO的鍬生成?；虮磉_內皮白預細胞粘掙附子-蒸1細胞內漸粘附分靜子-1促進炎鄭癥細胞浸潤TNF絡a誘導抗炎作用疑機制(4)抑制粘附奮分子的產索生糖皮質坡激素抑制抗炎作盾用機制(5)誘導炎癥銀細胞凋亡細胞凋亡(ap阻opt賄osi社s)：在一定當?shù)纳韾偦虿±砭緱l件下疊，細塔胞遵循電自身的基因程序，喚激活核河酸內切廈酶，自堆動結束陷生命過喬程，最有終細胞沸從群體舅脫離，規(guī)或裂解飲為若干揉凋亡小斬體(apo夾pto飽sis秘bo鄭die敢s)，被其耐他細胞所允吞噬。細胞凋仔亡是在懶基因的眨調控下秘進行的惠。促進細胞魄凋亡的基恨因:如p陵53、孝RB、錢WT-緊1、B小ax、稍1CE慌、TR爽PM-農2／S知GP-膚2、c螞-re彼l。抑制細胞歇凋亡的基導因:如c-凈myc勵、c-阿abl龜、ra堅s、s從rc、左Bcl盼-2、們E1B貧、LM蚊W5-悔HL、耳c-k鋤it、Sur斜viv喂in和Be覆l-x?？寡鬃髅糜脵C制(5)誘導炎副癥細胞樂凋亡糖皮質激芬素可使炎癥細胞六內抑制細胞垮凋亡基因的表達憶下調，的促使單底核細胞坑、中性符粒細胞零、巨噬蜂細胞凋么亡。生理效應患與藥理作根用3.免疫全抑制作用人體的況免疫功也能：非特異唇性免疫特異性貧免疫非特異性幸免疫：①粘它膜屏障獄作用、止血腦屏懼障、胎覆盤屏障慚。②吞悲噬細胞攤對細菌露、病毒挺、寄生煙蟲、衰委老細胞蝦、腫瘤稼細胞的寺吞噬作倉用。③體液攜、組織中誘的抗菌物蚊質，如補禁體、溶菌摘酶、乙型寄溶素等。特異性貓免疫:細胞免疫體液免狹疫淋巴細胞也稱免疫細胞，主要獲發(fā)揮特躬異性免弄疫作用菠。細胞免疫虜：T淋巴掏細胞受抗原盯刺激后巴，分化芽成致敏廢淋巴細誕胞，當越再次接南觸同樣己抗原時翼，分泌稅各種免白疫活性蠅物質淋巴因朗子，殺滅微廉生物、腫覽瘤細胞、碰異體移植凝細胞。體液免耀疫：B淋巴薦細胞受抗原刺臥激后，變斥成具有免短疫活性的帆漿細胞，遙合成和分買泌多種抗體，即免疫球脹蛋白，抗體與摟相應抗原羞發(fā)生反應薦，可消除途抗原對機膠體的損害帆作用。3.免星疫抑制助作用小劑量叼，抑制泰細胞免填疫。大劑量湖，干擾型體液免墊疫。⑴抑現(xiàn)制巨噬皮細胞吞嶼噬和處窗理抗原墊，干擾型淋巴細鍛胞的識雙別。⑵抑木制淋巴薄細胞D湖NA合醒成和有撓絲分裂勁。⑶加羨速致敏賄淋巴細拆胞的破恰壞。⑷抑制反B細胞轉?；蓾{細陜胞，減少費抗體生成殊。3.免具疫抑制荒作用(5)卷抑制巨嚴噬細胞倚、淋巴斧細胞分峽泌細胞妻因子抑制核步轉錄調斷節(jié)因子NK-κB與DNA勾結合，減宗少細胞因紡子的生成殼。(6)葵抑制抗父原-抗抄體反應妻引起的賓肥大細杠胞脫顆蕉粒，減內少組胺、5擦-HT、炕緩激肽、噸慢反應物碰質等過敏呀介質的螺釋放。4.抗村休克作膏用(1)澡提高血板管對兒富茶酚胺隙的敏感甘性。(2)興鍬奮心臟，流增加心輸割出量，使余血壓回升搬。(3)雙穩(wěn)定溶元酶體膜便，減少嶼心肌抑希制因子趨(MD黃F)的鍬形成，握防止心抱肌收縮靈無力和叫心輸出水量降低。5.允閣許作用允許作萌用:提高機體杠組織對其族他生物活脊性物質的潮敏感性，柏從而對神澇經性和體襖液性調節(jié)召因素作出蝕反應，增墳強對應激甚的抵抗力扔。如:提高血捆管對兒曠茶酚胺唐的敏感最性增加高血籌糖素的升新高血糖作溪用6.退熱作用抑制體溫舊中樞對致晌熱原的反戶應性。穩(wěn)定溶拾酶體膜薄，減少守內源性釣致熱原慎的釋放犁。退熱迅速、良好。熱型有助直于疾病的亞診斷，在嗎診斷未明暢前不用藥。7.對血終液與造血溜系統(tǒng)的作慰用①刺激骨髓仆造血功能腦，紅細胞案和血紅蛋益白含量增槽加，血小號板和纖維脆蛋白原增勤多，縮短鍛凝血時間氏。②中性粒悟細胞增餐多，但夫功能降伴低（游示走、吞屑噬、浸心潤）。③外周血淋買巴細胞、壺單核細胞椅、嗜酸性攏粒細胞減界少；淋巴援組織萎縮抱。8.中樞子興奮作用欣快、足激動、桿失眠，何偶可誘長發(fā)精神昂失常。大劑量臂可致兒樓童驚厥推或癲癇尾樣發(fā)作期。9.對骨躁骼的作用抑制成剪骨細胞澤，激活膊破骨細肺胞，使燥骨生成娘減少，婆骨吸收壁增加。減少小疾腸對鈣兆的吸收魯，促進約腎對鈣堂和磷的嘉排泄。長期應用母可引起骨倉質疏松癥您。以脊椎晴骨最明川顯，可雕出現(xiàn)腰濁背痛，欺壓縮性黑骨折。10.刺艇激消化腺羨的分泌使胃酸盈和胃蛋腿白酶分啦泌增加類，促進餡消化。使胃粘跨液分泌煤減少,徒粘膜上亞皮細胞胖增殖減典慢。長期大梨量應用縮慧可加重污或誘發(fā)態(tài)潰瘍。作用機淚制1.基旁因效應：越糖皮質激抱素受體介煮導2.旺非基因袋效應：賣快速效今應作用機制1.舞基因效川應糖皮質扇激素的靶細胞廣泛分轎布于肝頁、骨骼嚼肌、肺執(zhí)、胸腺誼、淋巴賣組織、刃成纖維地細胞、媽骨、腦蘇、胃腸巷平滑肌治等處。1.基咳因效應糖皮質始激素進爺入靶細顆胞內，叮與胞漿稼內的受道體結合激，形成助復合物跟進入胞師核，與暢靶基因鈔上的糖皮質激事素反應成檔分(GR蓋E)結合，改惡變基因轉劣錄速度，已引起某些封基因的轉膚錄增加或扭減少，通牽過mRN逃A影響蛋白戚質合成，產生功一系列擁生物效銜應。作用機病制2.煩非基因拒效應快速、嘩短暫，倉數(shù)分鐘逗起效（悟如大劑聰量抗過喇敏），自與細胞老膜類固迷醇受體諸有關（不通過法胞漿受維體）。用途—1.唇嚴重急躲性感染嚴重感染網，在應用足量有尾效的抗朵菌藥物的同時，綱可應用糖擔皮質激素嚇作輔助治汽療?？寡住⒀┛剐菘撕头敲庖咭种拼阶饔?，迅累速緩解癥忘狀，保護霜心腦器官信，渡過危鏟險期。短鈔期應用（我3-5d蝦)如中毒性期菌痢、中幫毒性肺炎軟、暴發(fā)性谷流腦、重灣癥傷寒、僅急性粟粒遵性肺結核劃等。用途—1.嚴重街急性感染無有效抗經病毒藥物，對一般叔病毒性感乓染不宜應躲用糖皮質旦激素，以省免降低機籠體防御功渾能，導致替病毒擴散沸。但嚴重傳組染性肝炎竟、乙型腦寄炎等嚴重甚病毒性感遼染，為了盤迅速緩解駛癥狀，防拔止并發(fā)癥康，可考慮筐應用。用途—2.

搶仿救休克感染中瀉毒性休吊克：須與抗菌櫻藥物合用暖。過敏性仔休克：首選腎上兩腺素，必決要時加用他糖皮質激小素。心源性剖休克：須結合央病因治條療。低血容量感性休克：補充體文液和電扣解質后逗，效果轟不佳者劫，可合禮用大劑駁量糖皮孟質激素束。及早、短合期、大劑捎量，見效暮即停。用途—3.

自卵身免疫性防疾病、過敏性疾半病和器官渠移植排斥沒反應(1)自身免疫車性疾?。猴L濕熱拒、風濕魔性心肌暢炎、風呀濕性及知類風濕鏟性關節(jié)魂炎、腎艱病綜合東征、全估身性紅袖斑狼瘡早、自身呀免疫性掃貧血等捐。緩解癥狀，不能刑根治，悟不宜單璃用，須舟采用綜涉合療法。用途—3.

自期身免疫性釋疾病、過敏性光疾病和梁器官移冰植排斥趙反應(2)過敏性絲式疾病：支氣管償哮喘、序過敏性緞鼻炎、你過敏性牢紫癜、憤血管神讓經性水界腫、血嘴清病等電。應用擬腎上腺洞素藥或抗組胺藥無效時漆，加用糖皮質激傅素——緩解癥狀，但停藥后技易復發(fā)。用途—3.

自尸身免疫性豆疾病、過敏性渡疾病和殲器官移職植排斥偏反應(3)朝器官移誰植排斥件反應異體器姥官移植皮膚移山植免疫排斥高反應常與免循疫抑制釘劑合用把。用途—4.

血天液病治療：急性淋趴巴細胞修性白血艱病再生障礙宮性貧血粒細胞剩減少癥血小板減沾少癥療效不負持久，隸停藥后挨易復發(fā)衰。用途—5.

防佛止組織粘感連及疤植痕形成結核性里腦膜炎榜風濕性宵心瓣膜抖炎胸膜炎狠損傷性關她節(jié)炎腹膜炎臨燒傷后疤睛痕攣縮心包炎早期應用財，防止組言織過度破近壞、粘連希及形成疤靠痕，避免尊功能障礙牲。用途—6.補下充療法治療：腦垂體前汗葉功能減檔退癥腎上腺皮短質功能減槳退癥(腎上腺次助全切除)腎上腺危黃象（絕對適肝應證）用途—7.眼科孟疾病眼前部砌炎癥：結膜炎、杠角膜炎、描虹膜炎等蜜，局部用濕藥。眼后部炎化癥：脈絡膜炎弄、視網膜梢炎等，全身用早藥?？寡祝v防止粘笑連和角妨膜混濁。用途—8.皮膚倚病局部用骨藥（外用）：接觸性皮持炎、濕疹、牛皮癬全身用藥駁：天皰瘡、剝脫性皮疑炎用途—9.腦水抄腫降低腦毛敗細血管的絲式通透性，酷使水腫減愈輕，顱內侵壓降低。對炎癥、缺肌氧、創(chuàng)傷午、腦血管序意外等引洪起的腦水饅腫，可改編善臨床癥綢狀。不良反應1、長期俊大量應用（1）券醫(yī)源性喘腎上腺殲皮質功姓能亢進告癥向心性欠肥胖、慢滿月臉蜘、皮膚老變薄、急痤瘡、夾多毛、馳浮腫、崖低血鉀券、肌無侄力、高饅血壓、數(shù)高血脂韻、糖尿禮、易感秋染等。停藥后閥可自行蠶消失，訂必要時疼對癥治驚療。高血壓石、動脈揮硬化、憐水腫、震糖尿病己、心及奇腎功能嬸不全者氣禁用。（2）誘洪發(fā)或加勉重感染降低機體射的防御功榨能，長期應怒用可誘發(fā)易感染，或畢促使原有遷病灶如結物核病等擴轉散惡化。白血病再生障肺礙性貧很血抵抗力很匆弱腎病綜挪合征肝病患者抗菌藥孟物防治（3）消都化系統(tǒng)給并發(fā)癥刺激胃酸帖、胃蛋白仙酶的分泌歌；抑制胃進粘液的分徐泌，使胃寬腸粘膜上腔皮細胞增膠殖減慢，傅可誘發(fā)或加沿劇胃、十圣二指腸潰投瘍，甚至消墓化道出血繼或穿孔。（4）骨姨質疏松蹄、肌肉渾萎縮崖、傷口惡愈合遲肌緩骨質疏松多見于兒掩童、絕經劣期婦女和仔老年人。拉嚴重者可臘產生自發(fā)掩性骨折。抑制生驗長激素奧的分泌臂和造成肉負氮平傍衡，可僻影響兒浮童生長致發(fā)育。偶可引起蟻胎兒畸形唉，孕婦慎松用。(5)題高血壓、介動脈粥樣決硬化提高血伸管對兒次茶酚胺謊的敏感派性，興煎奮心臟胳，使血圾壓升高免。使血漿膽烤固醇升高秒。負氮平最衡骨質疏刪松食欲增加低血鉀高血糖疤傾向消化性鄉(xiāng)豐潰瘍欣快（雞有時出恐現(xiàn)抑制看及情緒積不穩(wěn)定墾）不良反姨應2、停藥利反應（1）漁醫(yī)源性練腎上腺椅皮質功凍能不全長期用孤藥