作用于凝血系統(tǒng)的藥物

第三十六章

作用于凝血系統(tǒng)的藥物DrugsActingontheBloodCoagulationSystem秦渝兵昆明醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)血液凝固過(guò)程示意圖第一節(jié)抗凝血藥

Anticoagulation一、凝血酶間接抑制藥肝素

heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD

藥用來(lái)源：豬腸粘膜或牛肺臟肝素藥理作用1.增強(qiáng)抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用肝

素+ATIII肝素－ATIII復(fù)合物+IIa肝素－ATIII-IIa復(fù)合物ATIII：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等

肝素藥理作用1.增強(qiáng)抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用2.高濃度增強(qiáng)肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用肝

素+HCII肝素－HCII復(fù)合物+IIa肝素－HCII-IIa復(fù)合物HCII：滅活I(lǐng)Ia，還可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和釋放肝素藥理作用1.增強(qiáng)抗凝血酶III（ATIII）與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用2.高濃度增強(qiáng)肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用3.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和內(nèi)源性組織因子通路抑制物（TFPI）而產(chǎn)生抗血栓作用

t-PA：可激活纖溶系統(tǒng)

TFPI：目前發(fā)現(xiàn)唯一抑制VIIa/TF的生理物質(zhì)4.降血脂作用肝素體內(nèi)過(guò)程

給藥途徑

靜脈給藥

血漿蛋白結(jié)合率80％

分布容積0.05–0.07L/kg

代謝

肝臟，經(jīng)肝素酶分解t1/2

個(gè)體差異大，因劑量而異

排泄

腎肝素臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病彌散性血管內(nèi)凝血心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、血液透析及體外循環(huán)等抗凝不良反應(yīng)出血

輕度：停藥即可

重度：：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白2.血小板減少癥（5%-6%）

與免疫反應(yīng)有關(guān)3.其他

如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；皮疹和發(fā)熱等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：<7kD來(lái)源：普通肝素分離或降解后分離得到特點(diǎn)（與普通肝素相比）：

1.出血危險(xiǎn)減少

對(duì)抗Xa/IIa活性比值增強(qiáng)

2.

不易引起血小板減少

對(duì)PF4的抑制作用減少低分子量肝素伊諾肝素enoxaparin

藥理作用

強(qiáng)大而持久的抗血栓作用體內(nèi)過(guò)程

給藥途徑

皮下注射

達(dá)峰時(shí)間3h臨床應(yīng)用1.深部靜脈血栓2.血液透析時(shí)抗凝不良反應(yīng)

出血；偶見血小板減少二、凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素rDNA-hirudin藥理作用抗凝

抑制凝血酶的水解作用（纖維蛋白、血纖肽和纖維蛋白原的降解）抗血栓

抑制V.VIII.XII和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集

優(yōu)點(diǎn)（與肝素比較）；1.抗凝作用不需ATIII存在

2.僅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚3.抗血栓作用強(qiáng)而持久

對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶亦有抑制基因重組水蛭素體內(nèi)過(guò)程

給藥途徑

靜脈注射

代謝

較少t1/21h

排泄

腎（90%-95%原型）臨床應(yīng)用1.血管成形術(shù)后再狹窄，不穩(wěn)定型心絞痛，急性心梗后的溶栓2.防治彌散性血管內(nèi)凝血，血透中血栓形成三、香豆素（維生素K拮抗藥）華法林warfarin藥理作用

體內(nèi)抗凝作用

無(wú)體外抗凝作用

機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴的凝血因子II,VII,IX,X

凝血酶前體

凝血酶

氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶華法林（－）華法林體內(nèi)過(guò)程

給藥途徑

口服且吸收完全

血漿蛋白結(jié)合率97％

達(dá)峰時(shí)間0.5-4h

代謝

肝臟t1/242-54h

排泄

腎

臨床應(yīng)用1.心房顫動(dòng)和心臟瓣膜病所致血栓；心臟瓣膜修復(fù)術(shù)2.防止髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓3.預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞華法林不良反應(yīng)

出血

嚴(yán)重時(shí)應(yīng)停藥，并給予維生素K藥物相互作用

1.體內(nèi)維生素K含量降低，本藥作用增強(qiáng)2.血小板抑制藥可與本類藥發(fā)生協(xié)同作用3.水合氯醛，羥基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強(qiáng)（提高血漿濃度）

4.水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強(qiáng)（抑制肝藥酶）

5.苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導(dǎo)肝藥酶）

第二節(jié)

抗血小板藥AntiplateletDrugs一、抑制血小板代謝酶的藥物

（一）環(huán)氧化酶抑制藥阿司匹林aspirim藥理作用

抑制血小板功能

減少血栓素A2（TXA2）的生成

花生四烯酸

PG過(guò)氧化物TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶臨床應(yīng)用

心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓性形成和肺梗死等（溶栓療法的輔助抗栓治療）阿司匹林（二）前列腺素類依前列醇epoprostanol,PGI2藥理作用

1.強(qiáng)大的抗血小板聚集作用

ATPcAMP2.松弛平滑肌

擴(kuò)張腎血管和支氣管腺苷酸環(huán)化酶PGI2(+)依前列醇體內(nèi)過(guò)程

給藥途徑

靜脈給藥t1/23min臨床應(yīng)用1.體外循環(huán)，防止血小板減少、微血栓形成和出血傾向2.肺動(dòng)脈高壓和呼吸困難綜合征不良反應(yīng)1.血壓下降、心率加速、頭痛、眩暈、潮紅等2.胃腸道反應(yīng)（三）磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫（潘生?。ヾipyridamole藥理作用

抑制血小板聚集

磷酸二酯酶抑制藥

機(jī)制：1.增加血小板內(nèi)cAMP濃度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再攝取4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶cAMP5’-AMP磷酸二酯酶雙嘧達(dá)莫

(－)雙嘧達(dá)莫體內(nèi)過(guò)吹程給藥途爹徑口服但吸堆收緩慢血漿蛋白城結(jié)合率91%衣-99％生物利用屢度27%照-59％達(dá)峰時(shí)檢間1-3h代謝肝臟t1/鍛210-著12h排泄膽汁雙嘧達(dá)莫臨床應(yīng)柱用心肌梗死解、腦梗死皆、深靜脈見血栓性形逐成和肺梗氧死等（溶偉栓療法晝的輔助祥抗栓治達(dá)療），臥但不常星用不良反部應(yīng)1.胃腸道拉反應(yīng)2.血壓下?lián)?、頭閑痛、眩嚴(yán)暈、潮貼紅、暈殖厥等3.誘發(fā)心絞趙痛環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹泳林（－）PGI2PGI2合成酶花生四烯鬼酸PG過(guò)氧化物TXA2ATPcAM殲P5’-國(guó)AMP腺苷酸環(huán)棄化酶磷酸二酯劉酶雙嘧達(dá)損莫（－）（＋）（－）二、特插異性抑葛制ADP活化血小于板的藥物噻氯粉匹定tic黎lop叢idi裹ne藥理作用抗血小板勝聚集作用機(jī)制：1.抑制ADP誘導(dǎo)的蔥血小板患糖蛋白撿受體（GPII謹(jǐn)b/II閃Ia）上纖殃維蛋白蓄原結(jié)合各位的暴纖露2.抑制ADP誘導(dǎo)的a顆粒緞分泌3.以拮抗ADP對(duì)血小抽板腺苷慨酸環(huán)化均酶的抑冒制噻氯匹尼定體內(nèi)過(guò)程給藥途徑口服t1/28-1侍2h排泄腎臨床應(yīng)設(shè)用血栓栓饑塞性疾購(gòu)病及糖妻尿病性棄視網(wǎng)膜咐病不良反臨應(yīng)1.中性粒細(xì)凳胞減少（2.4％）（康用藥3個(gè)月內(nèi)定鼠期檢查血石象）2.腹瀉（20%）2.輕度出文血、皮嗎疹、肝毫毒性三、血朵小板GPI僵Ib/剩III史a受體阻牲斷藥阿伯沃西妻馬abc警ixi鞭mab藥理作用抗血小靠板聚集血小板GPI土Ib/童III命a的人、緊鼠嵌合委單克隆與抗體機(jī)制：阻斷纖州維蛋白腸原與GPI滲Ib/波III既a結(jié)合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸姐多肽（RGD）藥理作殃用抗血小末板聚集機(jī)制：抑制纖維烏蛋白原與GPI辮Ib/兔III翼a結(jié)合第三節(jié)纖維蛋白海溶解藥Fibr盜inol額ysin纖溶酶盲原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物纖溶酶原允激活物（t-PA）（＋）纖溶系統(tǒng)勞的激活與喬抑制示意達(dá)圖一、纖螺溶酶原蔑激活藥鏈專激展酶str辣ept滋oki援nas沸e藥理作惰用溶栓間接激恐活纖溶象酶鏈激酶＋谷氨酸俗纖溶酶鏈激酶凈－纖溶蠻酶原復(fù)廢合物鏈激酶－死纖溶酶復(fù)兇合物構(gòu)象改稈變而自蹈身催化纖維蛋白匠表面的纖肯溶酶（＋）纖維蛋鑒白溶解產(chǎn)物（＋）鏈激酶體內(nèi)過(guò)程給藥途徑靜脈給干藥t1/杯223mi評(píng)n臨床應(yīng)用血栓栓塞換性疾病急性心六肌梗死抵、靜脈世血栓形深成、肺眉栓塞、休動(dòng)脈血睬栓栓塞財(cái)、透析鏟通道栓柔塞、人幟工瓣膜臨栓塞等不良反痛應(yīng)1.出血2.過(guò)敏反錦應(yīng)尿壘激戰(zhàn)酶Uro斥kin席ase藥理作用溶栓直接激臟活纖溶槽酶原谷氨酸院纖溶酶喬原乎賴詳氨酸纖街溶酶原纖溶酶尿激酶（＋）凝塊表磁面纖維巨蛋白或裂解產(chǎn)物血液中的豪纖維蛋白詞原（＋）尿激酶體內(nèi)過(guò)惡程給藥途蝕徑靜脈給闊藥t1/216mi釣n臨床應(yīng)用血栓栓濃塞性疾謙病不良反應(yīng)出血但較澤鏈激酶輕輩，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)茴香酰受化纖溶獸酶原－州鏈激酶咱激活劑傷復(fù)合物Ani畢soy縣lat章ed辯pla派smi摸nog笛en-應(yīng)str蠶ept依oki融nas純ea某cti飛vat籌or決com均ple芹x,紛APS設(shè)AC藥理作用溶解血升栓APSA蘭C去茴香酰杯化－APSA蠅C纖維蛋白決表面的纖券溶酶原纖溶酶（＋）鏈激酶－嫌賴氨酸纖呆溶酶原復(fù)盒合物茴香酰塘化纖溶而酶原－寄鏈激酶躺激活劑絕復(fù)合物體內(nèi)過(guò)朱程給藥途趙徑一次靜脈嗚注射t1/290-似105慮mi柳n臨床應(yīng)用血栓栓殘塞性疾沸病不良反廉應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)狐；出血性稅腦卒中組織型伐纖溶酶來(lái)原激活掩藥Tiss酬ure揚(yáng)type堡pla未smin雖ogen刷act毛ivat歪or,痛t-PA藥理作慌用血栓溶解選擇性纖默維蛋白溶哥栓藥體內(nèi)過(guò)程給藥途徑靜脈給遷藥t1/25-1賄0mi岡n臨床應(yīng)顯用血栓栓卵塞性疾音?。ㄔ诫U(xiǎn)早治療值效果越團(tuán)好）不良反鉗應(yīng)出血；過(guò)條敏反應(yīng)；井低血壓第三另代溶哈栓藥利用基美因重組境技術(shù)，稈改良天貌然溶栓負(fù)藥，使唉之溶栓看選擇性微提高，似半衰期校延長(zhǎng)，倒減少用詞藥劑量抵和不良輸反應(yīng)雷特鎮(zhèn)普酶rete壁ptas耗e二、去纖躁維蛋白藥安克么洛請(qǐng)酶ancr盤od馬來(lái)西桂亞蛇毒比中提取別的蛋白憂水解酶藥理作用血栓溶解酶解血狠漿中纖溪維蛋白鬧原；促慈進(jìn)血管糠內(nèi)皮釋廚放組織駱型纖溶檔酶原激浮活物臨床應(yīng)用防治血栓鋒栓塞性疾超病不良反應(yīng)出血但較舉少；有弱齊抗原性；鞭孕婦禁用第四節(jié)促凝血柱藥Coa鞋gul縱ant一、促進(jìn)像凝血因子屆活性的凝折血藥維生素Kv安itam護(hù)inK藥理作捐用活化凝雕血因子II,騾VI仙I,津IX,遍X前體的羧內(nèi)化酶的輔權(quán)酶氫醌型存維生素K環(huán)氧型告維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還妹原酶凝血因子II,停VII,泰IX,挪X凝血因光子IIa,椅VII單a,I糞Xa,悠Xa維生素K臨床應(yīng)華用用于維生委素K缺乏引起撇的出血1.低凝血酶詞原血癥（盜吸收和利蜜用障礙）何。如阻塞縱性黃疸、五膽瘺、慢啄性腹瀉、甜胃腸廣泛廊手術(shù)后患勻者2.長(zhǎng)期口歐服廣譜蚊抗生素穩(wěn)、新生麥兒出血3.口服過(guò)宵量香豆中素類和綢水楊酸貢類等所護(hù)致出血不良反應(yīng)1.局部潮訴紅，出盼汗，胸殼悶，支飄氣管痙再攣，血舍壓劇降橋等（靜注稀過(guò)快）2.溶血和高汁鐵血紅蛋豆白癥二、抗銅纖維蛋胡白溶解港藥氨甲量環(huán)謎酸t(yī)ra郊nex船ami顫ca凈cid藥理作用凝血競(jìng)爭(zhēng)性阻鳴斷纖溶酶池原與纖維高蛋白結(jié)合緣瑞（結(jié)構(gòu)類足似賴氨酸矩）體內(nèi)過(guò)程給藥途徑口服但吸午收緩慢而凳不完全生物利保用度30-童50％達(dá)峰時(shí)駝間2-5腫h代謝肝臟t1/普21-3亦h排泄腎氨甲環(huán)乏酸臨床應(yīng)丙用1.纖溶系統(tǒng)垮亢進(jìn)引起遍的出血，如前列夾腺、尿歐道、肺隸、肝、完胰、腦茂、子宮掌、腎上奸腺、甲缸狀腺等妙富含纖