阿爾茨海默病診治指南及防治新策略

阿爾茨海默病診治指南及防治新策略第一頁，共67頁。一、關(guān)于癡呆領(lǐng)域常見的誤區(qū)它是一個病；它的發(fā)病率很低，至少是在農(nóng)村它不重要它的病因和發(fā)病機(jī)制很單純它很難診斷它很難治療第二頁，共67頁。關(guān)于癡呆領(lǐng)域常見誤區(qū)的正確解讀它不是一個病，而是一組疾病或癥候群。它是一種常見病，而且?guī)缀鯖]有國家、民族、城鄉(xiāng)和性別之間的差異。它很重要，是生活質(zhì)量的重要指標(biāo)，也會引發(fā)其他疾病。它的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜：交叉、重疊、大量的未知區(qū)域等待我們探索。晚期診斷不難，早期診斷較難。早期治療效果好，晚期診斷效果差。第三頁，共67頁。AD是一種年齡相關(guān)的常見病和高發(fā)病

年齡患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％美國的流行病學(xué)資料%第四頁，共67頁。二、血管性疾病所致癡呆缺血性血管病所致癡呆多發(fā)梗死性癡呆關(guān)鍵部位腦梗死性癡呆大面積梗死性癡呆皮質(zhì)下動脈硬化性白質(zhì)腦病出血性血管病所致癡呆蛛網(wǎng)膜下腔出血所致癡呆亞急性慢性硬膜下血腫所致癡呆淀粉樣變性腦血管病一、變性病所致癡呆阿爾茨海默病額顳葉癡呆路易體癡呆帕金森病性癡呆亨廷頓病性癡呆中華醫(yī)學(xué)會《老年期癡呆防治指南》癡呆的分型（病因?qū)W分類1）第五頁，共67頁。癡呆的分型（病因?qū)W分類2）三、顱腦外傷性癡呆四、感染相關(guān)性疾病所致癡呆多發(fā)性硬化性癡呆人類免疫缺陷病毒病(HIV)性癡呆克雅病性癡呆特異或非特異性感染所致癡呆神經(jīng)梅毒性癡呆進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病五、物質(zhì)中毒所致癡呆酒精中毒性癡呆一氧化碳中毒性癡呆重金屬中毒性癡呆有機(jī)溶劑中毒性癡呆其他物質(zhì)所致癡呆六、顱腦腫瘤性癡呆七、代謝障礙性癡呆甲狀腺功能減退性癡呆皮質(zhì)醇增多癥性癡呆維生素8，z缺乏性癡呆葉酸缺乏性癡呆硫胺缺乏性癡呆煙酸缺乏性癡呆腦缺氧性癡呆八、其他原因正常壓力腦積水性癡呆癲癇性癡呆系統(tǒng)性疾病所致癡呆中華醫(yī)學(xué)會《老年期癡呆防治指南》第六頁，共67頁。指南推薦：癡呆的鑒別診斷流程圖賈建平，等.中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.北京，人民衛(wèi)生出版社，2010失語、失認(rèn)、失用、失算等淡漠、思維緩慢等如舞蹈樣動作、震顫、不自主運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)等主要為抑郁第七頁，共67頁。指南推薦的癡呆診斷工具（1）：

病史采集和體格檢查病史采集：病史的完整性和準(zhǔn)確性對癡呆和CI的診斷極為重要。體格檢查：包括一般查體和神經(jīng)系統(tǒng)查體，對癡呆的病因診斷和鑒別診斷具有重要的意義，同時能夠明確患者伴發(fā)的其他疾病。

賈建平，等.中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.北京，人民衛(wèi)生出版社，2010第八頁，共67頁?？傮w認(rèn)知功能評估：

MMSE是國內(nèi)外應(yīng)用最廣的篩查量表，它在識別正常老人和癡呆有較好的敏感度和特異度，但對識別正常老人和MCI，MCI與癡呆作用有限。（1級證據(jù)）

MoCA在區(qū)分正常老人和MCI和輕度AD的敏感度分別為90%和100%，同時對PDD的識別也優(yōu)于MMSE。（Ⅱ級證據(jù)）MoCA最大的缺陷是國內(nèi)缺乏公認(rèn)的年齡和文化程度校正常模和全國統(tǒng)一翻譯的版本。癡呆診斷工具（2）：認(rèn)知評估第九頁，共67頁。記憶力檢查：記憶分為工作記憶（對信息暫時性的加工儲存）、情景記憶（有關(guān)生活情景的實(shí)況記憶）、語義記憶（對詞語意義和一般知識的記憶）和內(nèi)隱記憶（不需要有意識提取的技術(shù)和操作程序）抑郁患者可有反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，易與癡呆混淆，詞語延遲回憶有助于鑒別。（1級證據(jù)）AD時由于海馬-內(nèi)側(cè)顳葉萎縮而損害信息儲存，在新的AD診斷指南中，情景記憶損害是診斷的核心癥狀。與AD相比，VaD、DLB、PDD記憶相對保留，而且主要累及信息的提取，線索提示和再認(rèn)能提高記憶成績。（Ⅱ級證據(jù)）記憶力評估是癡呆診斷和鑒別診斷的重要環(huán)節(jié)，盡可能對所有患者進(jìn)行記憶力評估（A級推薦）記憶力評估應(yīng)該包括情節(jié)記憶和詞義記憶（B級推薦）情景記憶模式第十頁，共67頁。執(zhí)行能力：是一個復(fù)雜的過程，涉及計(jì)劃、啟動、編序、運(yùn)行、反饋、決策和判斷，其核心成分包括抽象思維、工作記憶等。執(zhí)行能力障礙常影響語言的流暢性，患者語量減少，刻板，思維固化、注意缺陷等，與前額皮質(zhì)破壞有關(guān)。第十一頁，共67頁。癡呆診斷工具（3）：BPSD評估精神行為癥狀的評估：behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia;BPSD。按癥群分為神經(jīng)癥性、情感性、精神病性、人格改變和譫妄。AD最常見為淡漠、激越、抑郁焦慮和易怒，而幻覺出現(xiàn)晚。Ⅲ級證據(jù)人格改變和社會行為異常是FTD的最早、最突出的核心癥狀。Ⅲ級證據(jù)反復(fù)生動而詳細(xì)的視幻覺是DLB的核心診斷特征之一，有助于鑒別PD和非LB性PDS。Ⅱ級證據(jù)視幻覺對區(qū)分DLB和AD的特異度高達(dá)99%。Ⅱ級證據(jù)第十二頁，共67頁。癡呆診斷工具（4）：日常能力評估和共病評估日常能力的評估共病的評估第十三頁，共67頁。癡呆診斷工具的推薦（5）：體液檢查血液和尿液生化檢查的目的：

①發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥；②發(fā)現(xiàn)潛在的危險(xiǎn)因素；③揭示癡呆的病因；迄今為止，尚無一項(xiàng)體液生化標(biāo)志物能夠用于AD以及其他類型癡呆的診斷。第十四頁，共67頁。我們的研究顯示：血漿A?變量在自然衰老過程中呈現(xiàn)年齡相關(guān)性變化，中年階段是血漿A?變量開始變化的關(guān)鍵時期。9.XuWH,etal.PlasmaantibodiestoAβ40andAβ42inpatientswithAlzheimer’sdiseaseandnormalcontrols.BrainRes.1219:169-179.第十五頁，共67頁。腦脊液檢查：Aβ、總tau蛋白、P-tau和14-3-3蛋白含量的檢測有助于了解癡呆的病因，區(qū)分癡呆和非癡呆人群（Ⅱ級證據(jù)），并在一定程度上有助于鑒別不同類型的癡呆（Ⅲ級證據(jù)）。

指南推薦：

當(dāng)懷疑癡呆的病因?yàn)镃NS炎癥、血管炎或脫髓鞘疾病所致時，推薦進(jìn)行CSF常規(guī)檢查，包括壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖和蛋白定量和（或）蛋白電泳。（專家共識）

當(dāng)擬診AD時，推薦進(jìn)行CSFT-tau、P-tau和Aβ42檢測。（B級推薦）

對快速進(jìn)展的癡呆患者推薦進(jìn)行CSF14-3-3蛋白檢測。（B級推薦）14-3-3蛋白對于診斷CJD意義重大第十六頁，共67頁。癡呆診斷工具（6）：神經(jīng)影像學(xué)檢查海馬萎縮是AD早期標(biāo)志（1級證據(jù)），NAA水平下降和MI/Cr以及Cho/MI比值升高提示AD.(Ⅱ級證據(jù)）第十七頁，共67頁。癡呆診斷工具（7）：基因檢測AD易感基因第十八頁，共67頁。賈建平，等.中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.北京，人民衛(wèi)生出版社，2010LancetNeurol2007;6:734–746AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)第十九頁，共67頁。BrunoDubois,UnivPierreetMarieCurie–Paris6,FranceHowardHFeldman,UnivofBritishColumbia,CanadaClaudiaJacova,PostdocStevenTDeKosky,UnivofPittPascaleBarberger-Gateau,UnivVictorSegalenBordeaux2,FranceJeffreyCummings,UCLAAndréDelacourte,BatimentGérardBiserte,Lille,FranceDouglasGalasko,UCSDSergeGauthier,DouglasHospital,Montreal,CanadaGregoryJicha,UnivofKentuckyJohnO’Brien,NewcastleGeneralHospital,UKFlorencePasquier,LilleUniversityHospitalPhilipScheltens,VUUnivMedicalCenter,Netherlands第二十頁，共67頁。診斷修訂的背景1984年診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性欠佳：accuracy65–96%,specificity23–88%對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表現(xiàn)認(rèn)識深入早期干預(yù)的需要MCI概念的不確定性MCI與AD的關(guān)系A(chǔ)D的新的生物學(xué)標(biāo)志物第二十一頁，共67頁?！靶隆痹\斷方案的特點(diǎn)與1994年單純憑借臨床癥狀+神經(jīng)心理+/-神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)作出AD診斷的方式不同，新標(biāo)準(zhǔn)納入了近30年的研究成果：臨床表現(xiàn)（A）+腦結(jié)構(gòu)異常（B）/分子影像學(xué)證據(jù)（D）/生化改變(C)；或確定的AD基因異常(E)。目的：盡可能早在患者進(jìn)入不可逆階段之前，采取有效的干預(yù)措施。第二十二頁，共67頁。核心證據(jù):早期情景記憶損害(A)患者本人或知情者反映一個逐步的進(jìn)展性的記憶功能改變，至少持續(xù)6個月以上。往往與抑郁相關(guān)聯(lián)照理者的觀察更重要(objectivememoryperformance)注意個體前后的對比(prodromalAD)第二十三頁，共67頁。顯著的、可被檢測的情景記憶損害客觀證據(jù)延遲回憶:(recalldeficitwithintrusions,discriminatecontrol90%,otherdementia80%)鑒別：抑郁,生理衰老,額顳癡呆,額葉皮質(zhì)下型癡呆.神經(jīng)心理學(xué)測試：自由回憶和提示回憶AD回憶受損極輕微的AD也有可檢測的減退第二十四頁，共67頁。支持點(diǎn)：(結(jié)構(gòu)影像學(xué))

MRI示內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)萎縮(B)出現(xiàn)率：AD:71%–96%MCI:59%–78%正常衰老:29%對于AD與對照組區(qū)別:定性分析海馬萎縮海馬薄掃或三維體積測定敏感性、特異性上調(diào)至85%第二十五頁，共67頁。異常的腦脊液生化學(xué)(C)AD特異性生物學(xué)標(biāo)志物:Aβ42,t-tau,p-tauAD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑Aβ42：抑郁(-),↓inDLB,FTD,VaDt-tau：抑郁(-),輕度增高↑inDLB,FTD,明顯增高↑CJD二者聯(lián)合后，敏感性85%–94%，特異性83%–100%預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化AD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加17-20倍.推薦改良的spinalneedle(Sprotte24g)腰穿針第二十六頁，共67頁。特定腦區(qū)代謝障礙+分子神經(jīng)影像學(xué)(D)PET:雙側(cè)顳頂葉下降，后扣帶回亦常見(敏感性/特異性86%).聯(lián)合腦活檢：敏感性88–95%，特異性62–74%由于教育程度等造成“認(rèn)知保留”現(xiàn)象可見于各個階段鑒診:DLB與AD：視皮質(zhì)聯(lián)合分析后敏感性86%–92%特異性80%–81%FTD與AD：聯(lián)合分析額葉后敏感性78%，特異性71%.AD與小血管性VaD：敏感性75%–88%,特異性18%–53%第二十七頁，共67頁。家族遺傳性基因異常(E)21號染色體(APP),或14號(早老素1),或1號(早老素2).第二十八頁，共67頁。二、阿爾茨海默病（AD）：

僅僅是一種退行性疾病？！第二十九頁，共67頁。2.1經(jīng)典的AD臨床病理學(xué)特征1、大體：腦重減輕、溝回增寬，腦室擴(kuò)大2、神經(jīng)元外：以Aβ沉積為核心的老年斑（SP)和神經(jīng)纖維氈絲(NT)的大量出現(xiàn)3、神經(jīng)元內(nèi)：以異常磷酸化tau為主要成分的神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成4、大量的神經(jīng)細(xì)胞丟失和顆?？张葑冃缘谌摚?7頁。神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）、神經(jīng)氈絲（NT)和神經(jīng)炎性斑塊（NP）.1、Schindowskietal(2000).AmJPathol,156(1):15-20NT致密的SP結(jié)構(gòu)致密的和彌散的老年斑（SP)和血管淀粉樣變性.

徐武華，等(2006)中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,5:559-561.OideT,etal.(2006)NeuropatholAppliedNeurobio,32:539-556.老年斑（SP）的成熟過程：彌散斑－早期斑－成熟斑－燃盡斑第三十一頁，共67頁。AD的臨床特點(diǎn)

嚴(yán)重的癡呆與神經(jīng)系統(tǒng)定位體征的缺乏是其最大的臨床特點(diǎn)好發(fā)于老年或老年前期；臨床突出表現(xiàn)為：全面性和進(jìn)行性的認(rèn)知功能減退（包括記憶力、定向力、執(zhí)行能力、視空間障礙、判斷能力和新知識學(xué)習(xí)能力等；記憶障礙是必須的，而且是首發(fā)的癥狀；精神行為癥狀多見，運(yùn)動癥狀罕見；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查常無陽性體征。第三十二頁，共67頁。AD最大的臨床特征是嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙與匱乏的神經(jīng)系統(tǒng)體征形成的巨大反差；認(rèn)知功能障礙程度主要與NFT數(shù)量，而不是斑塊的數(shù)量相關(guān)視空間障礙：照畫圖畫鐘試驗(yàn)(CDT=1分)第三十三頁，共67頁。NFT的成熟與擴(kuò)張過程與臨床癥狀更吻合4、BraakH.,BraakE.(1991).ActaNeuropathol.(Berl),82(4):239-259.NFT在腦內(nèi)的特征性擴(kuò)張路線與AD患者的階段性臨床表現(xiàn)相吻合。第三十四頁，共67頁。2.2經(jīng)典的AD發(fā)病機(jī)制假說Aβ瀑布假說5.SelkoeDJ.（2002）Science,298:789-791Aβ沉積是最為關(guān)鍵的啟動因素；炎癥反應(yīng)是慢性和進(jìn)展性的核心機(jī)制；NFT形成并導(dǎo)致的神經(jīng)元丟失和功能障礙是AD的臨床基礎(chǔ)。第三十五頁，共67頁。2.3血管性癡呆（VaD）的病理特征動脈粥樣硬化并閉塞多發(fā)性腔隙性腦梗死大面積腦梗死腦梗死的大體病理和鏡下所見第三十六頁，共67頁。2.4VaD的病因和分型病因（1）腦動脈閉塞導(dǎo)致多發(fā)性梗死和腦組織容積減少；（2）缺血和缺氧性低灌注；（3）皮質(zhì)下白質(zhì)病變

（Binswanger病和CADASIL）（4）出血性病變（5）各種炎癥性腦血管病

第三十七頁，共67頁。分型（1）多發(fā)性腦梗死性癡呆(MID)：大血管阻塞所導(dǎo)致的大面積梗死，尤其是多發(fā)生在Willis環(huán)及其它主要大腦動脈上。（2）關(guān)鍵性梗死性癡呆：由重要皮質(zhì)、皮質(zhì)下功能區(qū)域的幾個小面積梗死灶，有時甚至是單個梗死病灶所引起。最經(jīng)典的是雙側(cè)丘腦梗死導(dǎo)致的具額葉特征的癡呆，以及角回、基底前腦-基底下丘腦結(jié)構(gòu)、帶狀回的病灶。（3）小血管性癡呆：損害可以是皮質(zhì)性的，也可是皮質(zhì)下的。皮質(zhì)下梗死主要出現(xiàn)在丘腦背內(nèi)側(cè)核，尾狀核，額葉皮質(zhì)和上述結(jié)構(gòu)在白質(zhì)的聯(lián)系通路等部位。發(fā)生在基底節(jié)和腦橋的多發(fā)性腔隙性可出現(xiàn)假性球麻痹，額葉皮質(zhì)的多發(fā)性腔隙性梗死可產(chǎn)生伴額葉體征的癡呆綜合征。（4）低血氧-低灌流性癡呆：在缺血狀態(tài)下的彌漫性或局限性大腦損害后出現(xiàn)。癡呆可能由繼發(fā)于心臟驟?；驀?yán)重低血壓的腦缺血性損害，血液灌流交界區(qū)的缺血損害(如腦室周圍白質(zhì)部位的缺血性損害)導(dǎo)致。選擇性、不完全性白質(zhì)梗死是癡呆中血管性白質(zhì)疾病的第二個最常見的類型，由大腦內(nèi)動脈狹窄及交通循環(huán)不良所致，低血壓發(fā)作所致的陣發(fā)性血流過低或灌流不足常與其伴行，通常表現(xiàn)為額顳葉癡呆。（5）出血性癡呆：由出血和血管瘤所致，包括硬膜下出血，高血壓性血管病變所致的血管破裂，血管瘤和血管炎引起的腦血管破裂。大多數(shù)病例呈現(xiàn)VaD的臨床特點(diǎn)，但也有的病例臨床表現(xiàn)類似原發(fā)性進(jìn)行性癡呆。

第三十八頁，共67頁。

“亞臨床（無癥狀）卒中是臨床卒中的5倍，并且可以影響思維、情緒和人格。因此，我們要識別、治療和預(yù)防血管性認(rèn)知功能損害?！钡谖鍡l南非開普敦中國卒中雜志.2006;1(11):757.目前已知所有卒中的危險(xiǎn)因素均是血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素第三十九頁，共67頁。2008世界卒中日主題：“小卒中大麻煩”Stroke.2008;39:2407-2408.Stroke主編Hachinski教授今年世界卒中日重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)VCI：

識別、治療和預(yù)防血管性認(rèn)知功能損害。要認(rèn)識到老年患者的某些認(rèn)知改變可能與亞臨床卒中和腦白質(zhì)病變有關(guān)，如判斷力改變、智力下降、人格改變、抑郁等第四十頁，共67頁。關(guān)于抑郁應(yīng)在卒中后1個月內(nèi)篩查患者是否存在抑郁和焦慮，并持續(xù)監(jiān)測患者的情緒狀態(tài)。每個進(jìn)入康復(fù)期的患者都應(yīng)接受抑郁的篩查。NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition，2004NationalClinicalGuidelinesforStroke:ThirdEdition，2008第3版改變了什么？第2版所有患者應(yīng)盡快篩查是否存在認(rèn)知損害。每個卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，在急性期都至少存在某種程度的認(rèn)知損害。應(yīng)進(jìn)行常規(guī)篩查以確定認(rèn)知損害的程度。關(guān)于認(rèn)知對卒中后認(rèn)知和抑郁：更加重視2004年第二版英國卒中指南2008年第三版英國卒中指南第四十一頁，共67頁。所有卒中患者應(yīng)在意識清醒后的48h內(nèi)或在醫(yī)療環(huán)境改變時接受由專業(yè)培訓(xùn)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行的認(rèn)知功能篩查所有卒中患者應(yīng)在意識清醒后的48h內(nèi)一級出院前的整個醫(yī)療過程中進(jìn)行抑郁篩查http://www.canadianstrokestrategy.ca,20072007年加拿大卒中康復(fù)指南所有的患者都應(yīng)接受認(rèn)知和感知功能缺陷方面的篩查所有懷疑有情緒改變（如抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定）的患者，專業(yè)人員應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化量表進(jìn)行評估。2007年澳大利亞急性卒中治療指南AustralianNationalStrokeFoundation.Clinicalguidelinesforacutestrokemanagement,2007.

其他國際卒中指南的推薦第四十二頁，共67頁。AD與VaD是楚漢分界；還是陰陽太極？！傳統(tǒng)觀念：楚漢分界、涇渭分明！現(xiàn)代觀點(diǎn)：你中有我

我中有你第四十三頁，共67頁。動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素可以是AD病因嗎？！第四十四頁，共67頁。三、動脈粥樣硬化(

atherosclerosis;AS)與AD第四十五頁，共67頁。已經(jīng)報(bào)道的200多項(xiàng)危險(xiǎn)因子中，高血壓、高脂血癥、糖尿病是AS性腦卒中的三大危險(xiǎn)因素！多種危險(xiǎn)因素高血壓√糖尿病√LDL升高√低HDL吸煙CRP代謝綜合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏運(yùn)動肥胖精神壓力……？已報(bào)道200余項(xiàng)危險(xiǎn)因素動脈功能檢查舉例頸動脈超聲檢查IMT和斑塊MRI檢查主動脈和頸動脈斑塊CT進(jìn)行冠脈鈣化評分超聲檢測肱動脈血管反應(yīng)性指端張力測量法檢測微血管反應(yīng)性橈動脈壓力測定儀檢測血管順應(yīng)性踝臂指數(shù)第四十六頁，共67頁。3.1在病理上，AD與AS在炎癥、膽固醇以及錯誤折疊的蛋白質(zhì)方面存在一定的交叉[6]動脈粥樣硬化斑塊特征：膽固醇沉積核心+炎癥細(xì)胞浸潤成熟的老年斑特征：Aβ沉積核心+炎癥細(xì)胞血管壁的Aβ沉積是AD病理特征之一6.CasserlyI.ConvergenceofatherosclerosisandAlzheimer'sdisease::inflammation,cholesterol,andmisfoldedproteins.[J]Lancet.2004;363(9415):1139-1146.第四十七頁，共67頁。3.2在病理生理上，腦膽固醇、ApoJ、ApoE以及低密度脂蛋白受體蛋白（LRP）參與A?的生成、清除、代謝以及對炎癥反應(yīng)的誘發(fā)[7]

7.Querfurth,HW,,etalMechanismsofDiseaseAlzheimer’sDisease.NEnglJMed,362;4ApoJ和ApoE參與AD發(fā)病機(jī)制的示意圖攜帶?4基因同時合并有腦血管損傷的患者較單純?4基因攜帶者更早出現(xiàn)AD型癡呆第四十八頁，共67頁。脂筏中的膽固醇濃度決定了APP水解酶的活性，從而也從源頭上決定了A?的生成他汀類藥物防治AD的可能機(jī)制示意圖

7.Querfurth,HW,,etalMechanismsofDiseaseAlzheimer’sDisease.NEnglJMed,362;4第四十九頁，共67頁。3.3大量的流行病學(xué)資料顯示：中年時期的血管危險(xiǎn)因素增加老年期AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)88.KivipeltoM,etal.MidlifevascularriskfactorsandAlzheimer'sdiseaseinlaterlife:longitudinal,populationbasedstudy.BMJ,2001,322:16第五十頁，共67頁。因此，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為：AD，具有明顯血管基礎(chǔ)、炎癥傾向；AD，更可能是多機(jī)制、異質(zhì)性疾??；AD，還可能是一種主要體現(xiàn)在CNS中的全身性疾病第五十一頁，共67頁。四、AD的防治新策略傳統(tǒng)的觀點(diǎn)是AD幾乎無法預(yù)防開始防治的時間主要在老年前期或者老年期目前采用的治療藥物大多只能改善癥狀第五十二頁，共67頁。4.1AD的診斷現(xiàn)狀：

實(shí)際臨床診斷的時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于病理過程！第五十三頁，共67頁。3.2AD未來的診斷框架：

為了更早地防治！第五十四頁，共67頁。4.3AD未來的防治設(shè)想：

將預(yù)防時間推前？！第五十五頁，共67頁?？刂蒲獕骸炭寡“濉袒蚩鼓的懝檀肌讨委熖悄虿∑渌胧ㄉ罘绞郊拔ｋU(xiǎn)因素控制等）Antiplatelet抗血小板藥Statins他汀ASAAntihypertensive降壓藥AStroke.2007;38:1110-1112設(shè)想1：一級預(yù)防，AD和腦卒中聯(lián)防？！第五十六頁，共67頁。正在開發(fā)的抗淀粉樣蛋白的治療疫苗/免疫接種10γ分泌酶抑制劑/神經(jīng)遞質(zhì)β分泌酶抑制劑抑制聚集反應(yīng)金屬螯合劑RAGE抑制劑A?疫苗接種后(c,d)Tg2576小鼠腦內(nèi)淀粉樣斑塊數(shù)量較接種前（a,b)明顯減少。第一次人類A?疫苗臨床試驗(yàn)因?yàn)?%的患者出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性腦脊髓膜而被迫中止。10.SchenkDetal,Nature1999;4000:173-177第五十七頁，共67頁。設(shè)想二：二級預(yù)防，將腦卒中的防治貫穿于AD的治療？！乙酰CoA+膽堿乙酰膽堿N受體突觸前神經(jīng)末梢突觸后神經(jīng)末梢

ChATChAT=膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶AChE=乙酰膽堿酯酶N=尼古丁受體M=毒蕈堿受體N受體M受體M受體=乙酰膽堿乙酰膽堿功能:記憶、學(xué)習(xí)感覺、注意AChE乙酰CoA+膽堿鹽酸多奈哌齊的作用機(jī)制示意圖鹽酸多奈哌齊他汀類藥物抗血小板藥物降高血壓藥物尼莫地平？第五十八頁，共67頁。設(shè)想三：將現(xiàn)時治療AD的藥物，如安理申，提前到MCI階段？11769例MIC患者，分為維生素E組2000IU/天，安理申組10mg/天和安慰劑組，共觀察3年P(guān)ertersenetal.NEnglJMed.2006;352:2379-88研究顯示安理申能有效延緩MIC的進(jìn)展，從而提示安理申可能具有神經(jīng)保護(hù)作用！第五十九頁，共67頁。AD的藥物治療指南---2010中國癡呆診療指南①輕中度患者用藥原則：單用ChEIs②中重度患者用藥原則：單用