恩度科室演講幻燈

抗血管生成治療及恩度先聲藥業(yè)抗腫瘤藥事業(yè)部市場部2006年Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS)院士“抗血管生成療法”示意圖細胞癌變小腫瘤腫瘤生長分泌生長因子誘發(fā)新生血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)癌細胞通過血管擴散腫瘤休眠血管阻斷新生血管血管血管

2003年度世界十大科技突破

——引自美國《科學(xué)》雜志血管生成的雙向調(diào)節(jié)機制ActivatorInhibitor目前的研究表明，機體對血管生成調(diào)控遵循雙向調(diào)節(jié)的普遍規(guī)律。血管生成是受血管生成促進因子和血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)的。AngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF內(nèi)源性促／抗血管生成因子

StimulatorsInhibitorsVEGFbFGFPIGFPDGFTGF-a/bTNF-aIL-8HGFAngiogeninIL-3ProliferinLeptinG-CSFInterferonsa/bAngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatinPlateletfactor-4Thrombospodin-1IL-1216kDprolactinfragmentIL-18IP-1053kDantithrombinIII抗血管生成治療的策略通過抑制促進因子的表達或者外援性補充抑制因子等方法改變血管生成促進因子和抑制因子之間的相對平衡，來阻斷血管生成。直接針對各種血管生長因子抗體或藥物。針對生長因子受體的藥物，阻斷細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路。針對血管內(nèi)皮細胞的藥物，抑制內(nèi)皮細胞的增值和遷移。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，阻止基底膜以及細胞外基質(zhì)的降解。其他，比如抗粘附分子抗體抗整合素v3

等抗血管生成治療目前已經(jīng)成為腫瘤治療中最引人矚目的熱點領(lǐng)域之一。經(jīng)過近30年的探索，近年來已經(jīng)有幾十種新生血管抑制劑藥物進入I、II、III期臨床研究，其中最引人注目的便是目前發(fā)現(xiàn)的最廣譜的血管生成抑制劑Endostatin(ES)。腫瘤血管生成理論內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ

的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。試驗研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES具有強烈抑制血管生成的作用。O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin的抑瘤試驗內(nèi)皮抑素

Endostatin

的抑瘤試驗O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.內(nèi)皮抑素的作用機理(一)

Endostatin

能作用于VEGF

的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF與內(nèi)皮細胞結(jié)合，直接阻斷VEGF

的作用。

KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.干擾血管生成因子的作用：與bFGF

競爭結(jié)合，干擾其信號傳導(dǎo)通路。下調(diào)VEGFmRNA

和蛋白表達，直接阻斷VEGF

受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素的作用機理(一)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.

基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2

在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2

的催化活性區(qū)，阻斷其作用。

LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.內(nèi)皮抑素的作用機理(二)

Endostatin

能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲的完整性，抑制內(nèi)皮細胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

MacDonaldNJ,etal.JBC,2001,276(27):25190-25196內(nèi)皮抑素的作用機理(三)

Endostatin

能抑制Wnt

信號通路，促進b-catenin

的降解，抑制內(nèi)皮細胞移動，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞停滯在G1期，減少內(nèi)皮細胞在S期的比例引起細胞周期停滯。

HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529-539.內(nèi)皮抑素的作用機理(四)對內(nèi)皮細胞凋亡的影響：

ES的促內(nèi)皮細胞凋亡作用可能與誘導(dǎo)酪氨酸激酶活性,抑制bcl-2、bcl-xl和bad表達有關(guān),而沒有改變bax、p53、cdc-5A、p38MAPK的基因表達。

ES還能破壞微絲的完整性抑制內(nèi)皮細胞的運動,誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡,最終抑制腫瘤的生長內(nèi)皮抑素的作用機理(五)ShichiriM,etal.FASEBJ,2001,15(6):1044-1053.DixeliusJ,etal.Blood,2000,95(11):3403-3411.FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.內(nèi)皮抑素的作用機理(六)

Endostatin能下調(diào)體內(nèi)的促血管生成因子，上調(diào)體內(nèi)的血管生成抑制因子，通過改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用。

內(nèi)皮抑素的作用機理(六)FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.Endo參stat退ini旋nhib滋its65癥dif墾fer妹ent免tu徑mor勞ty屬pesand音modi忽fies12%椒oft誤heh爆uman刻gen討ometo裕dow林nre乳gul酒ate蛛pa跟tho也log劍ica魄la雹ngi笑oge嘴nes逐is次wit貧hou言ts故ide植-ef勸fec控ts.泥(抑制65種腫瘤生弦長，影響墾占人類基救因組12％的與棋血管生節(jié)成相關(guān)弟的基因勁發(fā)揮抗騰血管生獻成作用)In屠hum尿ans郊,e靜ndo則sta絡(luò)tin幻玉ha勤sv婆irt庸ual縫ly穩(wěn)no姐tox斗ici非ty蠻and筍ha兆sr葵eve忌ale崖dn容or殊esi歪sta膠nce朱ev核en倍whe駁ni然th伐as演bee憶na奪dmi絞nis薪ter沉ed做to叨pat丟ien捷ts浸eve莖ry墨day填fo攀ru勝pt適o>3.孤5y細ear柔swit部hou句ti料nte鐘rru抽pti往on.長(國外有患緊者連續(xù)應(yīng)繡用endo索stat烏in超過3.5年)Endo汽stat剝in,淘ther跑efor茫e,r封epre鎖sent龜sa棚mode表lof令ab帶road領(lǐng)spe洞ctru冰man費giog悲enes罩isi玻nhib轉(zhuǎn)itor肉tha擇tin隆the耗fut拌ure醋coul歡dbe席ap證latf賭orm拖anti值-can捕cer抗agen蹈tfo柜rco哄admi換nist特rati靜onw薯ith級othe材rth鍋erap剛ies.內(nèi)皮抑素須的作用機族理(六)Folk愚man復(fù)J.E渾xper墓imen判tal歸Cell烘Res偵earc都h,2鎮(zhèn)005.End井ost喜ati派n缺失的小骨鼠體內(nèi)腫辜瘤生長速杜度加快2-3倍；而Endo保stat脖in表達水平桿高1.6倍的小鼠倦體內(nèi)腫瘤路生長速度六相對于正睡常小鼠減山慢3倍。Sund撫M,茂eta覆l.P吐NAS,域200帶5,1銹02(8投):29完34-2紫939.內(nèi)皮抑勾素的基炒因敲除蠻試驗內(nèi)皮抑宇素與Dow昆nsynd他romeDow蛇nS稈ynd昨rom卸e(滴DS)又叫21三體綜拳合癥，豆患者具示有3條21號染色議體，最裙主要的煎特點是特智力障財?shù)K。End翅ost垃ati蒙n的基因位港于21號染色訓(xùn)體上，驅(qū)因此，DS患者血航中Endo麻stat乳in水平較托正常升榨高1/3。一個騙有趣的牽現(xiàn)象是且這類患雨者中的望實體瘤仆發(fā)病率樣明顯較部正常人嬌低。Zor遲ick堤T,菌et車al受.E仗uro噴pea還nJ廚our恩nal云of山Hu誓man亂Ge素net捆ics尸,2典001濾,9浸:81燦1-8童14.國家一江類生物果新藥恩度TM(END趁OSTA云R)產(chǎn)品一般辭信息通用增名：重榮組人血管副內(nèi)皮抑制奶素注射液注冊商坡標：恩曬度TMEndo堅starTM英贈文名：Rec秒omb右ina螞nt攔Hu慎man們En旨dos劈燕tat盾in悼Inj喬ect敬ion類逝別：生物制品灘一類新藥規(guī)辜格：15m那g/3咱ml/支(2.問4×105u/支)代緒號：YH-1新6恩度TM樣品恩度TM(End密osta確r)恩度TM不是單純秀的End雜ost四ati煉n，是在ES母體上創(chuàng)喉造性的添燈加了9個氨基版酸的新侄型End商ost依ati踩n，不僅使ES穩(wěn)定性已提高，納半衰期養(yǎng)延長，腥而且漆生物活筒性增加充。恩度TM是純度變大于99.兩9%高純生物向制劑。恩度TM是人源化牲蛋白，不借會誘導(dǎo)自顯身抗體產(chǎn)防生。恩度TM的蛋白非枝常穩(wěn)定，付可以室溫仿放置一年征仍然保持耕活性，而正國外的同采類產(chǎn)品需艷要-80℃冷凍保扔存。包含體閑電鏡照念片高效表區(qū)達的蛋年白在大腸誓桿菌內(nèi)搖形成大量無菜活性包含體億。超過99%的End將ost蹦ati蒼n不能復(fù)性End搜ost澡ati細n復(fù)性是一虛個世界性茅難題復(fù)性結(jié)構(gòu)不規(guī)督則、無生哪物活性特定三維擊結(jié)構(gòu)、有焰生物活性什么是貪蛋白質(zhì)億復(fù)性？恩度與End堆ost董ati歇n的比較項目Endostatin恩度生產(chǎn)廠家美國EntreMed

公司先聲麥得津公司氨基酸數(shù)目184個193個表達體系酵母大腸桿菌抑瘤活性較強作用Endostatin

的兩倍以上純度低高（99%）產(chǎn)量低高生產(chǎn)成本高昂較低生產(chǎn)周期長短臨床研究終止于II期臨床研究批準上市恩度TM與國外同晃類產(chǎn)品的妙質(zhì)量比較YH-1助6樣品（中屢國）高壓液相載色譜法：擠純度比較恩度TM的純度贊遠高于校國外Endo悔stat泡in樣品，這小也是恩度偷的劑量只洲有國外十肆分之一左爛右的原因炊。Entr咬eMed公司樣品(美國)恩度的活騙性分析—雞胚血沃管

生字成抑制升試驗對照組恩度組恩度的也活性分互析—體外遷職移試驗對照組恩度組863計劃重訪大科技鉤專項資照助恩度TM臨床試驗輪研究中國醫(yī)接學(xué)科學(xué)譜院腫瘤泊醫(yī)院雕內(nèi)科貢孫燕院毯士恩度TM國內(nèi)臨床悠試驗2001年7月－2002年3月倍恩度TMI期臨床睡試驗200眠2年3月－200折3年3月擦恩度TMII期臨床菌試驗2003年4月－200捆4年7月番恩度TMIII期臨床嚴試驗藥代動力最學(xué)正常人t1/2為10±小時，全身恭清除率廟為2.8膀L/頃h/m2。正常小鼠篩靜脈給藥養(yǎng)后腎、肺和肝中音的濃度高倘于血漿，肌肉裝、脂肪征和腦濃妹度最低宿。主要經(jīng)族腎排泄利。荷瘤小慰鼠靜脈大注射本害品后全古身分布桶與正常真小鼠相聞近，腫礙瘤組織拘中分布段不高。中國醫(yī)敗學(xué)科學(xué)緊院腫瘤峽醫(yī)院遼寧省掀腫瘤醫(yī)組院廣西醫(yī)喊科大學(xué)晉腫瘤醫(yī)狼院浙江省腫膽瘤醫(yī)院天津醫(yī)申科大學(xué)載腫瘤醫(yī)探院北京胸部唉腫瘤醫(yī)院四川大纖學(xué)華西狀醫(yī)院中山大微學(xué)腫瘤凝醫(yī)院天津第霞二中心己醫(yī)院福建省腫距瘤醫(yī)院第三軍醫(yī)奧大學(xué)新橋村醫(yī)院第三軍醫(yī)蝴大學(xué)西南鞭醫(yī)院安徽省溝腫瘤醫(yī)尸院福建醫(yī)小學(xué)大學(xué)玻協(xié)和醫(yī)爐院軍事醫(yī)康學(xué)科學(xué)葉院附屬爆醫(yī)院西安交竭通大學(xué)騎第一醫(yī)測院第四軍醫(yī)橡大學(xué)西京怒醫(yī)院上海長征桂醫(yī)院河南省腫銳瘤醫(yī)院河北省腫陶瘤醫(yī)院福建醫(yī)躁科大學(xué)助第一附淺屬醫(yī)院山東大學(xué)巨齊魯醫(yī)院山東省把腫瘤醫(yī)怨院天津市胸敏科醫(yī)院Ⅲ期臨床試悅驗參加醫(yī)去院（24家）Sun濫Y,剖Wa掘ng防JW,傅Li昌uY念et繳al鄙,R買esu限lts孕of決ph國ase粥II傳I蛙tri析al撓of豬r洲h-e閣ndo掙sta榴tin失(YH-1枯6)i售na莖dva衣nce問dn貸on-啟sma優(yōu)ll腫lun謹gc指anc肆er屢(NS飄CLC叔)p率ati擴ent而s.稀Pro障cA墓SCO寨20貍05;蜻23浴:71吳38a王金萬待、孫燕室、劉永餐煜,等.重組人世血管內(nèi)餃皮抑素怎聯(lián)合NP方案治療代晚期NSCL卷C隨機、雙提盲、對照煤、多中心III期臨床研斜究。中國怕肺癌雜志,2距005，8：283－290Ⅲ期臨床摧試驗發(fā)替表論文研究目的帳：主要目艱的：RR、CBR、TTP、生存期次要目的如：QOL、臨床癥狀墓緩解率、聞藥物的安尤全性研究設(shè)潛計：隨機、雙卷盲、安慰斯劑平行對印照、多中至心臨床試悲驗質(zhì)控措茅施：設(shè)立獨立旨療效評價球委員會高頻度、縮慧高質(zhì)量的徹臨床監(jiān)查III期臨床試印驗Ⅲ期臨床斃試驗設(shè)猜計NSC涂LC初治或復(fù)獄治493例PS知0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg亦/m2NVB25mg姻/m2YH-暫16殘7.5撒mg/勝m2+NS龜250m嫁lIV膽gttd1d2,努3,4d5d1-1豪4d21隨機分組NVB25m糟g/m2CDD起P30mg棕/m2NVB25m留g/m2d21d1d2,紫3,4d5安慰劑(NS蛾3.5m代l)+N襲S25丑0ml湊IVg察tt全國24個中心。隨機、雙玻盲、安慰出劑平行對緩照、多中怎心臨床試結(jié)驗初治：復(fù)南治=2：1試驗組曲：對照典組=2：1CDDP30m教g/m2d1-1玻4Ⅲ期臨床東試驗表7.兩組患者紫的療效比冰較主要指標NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186兩組患亮者生存Kapl丘an-M萌eier曲線試驗組哈中位生身存期延唇長了5個月（14.9月VS奇9.9月,延長5.0月，P<0.幫000俗1），1年生存率器提高31.2慢9%(P<0.0問001銷)。Ⅲ期臨床繞試驗表8.兩組患者眼的不良反停應(yīng)比較(n盯=49旺3)毒性類型NP＋YH-16

（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組蜓不良反應(yīng)春發(fā)生率比吸較無明顯仇差異總脊結(jié)恩度與NP聯(lián)合具點有協(xié)同夏作用，弱能顯著傘延長患裂者腫瘤盤緩解及戴生存時紋間。恩度不往增加化潤療的不夠良反應(yīng)句。在獲得兇臨床受福益的患嫂者中大咬多數(shù)能聾伴隨腫費瘤緩解亡提高生古活質(zhì)量錫，例如棄：緩解虜腫瘤引篩起的咳肌嗽，咯袍血，疼服痛等?；颊呱鎶逝c恩度使顆用周期相怎關(guān)，臨床注可推薦患守者盡早使剛用恩度、凈且在能耐冊受的情況陳下盡可能摘延長使用鍬時間?？偘櫧Y(jié)恩度與嬸化療聯(lián)來合是一帶安全、賄有效的健晚期NSC徒LC治療方當案，也轉(zhuǎn)是化療惜與抗腫否瘤血管絹生成靶向治緒療藥物聯(lián)事合應(yīng)用的侄成功典范告，不僅提高了療俱效，而珠且顯著蓄提高了各患者生鼓存率，蟻具有令人鼓顧舞的臨泥床應(yīng)用堤前景。恩度TM國外報道彼（一）Natu頭reB木iote俱chno節(jié)logy,200宇6,拒24巖(2)鵲:1陜17-送118施.Juda搭hFo襪lkma彈n,w孤hoi賤sfa詞mili黨arw饑ith熟Endo稼stat勉in,幸sinc休eit悼was耕dis控cove紅red斬inh繡isl儉abor外ator惕yat鏡the情Chi膊ldre盾n’s羽Hosp松ital丈in惑Bost產(chǎn)ons幫ays,宣“[M沃edge趴nn]化has綿impr彩oved未on伶the拌func結(jié)tion繞of鋒endo昌stat死in.”永He南cite言ste熱sts暢inh伐isl取abor研ator侍yth雄ats模howendo復(fù)star蹤蝶is跡atl水east肅twi刺cea行spo待tent閃as陸endo乒stat詳ini店nan氧imal抵tum徑orm舒odel研s(Fo披lkm碎an教授證實顯，恩度在俊動物試驗引上的抑瘤孝效果至少碗是End番ost饒ati票n的兩倍).Natu架reB耍iote俱chno啄logy,2006盾,24豆(2)鄙:11旁7-11嬸8.恩度TM國外報因道（一扛）恩度TM國外報圖道（二毅）“The慶deve潤lopm漫ents董in并Chin保are葵pres霸ent淺ave暗ryi踏mpor宿tant程adv和ance,”興say紡sF步olk億man陳.“賠Mos碌to黨ft看he塔ang恰iog毀ene朵sis深in蒜hib棕ito這rs影cur扮ren頓tly蝦ap騰pro無ved精in閃th肯eU借.S.肺,a圓nd娘in尿28咸oth待er班cou信ntr臣ies慕,b鈴loc囑ka鴨si搭ngl混ea菠ngi妙oge坐nic說fa仙cto起rp敬rod道uce墳db讓yt狹umo歉rs,給su似ch僑as軌Ava悄sti接n’s詢bl身ock嗽age講of勁va貝scu頂lar剝en傾dot蜜hel劉ial者gr暢owt帶hf登act椅or索(VE謊GF)周.The校Chin領(lǐng)ese秘have禽tak味ent擋hen腸ext學(xué)step地,ma貌king泄ava績ilab驅(qū)lea汗bro禮ad-s繞pect母rum邁angi掌ogen此esis棵inh產(chǎn)ibit梢ort撫hat愈supp驢ress繼esb獻lood綢-ves積sel驢grow狗ths扇t