流行現(xiàn)狀與治療對策

關于流行現(xiàn)狀與治療對策第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素1942青霉素耐藥金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬古霉素200620021990s萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)1997萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)萬古霉素creep(MBC/MIC)萬古霉素中介金葡菌(VISA)第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

金葡菌主要耐藥類型（1）

（1）青霉素耐藥金葡菌出現(xiàn)：于1954年，僅在青霉素使用后數(shù)年。耐藥機制：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解青霉素中有效基團—β-內(nèi)酰胺環(huán)。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

金葡菌主要耐藥類型（2）（2）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA)出現(xiàn)：甲氧西林應用后2年（英國）定義：指對惡唑類青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金葡菌。MRSA對現(xiàn)在批準上市的所有β-類內(nèi)酰胺類抗生素交叉耐藥。第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

金葡菌主要耐藥類型（2）耐藥機理：獲得mecA基團，編碼產(chǎn)生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能執(zhí)行PBPs的生理功能，但與β-內(nèi)酰胺類親和力低，使細菌能正常生長而產(chǎn)生耐藥性。

mecA基因是一個外來的大小約21-67kbDNA片段，該片段被命名為SCCmec,是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學基礎。

第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

金葡菌主要耐藥類型（3）（3）萬古霉素耐藥的金葡菌—

種類VRSA：萬古霉素耐藥金葡菌，MIC≥32mg/l，2001年4月美國首次報道（密西根居民,40歲，糖尿病，足潰瘍）。目前全世界僅3例。VISA：萬古霉素中度耐藥金葡菌，MIC為8～16mg/l，1997年日本發(fā)現(xiàn)(MIC=8mg/l)。第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月hVISA：萬古霉素異質(zhì)性耐藥金葡菌，指在萬古霉素培養(yǎng)基上生長出的對萬古MIC≥8mg/l的細胞亞群，其原代菌株對萬古敏感（MIC為1～4mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分對較高濃度萬古霉素耐藥的細菌亞群，這些耐藥亞群可以通過一定方法從原代菌株中選擇出來，對選擇出的耐藥亞群做MIC，濃度可以增加2～8倍。1996日本首次報道（MIC=3mg/l)。hVISA檢測的是耐藥亞群的MIC，而非原代菌的MIC。

金葡菌主要耐藥類型（3）第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

(3)萬古霉素耐藥的金葡菌—

機理

①耐藥質(zhì)粒傳遞：獲得腸球菌vanA基因

②染色體突變：附屬基因調(diào)節(jié)子II族(agrII)

點突變，是在抗生素持續(xù)選擇壓力下發(fā)生。

③細胞壁增厚:

④

糖肽鏈間交聯(lián)減少:

⑤

青霉素結合蛋白PBP2產(chǎn)生增多，可能與萬古競爭肽聚糖前體上的靶位，阻礙萬古與靶位結合。

金葡菌主要耐藥類型（3）第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA流行病學特點正在發(fā)生變化以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生。最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在世界各國越來越受到關注。第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月社區(qū)獲得性MRSA

CA-MRSA（community-associatedMRSA）：①自患者在門診或入院48h以內(nèi)分離的菌株。②該患者1年內(nèi)無住院或與護理院、收容所等機構接觸史。③無留置導管或人工醫(yī)療裝置。第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

醫(yī)院獲得性MRSAHA-MRSA（healthcare-associatedMRSA）：指在接觸醫(yī)療護理機構人員之間傳播和循環(huán)的MRSA菌株。這些感染出現(xiàn)在醫(yī)院或醫(yī)療護理機構（醫(yī)院發(fā)?。┗虺鲈汉蟮纳鐓^(qū)內(nèi)（社區(qū)發(fā)病）。

第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月帶有SCCmecⅣ型,部分攜帶SCCmecⅤ。因SCCmecIV和Ⅴ分子較小,易通過質(zhì)粒等在人群中傳播和定植。高毒力株多見，某些毒力基因HA-MRSA不具備。與CA-MRSA致病力相關的外毒素主要包括:①殺白細胞素(PVL);②腸毒素;③皮膚剝脫毒素、溶血素等?？梢l(fā)肺炎、壞死性筋膜炎、膿毒癥等。藥敏試驗：僅對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，甚至僅對青霉素類耐藥，對頭孢類也表現(xiàn)為敏感。由于不帶有其他耐藥基因,可對多種非β內(nèi)酰胺類敏感。

CA-MRSA表型與基因特點第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

HA-MRSA表型與基因特點主要攜帶SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ型，少數(shù)攜帶SCCmecⅣ型。該菌種中mecA復合體的下游帶有多個質(zhì)粒及轉座子。藥敏試驗：顯示廣譜耐藥性，對多種β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并可對多種非β內(nèi)酰胺類耐藥。第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA的耐藥表型檢測

紙片擴散法(K-B法)：抑菌圈:

苯唑西林（1μg/片）≤10mm為MRSA

頭孢西?。–LSI2004）≤19mm為MRSA瓊脂稀釋法：測定苯唑西林在4%的NaCl瓊脂培養(yǎng)基上對細菌的最低濃度，MIC值≥4ug/ml為MRSA。第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA的分子生物學檢測PCR技術：檢測SCCmec，是目前最常用方法。DNA探針雜交：用特異性的mecADNA片段經(jīng)地高辛標記，與可疑菌株進行雜交，DNA探針僅與MRSADNA雜交，與MSSADNA無雜交帶，但探針較貴，保存期較短。第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)化初始經(jīng)驗性抗菌治療需要覆蓋所有常見病原菌應選擇對病原菌有效的藥物對抗菌藥耐藥的危險因素和當?shù)乜咕V的了解可改進治療方案常推薦廣譜抗菌治療或聯(lián)合用藥應進行早期、充分的經(jīng)驗治療第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)驗性抗菌治療不是個人經(jīng)驗或用藥習慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類病原菌感染的危險因素當?shù)厮幟糍Y料指南推薦第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

危險因素：MRSA感染CA-MRSA

兒童群聚/不健康的生活方式監(jiān)獄軍營體育運動共用器械/毛巾靜脈藥物濫用者同性戀HA-MRSA

當?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸長期住院生活在護理院侵襲性治療透析插管腸道營養(yǎng)近期使用抗菌藥物第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)驗性治療:晚發(fā)或存在MDR病原菌感染

----ATS/IDSA治療指南（2005）可能的病原菌聯(lián)合抗菌治療MDR病原菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-三唑巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋MRSA利奈唑胺或萬古霉素**萬古霉素的谷濃度必須達到：15-20μg/mL第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月具有抗MRSA活性的藥物部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如,肺部)副作用/毒性萬古霉素利奈唑胺夫西地酸替考拉林TMP-SMZ克林霉素第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關系

萬古霉素谷濃度——

5～10mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染如皮膚軟組織感染、無并發(fā)癥的菌血癥

10～15mg/L：適用于依賴藥物的被動擴散進入的體內(nèi)無血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎

15～20mg/L：適用于HAP（在肺組織中的濃度為血藥濃度的20～40％）第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月金葡菌暴露于萬古霉素谷濃度＜10mg/L時，可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金葡菌樣特點的菌株（hVISA）推薦其血藥谷濃度應保持在＞10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。劑量與耐藥第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量與腎毒性

IDSA指南將萬古霉素的腎毒性定義為：應用萬古霉素數(shù)日后，有多次（至少連續(xù)2次）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高0.5mg/dl或＞50%，以幅度大者為準），且沒有其他解釋原因，則可認定為萬古霉素腎毒性。第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

利奈唑胺（斯沃）是一種全新類別

的噁唑烷酮類合成抗菌藥物

是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結構全新的合成抗菌藥被認為是解決多重耐藥G+菌的新方向和新希望分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

突破性的抗菌作用機制

與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結合，是唯一阻止70S起始復合物形成的抗菌藥物，影響細菌蛋白合成起始階段第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月斯沃---特殊人群的藥代動力學特點老年患者無須調(diào)整劑量兒童患者用藥后的療效和安全性已得到眾多研究證實11歲患兒給藥劑量為10mg/kgq8h腎功能不全和中度肝功能不全患者無須調(diào)整劑量有較良好安全性，有致血小板減少的報道。第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

MRSA控制措施（1）

（1）合理使用抗生素改進抗生素處方第三代頭孢菌素的長期使用與MRSA的出現(xiàn)率呈平行關系。應減少廣譜抗生素特別是三代頭孢菌素的應用。合理使用萬古霉素。第27頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

MRSA控制措施（