普通免疫學(xué)細(xì)胞

關(guān)于普通免疫學(xué)細(xì)胞第1頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞的發(fā)源地?第2頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

骨髓是B細(xì)胞的發(fā)源地，同時也是哺乳動物B細(xì)胞分化成熟的中樞免疫器官。第3頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育成熟第4頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

在骨髓內(nèi)環(huán)境的作用下，按既定遺傳順序，從骨髓干細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞，最終分化為成熟B細(xì)胞。第5頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達(dá)等過程.B淋巴細(xì)胞在骨髓中發(fā)生的那些事第6頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過程

第7頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月重大事件第8頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

成熟的B細(xì)胞能識別抗原，介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，具有合成、分泌抗體的潛能。第9頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)生什么重大事件？第10頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)行陰性選擇。在骨髓中發(fā)生的一件驚心動魄的事甄別是否具有區(qū)分?jǐn)澄业哪芰δ敲词裁词荁細(xì)胞的陰性選擇?也是一件生死存亡的事第11頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

前B細(xì)胞在骨髓中分化為未成熟B細(xì)胞后，表面表達(dá)mlgM，此時能識別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生相互作用，產(chǎn)生負(fù)信號，誘使未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。其生物學(xué)意義類似于T細(xì)胞的陰性選擇，引發(fā)自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。陰性選擇第12頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞表面的主要膜分子及其作用第14頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月仔細(xì)觀察BCR的特點(diǎn)也稱CD79a、CD79b第15頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月BCR胞槳段只有3個氨基酸而Ig和Ig胞槳段較長，具有ITAM結(jié)構(gòu)，能向胞內(nèi)傳遞活化信號。第16頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月未成熟B細(xì)胞僅表達(dá)mIgM；成熟B細(xì)胞同時表達(dá)mIgM+mIgD；漿細(xì)胞膜不表達(dá)mIg；記憶B細(xì)胞不表達(dá)mIgD。

BCR可直接識別抗原，而無須APC處理和遞呈。Ig/Ig

（CD79a和CD79b)：胞漿區(qū)含有ITAM。功能：轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR與抗原特異性結(jié)合產(chǎn)生的活化信號。BCR(Bcellreceptor)：B細(xì)胞抗原受體，為mIgM，是B細(xì)胞的特征性標(biāo)志。功能：特異性結(jié)合抗原。B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物(BCR-Igα/Igβ)第17頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月BCR-Ig/Ig復(fù)合物第18頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月CD19/CD21/CD81非共價相聯(lián)，通過CD21與C3d結(jié)合，發(fā)揮Ｂ細(xì)胞共受體的作用:增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。CD21----即CR2，為C3d受體CD21----也是EB病毒受體CD19----胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號B細(xì)胞共受體(輔助受體)第19頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

補(bǔ)體系統(tǒng)活化(iC3b可裂解為C3c、C3f、C3dg=C3d+C3g)->C3d片段->與Ag結(jié)合->同CD21和BCR結(jié)合->協(xié)同受體與BCR交叉連接->增強(qiáng)BCR識別抗原產(chǎn)生的信號。第20頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第21頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月協(xié)同刺激分子

（1）CD40主要表達(dá)在B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等APC表面，與活化T細(xì)胞表面CD40L結(jié)合，為B細(xì)胞的活化提供第二信號(協(xié)同刺激信號)。第22頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

協(xié)同刺激分子

（2）CD80和CD86(B7-1和B7-2，即B7)表達(dá)在活化B細(xì)胞和其他APC表面。與CD28結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號。與CTLA-4結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化。第23頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第24頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B1細(xì)胞（CD5+B細(xì)胞）非特異性B細(xì)胞，參與固有免疫。主要分布于腹膜腔、胸膜腔和腸道固有層，主要介導(dǎo)對TI-Ag的應(yīng)答，具有多反應(yīng)性特點(diǎn)，主要產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體。B細(xì)胞亞群第25頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B2細(xì)胞(CD5-B細(xì)胞)特異性B細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫。能特異性識別抗原(單特異性)，介導(dǎo)對TD-Ag的應(yīng)答，可產(chǎn)生以IgG為主的各類抗體。B細(xì)胞亞群第26頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B1細(xì)胞B2細(xì)胞占B細(xì)胞比例5-10%90%自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高(天然)低特異性多反應(yīng)性單特異性第27頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月原初B細(xì)胞：離開骨髓時、表達(dá)膜結(jié)合IgM和IgD分子的成熟B細(xì)胞特點(diǎn)：從來沒有遇到它們的同源抗原有允許它們訪問所有二級淋巴器官的通行證第29頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞完成在骨髓中的分化和成熟，并離開骨髓，出國

(到達(dá)外周免疫器官非胸腺依賴區(qū))。正常的出國途徑第30頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

部分未成熟B細(xì)胞(mlgM+B細(xì)胞)可離開(逃離)骨髓到達(dá)外周免疫器官，在外周繼續(xù)分化、成熟；也可在外周經(jīng)歷B細(xì)胞的陰性選擇。非正常的出國途徑第31頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B淋巴細(xì)胞出國是定居享受還是繼續(xù)深造?第32頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B淋巴細(xì)胞出國后

(在外周淋巴器官)干的那些事

第33頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月在外周淋巴器官做了那些對B細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要的事？5第34頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第一件大事是什么？活化（免疫應(yīng)答）第35頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞的活化(B細(xì)胞的出國深造)對抗原的免疫應(yīng)答細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答?第36頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月體液免疫應(yīng)答過程：抗原與具有特異性抗原受體的B細(xì)胞結(jié)合，促使其活化、增殖、分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性的抗體。分化分泌第37頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月抗原的種類根據(jù)產(chǎn)生抗體時需否Th細(xì)胞參與分類胸腺依賴抗原

thymusdependentantigen,TD-Ag胸腺非依賴抗原

thymusindependentantigen,TI-Ag第38頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月胸腺依賴抗原

(thymusdependentantigen,TD-Ag)大多數(shù)天然抗原(如細(xì)胞、病毒及各種蛋白質(zhì))。TD抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時依賴于T細(xì)胞的幫助。第39頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月誘導(dǎo)產(chǎn)生不同種類抗體為。TD-Ag一般引起體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，能引起和回憶應(yīng)答。第40頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月胸腺非依賴抗原

(thymusindependentantigen,TI-Ag)能直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，無需T細(xì)胞的幫助。第41頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月此類抗原只含有B細(xì)胞抗原決定基，只活化未成熟B細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體僅為IgM類。TI-Ag一般只引起體液免疫應(yīng)答，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答和回憶應(yīng)答。少數(shù)抗原：細(xì)菌脂多糖、莢膜多糖、脂類、聚合鞭毛素抗原第42頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么有兩種抗原？第43頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月在對不依賴T細(xì)胞的抗原反應(yīng)中，B細(xì)胞能夠直接追隨先天性免疫系統(tǒng)，不等Th細(xì)胞激活就進(jìn)入免疫陣地。最后的結(jié)果是在不依賴T細(xì)胞的情況下，對激活B細(xì)胞的入侵者迅速產(chǎn)生抗體反應(yīng)。但更重要的是：第44頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月如果所有B細(xì)胞的激活都需要T細(xì)胞的協(xié)助，那整個獲得性免疫就將完全集中于蛋白質(zhì)上，但事實(shí)并非如此，因?yàn)榇蠖鄶?shù)入侵者的表面具有人體細(xì)胞表面沒有的糖類和脂類分子，這些獨(dú)特的分子組成了被免疫系統(tǒng)識別的很好的靶點(diǎn)。通過允許一些抗原不需要T細(xì)胞的幫助而激活B細(xì)胞，它增加了針對抗原的獲得性免疫反應(yīng)的多樣性，不僅包括蛋白質(zhì)，而且包括糖類和脂類分子。少數(shù)抗原：細(xì)菌脂多糖、莢膜多糖、聚合鞭毛素抗原第45頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞對TD抗原的提呈第46頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞TD抗原提呈BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號；B細(xì)胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的抗原，并進(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞識別。BCR識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。第47頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞對TD抗原的提呈哪種T細(xì)胞？第48頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月CD4+Th細(xì)胞，根據(jù)釋放細(xì)胞因子和功能的不同TH1：產(chǎn)生產(chǎn)生IL-2、IFN-γ,LT介導(dǎo)細(xì)胞免疫(促進(jìn)Tc增值、分化、成熟，活化巨噬細(xì)胞(M)

TH2：產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-10，介導(dǎo)體液免疫(促進(jìn)B增值、分化、成熟)

TH3：分泌TGF-,發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)TH0：兼具TH1和TH2功能第49頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第50頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞活化需要的信號B細(xì)胞活化的第一信號：BCR特異性結(jié)合抗原啟動第一信號，經(jīng)由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)，B細(xì)胞共受體加強(qiáng)信號的傳導(dǎo)；B細(xì)胞活化的第二信號(協(xié)同刺激信號)CD40/CD40L（活化的Th細(xì)胞）第51頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第52頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月T、B細(xì)胞相互作用Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答①Th細(xì)胞提供B細(xì)胞活化的第二信號（CD40/CD40L）；②Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子協(xié)助B細(xì)胞分化(Th1IL-2、IFN-γ、Th2IL-4、5、6)B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞①B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第一信號（抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物）②活化的B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第二信號（B7/CD28）第53頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第54頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫突觸第55頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么活化初始T細(xì)胞需要同時給予兩種信號？

第一信號：保證活化的是特異性的

第二信號：第二信號只能由成熟的APC細(xì)胞（MatureDC）提供，不成熟的DC細(xì)胞因?yàn)椴槐磉_(dá)或低表達(dá)CD80和CD86，不能提供第二信號。這樣就保證了只在感染發(fā)生的時候活化的T細(xì)胞。第56頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第57頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月PTK(proteintyrosinekinase)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶,有非磷酸和磷酸化兩個狀態(tài)有很多種，可分為Src家族Lck、Fyn、Lyn、BlkSyk家族Zap-70、SykCsk家族Jak家族等第58頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑BCR交聯(lián)PLC-γ活化途徑MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化（NF-kB,NFAT,AP-1)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄PTK(SyK)被募集并活化Igα/Igβ胞質(zhì)區(qū)ITAM磷酸化（跨膜傳遞）活化蛋白質(zhì)酪氨酸激酶PTK（Blk、Fyn或Lyn）第59頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第60頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月ITAM:免疫受體酪氨酸基礎(chǔ)激活基序ITAM中酪氨酸磷酸化后招募SH2攜帶蛋白Srb2PLCg第61頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月(ITAM)第62頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月BLNKIP3三磷酸肌醇第63頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月磷脂酶C第64頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)第65頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)跨膜傳導(dǎo)信號因子磷酸化傳遞信號轉(zhuǎn)錄因子跨膜基因表達(dá)第66頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月活化后干的第二件大事是什么？增殖第67頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第68頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月克隆選擇假說FrankBurnet1900-1990AustralianvirologistNobelPrize1960B細(xì)胞對抗原的識別及克隆選擇第69頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月一個淋巴細(xì)胞,一個抗原

一種特異的抗體克隆選擇理論抗原與受體結(jié)合并實(shí)現(xiàn)對淋巴細(xì)胞的選擇，引起淋巴細(xì)胞以克隆擴(kuò)增的方式增殖。抗原驅(qū)動第70頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第71頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第三件大事是什么？產(chǎn)生不同種類的免疫球蛋白第72頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)恒定區(qū)Aa順序或序列不同，可將Ig分為五類，或稱為Ig同種型(isotype)，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，相應(yīng)的重鏈分別為μ(mu)鏈、δ(delta)鏈、γ鏈、α鏈和ε(epsilon)鏈。第73頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月同一類Ig根據(jù)其鉸鏈區(qū)Aa組成和H鏈-S-S-數(shù)目和位置又可分為不同的亞類。IgG：IgG1～I(xiàn)gG4；IgA：IgA1和IgA2。IgM、IgD和IgE尚未發(fā)現(xiàn)亞類。

第74頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第75頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么需要不同的抗體？第76頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月除了能很好地中和入侵者外第77頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月IgM:最佳的補(bǔ)體固定者、良好的調(diào)理劑、最初產(chǎn)生的抗體IgG：較好的補(bǔ)體固定者、良好的調(diào)理劑、幫助NK細(xì)胞行使殺傷功能（ADCC)、穿過胎盤屏障IgA：抗胃酸、保護(hù)粘膜表面、存在于分泌液中（如分泌至乳汁中）IgE：抗寄生蟲感染、導(dǎo)致過敏性休克和過敏IgD：未知第78頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月每個IgM有5個聚在一起的Fc段，便于與C1的結(jié)合。每個IgG有一個Fc段，C1與IgG的結(jié)合需要兩個IgG分子與入侵病原體表面緊密結(jié)合且周圍有許多IgG時才能發(fā)生。第79頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第80頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月IgA是作為被動抗體，阻止入侵者吸附到黏膜表面的細(xì)胞上IgA是二聚體，有利于把病原體聚集成更大的簇，從而以粘液的形式排出體外。IgA抗體獨(dú)特的尾部結(jié)構(gòu)能抵抗消化道的酶和酸，使IgA能很好地保護(hù)黏膜表面。盡管IgA對抗黏膜入侵者非常有效，但對固定補(bǔ)體完全無用，因?yàn)镃1不能結(jié)合到IgA的Fc區(qū)。缺乏補(bǔ)體固定實(shí)際上是件好事，否則我們的黏膜表面將永遠(yuǎn)處于對付那些侵襲我們黏膜表面的病原體和非病原體的炎癥狀態(tài)。第81頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月及調(diào)理作用第82頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月Ig的類別轉(zhuǎn)換在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，隨后可表達(dá)IgG、IgA或IgE，而其IgV區(qū)不發(fā)生改變，這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換。第83頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月Ig的類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排；Ig的類別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，接受Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。第84頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月Ig的類別轉(zhuǎn)換借助于S區(qū)序列。每一個CH片段(Cδ除外)上游2—3kb處有一段串聯(lián)重復(fù)序列稱為轉(zhuǎn)換部位或S區(qū)。類別轉(zhuǎn)換發(fā)生在S區(qū)又稱為S-S重組。在類別轉(zhuǎn)換過程中，兩個S區(qū)形成環(huán)狀分子，隨后發(fā)生環(huán)出現(xiàn)象而完成類別轉(zhuǎn)換第85頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月重組酶第86頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月重組酶缺失模型Ig類別轉(zhuǎn)化為C3(IgG3)Cμ鏈向Cγ3轉(zhuǎn)換重組酶第87頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第88頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第89頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月各種細(xì)胞因子如IL-4、TGF、IFN等可誘導(dǎo)抗體的類型轉(zhuǎn)換。如IL-4可誘導(dǎo)Cμ鏈（Ig？）向Cγ1（Ig？）轉(zhuǎn)換第90頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月Ig同種型轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞IgMIgEorIgG2IgAorIgG2bIgG2orIgG3IgM/IgD活化的Bcell(centroblast)增殖的Bcell(centrocytes)增殖細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-5分化細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-5,IFN-,TGF-IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IL-4IFN-TGF-第91頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞因子主要由輔助性T細(xì)胞受到再刺激時會受環(huán)境因子影響分泌，B細(xì)胞分泌較少。Th細(xì)胞是主要的細(xì)胞因子的生產(chǎn)者，而B細(xì)胞通常僅產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子。第92頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月TI-Ag（多糖類脂類抗體）誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體僅為IgM類，一般只引起體液免疫應(yīng)答，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答和回憶應(yīng)答。TD抗原能誘導(dǎo)產(chǎn)生不同種抗體，能引起體液免疫和細(xì)胞免疫。第93頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第四件大事是什么？一件驚心動魄的事,也是一件生死存亡的事第94頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

提升抗體對抗原的親和力，稱為抗體的親和力成熟(affinitymaturation)，使所分泌的抗體可更有效地保護(hù)機(jī)體免受外來抗原的再次侵襲。成熟后在外周再進(jìn)行陽性選擇。第95頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月如何提升抗體對抗原的親和力？第96頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要方式是替代性點(diǎn)突變。點(diǎn)突變的位置并非完全隨機(jī)分布，主要發(fā)生于重排后的可變區(qū)基因3'和5'端300個左右的堿基內(nèi)，其突變頻率較細(xì)胞中正?；蛲蛔冾l率高105倍，這樣既能產(chǎn)生最大序列的多樣性，又不會破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。正常細(xì)胞DNA整體突變的頻率極低（1/1億個堿基，每一代）。B細(xì)胞發(fā)生體細(xì)胞高突變（1/1千個堿基，每一代）。（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟第97頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟在外周B細(xì)胞激活過程中，體細(xì)胞高突變發(fā)生于基因重排后成熟B細(xì)胞受抗原刺激后的分化發(fā)育階段（相對晚的時候），并非發(fā)生于胚系基因片段上，突變頻率高，而且只出現(xiàn)于次級淋巴器官的生發(fā)中心。

持續(xù)產(chǎn)生IgM抗體的B細(xì)胞通常不經(jīng)歷體細(xì)胞高突變。第98頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，稱為體細(xì)胞高頻突變；在每次細(xì)胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個bp中就有一對發(fā)生突變；體細(xì)胞高頻突變在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生；再次免疫應(yīng)答時抗原會優(yōu)先結(jié)合高親和力的BCR，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱為抗體親和力成熟；導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。第99頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，保留表達(dá)高親和力BCR的細(xì)胞克隆。此現(xiàn)象稱為親和力成熟，有人也稱此為B細(xì)胞的陽性選擇。

如果BCR沒有足夠的親和力，該B細(xì)胞死亡，并被吞噬細(xì)胞吞噬。第100頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞通過類型轉(zhuǎn)換可能改變了它的恒定區(qū)，通過體細(xì)胞高突變改變它們的抗原結(jié)合區(qū)，這兩種修飾的結(jié)果是產(chǎn)生了更好對付入侵者的B細(xì)胞，但是不需要T細(xì)胞幫助激活的B細(xì)胞通知不經(jīng)歷體細(xì)胞高突變和類型轉(zhuǎn)換。第101頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第五件大事是什么？面臨職業(yè)選擇：產(chǎn)生漿細(xì)胞還是記憶性B第102頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月？第103頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞的形成又稱抗體形成細(xì)胞，能合成和分泌特異性抗體；大部分遷入骨髓，在較長時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體；表面不再表達(dá)BCR和MHCⅡ類分子，不能再與抗原起反應(yīng)，也失去了與Th相互作用的能力；第104頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞每秒能產(chǎn)生2000個抗體第105頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第106頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第107頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞在骨髓中發(fā)射高親和力的抗體到循環(huán)系統(tǒng)，去發(fā)現(xiàn)和摧毀入侵者。第108頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞，或成為記憶性細(xì)胞離開生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)；記憶性B細(xì)胞不產(chǎn)生Ig，但再次與同一抗原相遇時可迅速活化，產(chǎn)生大量抗原特異的Ig。第109頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

如何再次再次接觸具有同樣特異性的抗原時，快而多產(chǎn)生抗體？第110頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月歷經(jīng)千辛萬苦,B細(xì)胞終于修成正果第111頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

B細(xì)胞和T細(xì)胞具有不同的功能。首先，B細(xì)胞分泌抗體（一種非膜錨定的BCR），而TCR則緊緊的錨定在T細(xì)胞表面；其次，B細(xì)胞能作為抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮作用，但T細(xì)胞則不能；再次，CTL有殺傷細(xì)胞的能力，但B細(xì)胞沒有；最后，Th細(xì)胞是主要的細(xì)胞因子的生產(chǎn)者，而B細(xì)胞通常僅產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子。B細(xì)胞和T細(xì)胞具有不同的功能第112頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第113頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

位于次級淋巴濾泡內(nèi)的結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)上分為富含增殖性B細(xì)胞(中心母細(xì)胞)的暗區(qū)及充滿濾泡樹突狀細(xì)胞和中心細(xì)胞的明區(qū)，是B細(xì)胞在抗體應(yīng)答中大量發(fā)生增殖、選擇、成熟和死亡的部位。生發(fā)中心(germinalcenter)第114頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月從外周免疫器官遷入第115頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第116頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第117頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

濾泡樹突狀細(xì)胞(folliculardendriticcell,FDC)在激活B細(xì)胞中起重要作用。一種DC第118頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)主要定位于淋巴濾泡生發(fā)中心，是淋巴結(jié)淋巴濾泡內(nèi)的主要APC。與B淋巴細(xì)胞緊密接觸,能夠捕捉極微量的抗原并長期保持微量抗原活性,維持長達(dá)數(shù)年的記憶性免疫反應(yīng)。第119頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月淋巴濾泡潛入在富含B細(xì)胞的二級淋巴器官中濾泡海洋中的濾泡樹突狀細(xì)胞島嶼。第120頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第121頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月盡管FDC具有典型的海星樹突狀外形，但與抗原提呈樹突狀細(xì)胞有較大差別。樹突狀細(xì)胞是骨髓中產(chǎn)生，然后遷移到組織中的守衛(wèi)位置，而FDC是常規(guī)的老細(xì)胞，隨著胚胎的發(fā)育在二級淋巴器官中選定了它們的最終位置。第122頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月濾泡樹突狀細(xì)胞的功能是將抗原介紹給B細(xì)胞；而樹突狀抗原提呈細(xì)胞的作用是通過MHC分子將抗原提呈給T細(xì)胞。第123頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

不表達(dá)MHCI和MHCⅡ類分子，但表達(dá)IgGFc受體

(FcγR)和補(bǔ)體受體

(C3bR)。功能是以抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物的形式捕獲和留存抗原。

第124頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月補(bǔ)體功能缺陷影響淋巴濾泡的形成為了使獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)，先天性免疫系統(tǒng)必須首先對即將到來的危險產(chǎn)生應(yīng)答。第125頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第126頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月B細(xì)胞在生發(fā)中心的繁殖速度是非常驚人的，每6小時，細(xì)胞數(shù)翻倍。這些增值的B細(xì)胞將尚未被激活的B細(xì)胞擠到一邊，在生發(fā)中心建立一個稱為“暗區(qū)”的區(qū)域，該區(qū)域由于包含了如此多的正在增殖的細(xì)胞，在顯微鏡下，視野是暗的。第127頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第128頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月第129頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月造血干細(xì)胞→淋巴樣干細(xì)胞→祖B細(xì)胞

前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞Ag漿細(xì)胞Ab骨髓外周淋巴器官成熟B細(xì)胞活化B細(xì)胞記憶性B細(xì)胞mIgMmIgM+mIgD總結(jié):B細(xì)胞的發(fā)育階段第130頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月TI抗原12B1細(xì)胞TI-1抗原B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答第131頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月TI抗原分為TI-1和TI-2抗原兩類。TI-1抗原：又被稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS，成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被激活。高濃度時經(jīng)絲裂原受體與B細(xì)胞結(jié)合誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化；低濃度時激活抗原特異性B細(xì)胞。激活初始B細(xì)胞無需Th細(xì)胞輔助，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，單獨(dú)不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶性B細(xì)胞形成。第132頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月

TI-2抗原：多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，僅能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的主要是B-1細(xì)胞。通過其高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞的mIgM廣泛交聯(lián)而被激活，但過度交聯(lián)會使成熟B細(xì)胞出現(xiàn)耐受。第133頁，課件共147頁，創(chuàng)作于2023年2月TI-1和TI-2