四環(huán)素氯霉素類詳解演示文稿

四環(huán)素氯霉素類詳解演示文稿當前第1頁\共有34頁\編于星期四\16點優(yōu)選四環(huán)素氯霉素類當前第2頁\共有34頁\編于星期四\16點33四環(huán)素類藥物發(fā)展簡史

1948年首次用于臨床的金霉素，1950年土霉素1953年四環(huán)素問世天然產物：金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、四環(huán)素等半合成四環(huán)素：米諾環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）等當前第3頁\共有34頁\編于星期四\16點44廣譜、快速抑菌藥——對G＋菌（作用不如青霉素類和頭孢菌素類）的抑制強于G－菌（作用不如氨基糖苷類及氯霉素類），極高濃度時具有殺菌作用立克次體、螺旋體、支原體、衣原體、放線菌，某些原蟲對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結核分枝桿菌、真菌和病毒無效抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素耐藥明顯，不完全交叉耐藥分布廣泛不良反應多四環(huán)素類藥物特點：當前第4頁\共有34頁\編于星期四\16點55作用機制與細菌核蛋白體30S亞基結合，阻止蛋白質合成30S始動復合物的形成抑制aa－tRNA進入A位，從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質的合成引起細菌細胞膜通透性增加，使胞內核苷酸和其它重要成分外漏，抑制DNA復制當前第5頁\共有34頁\編于星期四\16點66G-菌：藥物以被動擴散方式經細胞壁外膜的親水性通道轉運，再以主動轉運經胞漿膜的能量依賴系統泵入胞漿G+菌：機制不清楚哺乳動物細胞不存在主動轉運四環(huán)素類藥物的生物機制，核糖體對藥物的敏感性低藥物僅抑制細菌的蛋白質合成當前第6頁\共有34頁\編于星期四\16點77耐藥性細菌核糖體保護蛋白基因（tetM）表達增強染色體突變導致細胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白減少，進入菌體的藥物減少細菌產生藥物泵出基因（tetA）細菌產生滅活酶天然四環(huán)素間有交叉耐藥性，與半合成四環(huán)素間無交叉耐藥性當前第7頁\共有34頁\編于星期四\16點88體內過程1.兩性物質，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定且抗菌力強，用鹽酸鹽；2.口服易吸收但不完全，吸收率60-80%；3.與含有鈣、鎂、鋁、鐵等離子的藥物或食物同服，四環(huán)素與其結合而影響吸收；4.空腹時吸收較好，飯后服藥，血液濃度比空腹減少50%；鐵劑或抗酸藥使其吸收率下降40-90%，同服用兩藥時，應間隔3h；5.口服吸收有最高限度，藥量超過0.5g，血濃不再隨劑量增加而增高，多者隨糞便排出；當前第8頁\共有34頁\編于星期四\16點996.分布廣泛，腦脊液濃度低，僅為血濃度10%-25%，腦膜炎時必須靜滴以提高血濃度（25-50%血濃）易滲入胸腹腔，能沉積在骨髓、牙齒及釉質中；7.乳汁濃度可達血濃度的60%，有肝腸循環(huán)；8.部分肝代謝，部分原型腎排，55%尿路排泄，膽汁濃度高體內過程當前第9頁\共有34頁\編于星期四\16點1010臨床應用立克次體?。ò哒顐?、Q熱和恙蟲病）支原體感染（肺炎、泌尿生殖系統等）衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼、性病性淋巴肉芽腫等）某些螺旋體感染（回歸熱等）鼠疫、霍亂、布魯菌病幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎首選：多西環(huán)素非細菌性感染當前第10頁\共有34頁\編于星期四\16點1111不良反應●局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥

狀；肌內注射刺激性大，禁用；靜滴易引起靜脈炎。

●二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質激素或抗

腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時易發(fā)生。

真菌感染：多由白假絲酵母菌引起，表現為鵝口瘡、腸

炎；應立即停藥并同時進行抗真菌治療。

偽膜性腸炎：由四環(huán)素耐藥的難辨梭菌感染所致表現為劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克死亡；立即停藥并口服萬古霉素類或甲硝唑當前第11頁\共有34頁\編于星期四\16點1212當前第12頁\共有34頁\編于星期四\16點1313●對骨骼和牙齒生長的影響

四環(huán)素類藥物與新形成的骨骼和牙齒中沉積的鈣離子結合，造成恒齒永久性棕色色素沉著，牙釉質發(fā)育不全；

兒童服用四環(huán)素無論療程長短可使牙齒黃染，劑量越大，越顯著;

對乳齒危害最大的時期為妊娠中期到出生后4-6個月;

8歲前的兒童其牙齒仍易受四環(huán)素類藥物的影響。

抑制胎兒、嬰兒骨骼發(fā)育;

孕婦、哺乳期婦女、8歲以下兒童禁用四環(huán)素牙不良反應當前第13頁\共有34頁\編于星期四\16點1414●其他

長期大劑量使用可引起嚴重肝損傷或加重原有的腎損傷，肝毒性：四環(huán)素沉積于肝細胞線粒體，干擾脂蛋白的合成和甘油三酯的輸出，引起肝臟脂肪性變，特別易發(fā)于孕婦及腎功能低下者

偶見過敏反應，并有交叉過敏。

也可引起光敏反應和前庭反應如頭暈、惡心、嘔吐等。不良反應當前第14頁\共有34頁\編于星期四\16點1515藥物相互作用1.與二價、三價陽離子形成難溶性絡合物。2.NaHCO3使胃液pH升高，四環(huán)素可溶性降低，吸收率下降，作用時間縮短。3.與H2-R阻斷藥合用使四環(huán)素吸收減少。4.與利尿劑合用，對腎功能有影響。

注意事項1.宜空腹服藥;2.妊娠期、哺乳期、8歲以下不宜應用四環(huán)素;3.肝病、腎病者不宜應用本品;當前第15頁\共有34頁\編于星期四\16點1616多西環(huán)素（強力霉素）長效半合成四環(huán)素，本類首選藥物1.抗菌作用：與四環(huán)素的抗菌譜相似，作用強2-10倍;對耐四環(huán)素的耐藥菌株有效;2.作用時間長，每日只需服藥一次,是長效、強效、速效的四環(huán)素類藥物;當前第16頁\共有34頁\編于星期四\16點17173.體內過程：口服吸收快而完全，食物不影響其吸收， 吸收率可達95%;

對腸道菌群無影響；肝腸循環(huán)，半衰期長；腎功能減退時膽道排泄增加；4.臨床應用：與四環(huán)素相同,首選，特別適合伴腎衰竭的感染和膽道感染;

呼吸道，酒糟鼻，痤瘡，前列腺炎多西環(huán)素（強力霉素）當前第17頁\共有34頁\編于星期四\16點18185.不良反應：胃腸道反應；舌炎，口腔炎，肛門炎；食管炎：水送服，直立體位30min；靜注有舌麻感及口腔異味感；光敏反應；多西環(huán)素（強力霉素）當前第18頁\共有34頁\編于星期四\16點1919米諾環(huán)素藥動學特點：口服吸收率高，抗酸藥和重金屬離子影響其吸收；不受牛奶、食物的影響脂溶性高，分布廣泛易在脂肪組織中滯留t1/2長達14～18h，肝和腦濃度較高藥效學特點：四環(huán)素類抗菌作用最強抗菌譜與四環(huán)素相似，對耐四環(huán)素、耐青霉素類、半合成青霉素類抗生素的金葡菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌和大腸桿菌仍有作用用于耐藥菌引起的呼吸道、胃腸道、眼耳鼻喉感染、膽囊炎和乳腺炎等；酒糟鼻，痤瘡，沙眼衣原體致性傳播疾病當前第19頁\共有34頁\編于星期四\16點2020用藥分析病史：患者男，32歲，患有沙眼正在服四環(huán)素片，因為感到燒心而到藥店購藥。薦藥：硫糖鋁片０．２５克×６３片口服，１次３片，１日３次結果：療效降低。分析：硫糖鋁可緩解胃酸過多引起的胃灼熱感（燒心）及慢性胃炎；四環(huán)素能與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物形成難溶難吸收的絡合物，使吸收減少。因硫糖鋁是一種鋁鹽，故可影響四環(huán)素的吸收，使療效降低。其他四環(huán)素類抗生素（土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）也可發(fā)生類似相互作用。建議：四環(huán)素類抗生素應避免與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物同服。若必須合用，兩種藥物應間隔1.5～２小時分服當前第20頁\共有34頁\編于星期四\16點2121第二節(jié)氯霉素類抗生素1947年，第一個廣譜抗生素。來源于委內瑞拉鏈絲菌對需氧、厭氧菌以及衣原體、支原體、立克次體有效。對骨髓造血系統的毒性作用，臨床應用受限當前第21頁\共有34頁\編于星期四\16點2222抗菌特點廣譜，對需氧、厭氧菌及衣原體、支原體、立克次體有效對G﹣菌抑制作用比G﹢菌作用強對結核桿菌、分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用可殺滅流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌和淋球菌；抑制立克次體、螺旋體、衣原體、支原體；對大多數腸桿菌科細菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌敏感，炭疽桿菌等G+菌也較為敏感；對厭氧菌也有相當的抗菌活性，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌等；對沙門菌屬敏感，但耐藥常見當前第22頁\共有34頁\編于星期四\16點2323作用機制可逆性結合50S亞基上的肽酰轉移酶，阻止P位肽鏈末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應，阻止肽鏈延伸氯霉素當前第23頁\共有34頁\編于星期四\16點2424耐藥性1.細菌基因突變，獲得性耐藥基因；2.質粒介導形成乙酰轉移酶使氯霉素滅活為乙酰衍生物；3.細菌胞膜特異性蛋白質缺失，對藥物通透性降低，藥物不能進入菌內；產生緩慢當前第24頁\共有34頁\編于星期四\16點2525體內過程吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d

分布：脂溶性高，分布均勻，可廣泛分布到全身組織和體液，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血濃度的45%~99%?；ひ汉托馗顾械牧恳部蛇_到治療水平；能通過胎盤至胎兒體內，也能分泌到乳汁；對眼組織的通透性好；膽汁中的濃度為血藥濃度的3%左右。

代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結合。當肝功能降低時，可蓄積中毒排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效當前第25頁\共有34頁\編于星期四\16點2626脂溶性高，組織滲透好，能通過血腦屏障及血眼屏障，對胞內菌有效細菌性腦膜炎及腦膿腫：氯霉素合用青霉素是治療腦膿腫的首選方案。傷寒、副傷寒的首選藥物。厭氧菌感染：膈肌以下部位的厭氧菌感染如腹腔膿腫、腸穿孔后腹腔以及婦科的盆腔感染。氯霉素或氨芐西林合用氨基苷類藥物。眼科感染包括眼內感染的有效藥物

臨床應用當前第26頁\共有34頁\編于星期四\16點2727不良反應

血液系統毒性可逆性血細胞減少：白細胞或粒細胞首先下降，貧血，與劑量和療程有關。停藥部分可恢復。機制：1.大劑量氯霉素對骨髓造血細胞線粒體中的70S核糖體有抑制作用；2.降低宿主線粒體鐵螯合酶活性，血紅蛋白合成減少3.損害其他血細胞當前第27頁\共有34頁\編于星期四\16點2828再生障礙性貧血：與劑量大小、療程長短無關多在停藥數周甚至數月發(fā)生末次用藥與癥狀出現相隔時間越長，預后越嚴重發(fā)生率低（1/3萬），死亡率高發(fā)病機制不清表現為外周全血細胞減少和骨髓再生不良或障礙，女性多于男性，預后惡劣治療：骨髓移植不良反應

當前第28頁\共有34頁\編于星期四\16點2929灰嬰綜合征

早產兒、新生兒應用大劑量氯霉素后的嚴重毒性反應，發(fā)生在用藥后4天（2~9天）

表現：全身循環(huán)衰竭，呼吸困難、進行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，癥狀出現2天內病死率高達40%

原因：葡萄糖醛酸基轉移酶缺乏，腎排泄功能 低下，對氯霉素的解毒能力弱處理：停藥，抗休克不良反應

當前第29頁\共有34頁\編于星期四\16點3030其他：口服胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉少數過敏反應：偶見各種皮疹、藥熱、血管神經性水腫等可引起末梢神經炎、球后視神經炎、視力障礙、視神經萎縮及失明在6-PGD缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血；失眠、幻視、幻聽和中毒性精神?。婚L期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使VitK合成受阻，誘發(fā)出血傾向；二重感染不良反應當前第30頁\共有34頁\編于星期四\16點3131注意事項

嚴格掌握適應癥，療程不宜超過2周，每日劑量不宜超過2g。肝腎功能不全、G6PD缺乏患者、妊娠后期，哺乳期，早產兒，新生兒避免應用氯霉素某些患者宜進行血藥濃度監(jiān)測，系統血象監(jiān)護當前第31頁\共有34頁\編于星期四\16點3232藥物相互作用

由于抑制肝藥酶，抑制華法令、苯妥英鈉、甲磺丁脲和氯丙嗪等代謝，增強它們對機體的作用，甚至引起毒性反應。利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可促進氯霉素的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效