藥品不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)第一頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)藥品不良反應(yīng)概念、分類(lèi)及影響因素一、藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）的定義《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫穑c用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。第二頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一不良事件（AdverseEvent，AE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。藥源性疾病（Druginduceddisease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。第三頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、ADR的種類(lèi)及其臨床表現(xiàn)（一）副作用（Sideeffect）：藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無(wú)關(guān)的引起不適的作用副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化如阿托品，解痙與抑制腺體分泌乙醚麻醉時(shí)抑制腺體分泌第四頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）毒性反應(yīng)（Toxiceffect）：是指在治療量下藥物引起機(jī)體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。與下列因素有關(guān)：個(gè)體差異病理狀態(tài)遺傳多態(tài)性合用藥物急性毒性（acutetoxicity）硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀慢性毒性：藥物在長(zhǎng)期使用蓄積后逐漸發(fā)生藥物引起的肝、腎功能損害第五頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryeffect）：繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對(duì)機(jī)體有損害的作用例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染（四）后效應(yīng)（Aftereffect）：指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉”。第六頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱(chēng)為過(guò)敏反應(yīng)。藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點(diǎn)：①有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時(shí)引起陽(yáng)性反應(yīng)；②藥物不同，但癥狀相同，最常見(jiàn)者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴(yán)重，但也可引起過(guò)敏性休克或其他嚴(yán)重反應(yīng)；③反應(yīng)的發(fā)生與劑量無(wú)明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生；④病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史；⑤過(guò)敏體質(zhì)者較易發(fā)生。第七頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncraticreaction）由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱(chēng)為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng)例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類(lèi)或磺胺藥時(shí)，引起溶血反應(yīng)。第八頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一(七)藥物依賴(lài)性(dependence):連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱(chēng)為藥物依賴(lài)性.依賴(lài)性?xún)H因用藥者為獲得欣快感而使用稱(chēng)為精神依賴(lài)性(如吸煙),但一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重戒斷癥狀者稱(chēng)身體依賴(lài)性(如阿片、海洛因)第九頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化學(xué)藥品長(zhǎng)期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用，（九）致畸作用（teratogenesis）：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時(shí)間和藥物的藥理作用密切相關(guān)(十)其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等

第十頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、ADR分型：目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認(rèn)識(shí)同類(lèi)反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進(jìn)行預(yù)防和治療，并可促進(jìn)藥物流行病學(xué)研究。A型(量變型異常)：由正常藥理作用增強(qiáng)所致。特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高，如過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等C型：長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，無(wú)明確時(shí)間關(guān)系，難預(yù)測(cè)。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、藥品不良反應(yīng)的影響因素(一)藥物方面：1.藥物質(zhì)量：2.藥物制劑：3.藥物長(zhǎng)期應(yīng)用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑)。第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）機(jī)體因素：1．種族：遺傳多態(tài)現(xiàn)象（geneticpolymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙?；鄳B(tài)性2．性別：部分藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）；保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏男:女（1:3）第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.年齡：小兒：老年人：4．個(gè)體差異：藥效學(xué)：藥動(dòng)學(xué)：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個(gè)體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量”的不同。第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5．病理狀態(tài)：藥效學(xué)：機(jī)體功能狀態(tài)的改變會(huì)明顯影響藥物的敏感性，如巴比妥類(lèi)藥物中毒時(shí)，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時(shí)能耐受較高劑量的阿托品藥動(dòng)學(xué):（1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收；（2）心血管疾病：可影響藥物吸收、分布、代謝和排泄；（3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除；（4）腎功能損害:腎功能不全時(shí)，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長(zhǎng)第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一(三)用藥方面:1.藥物相互作用(Druginteraction)是指并用或先后應(yīng)用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化.用藥種類(lèi)越多,不良反應(yīng)發(fā)生率越高.因?yàn)?1)各藥均有本身的不良反應(yīng)存在，可相加；

(2)藥物間存在相互作用藥效學(xué)：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對(duì)洋地黃類(lèi)藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。藥動(dòng)學(xué)：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反應(yīng)的主要類(lèi)型第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)；例如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可抑制cyp1A2活性，當(dāng)與茶堿類(lèi)平喘藥聯(lián)用時(shí)，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當(dāng)與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時(shí)，可引起心電圖QT間期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速而死亡。2．誤用、濫用。(不屬不良反應(yīng)范圍)3．給藥途徑、劑量及療程不夠恰當(dāng)（部分不屬不良反應(yīng)范圍）。第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二節(jié)藥品不良反應(yīng)的推斷方法藥品不良反應(yīng)個(gè)案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進(jìn)行分析罕見(jiàn)藥品不良反應(yīng)的整體評(píng)價(jià)采用流行病學(xué)分析方法研究。第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、臨床觀察、判斷(一)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦方法：

肯定很可能可能可疑不可能與用藥有合理的時(shí)間順序++++-已知的藥物反應(yīng)類(lèi)型+++--停藥后反應(yīng)減輕或消失++±±-再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)+？？？-無(wú)法用疾病、合用藥等解釋++-±-說(shuō)明：+表示肯定；-表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示情況不明；肯定+很可能+可能=不良反應(yīng)第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一(二)Naranjo推薦的方法

項(xiàng)目是否1．此反應(yīng)在過(guò)去有無(wú)結(jié)論性的報(bào)告+102．此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生+2-13．停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕+104．再給藥后反應(yīng)是否又出現(xiàn)+2-15．其它的原因也可引起該反應(yīng)-1+26．給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn)-1+17．在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度+108．藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減+109．病人過(guò)去暴露此類(lèi)藥是否有類(lèi)似反應(yīng)+1010．不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定+10得分≥9為肯定；5～8為很可能；1～4為可能；≤０為可疑或無(wú)關(guān)。第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、相關(guān)分析反應(yīng)停銷(xiāo)量與海豚畸形的關(guān)系國(guó)家銷(xiāo)量（Kg）畸形例數(shù)西德300995000英國(guó)5769349比利時(shí)25826奧地利2078荷蘭14025挪威6011葡萄牙372相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.99。第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、Poisson分布當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率很低，接近于0時(shí)，比如<0.01的情況，可用Poisson分布來(lái)解決。例1：有一新疫苗用于某年齡組的學(xué)生，80人注射后有兩個(gè)學(xué)生出現(xiàn)某種反應(yīng)，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反應(yīng)平時(shí)在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問(wèn)該疫苗是否提高了這種反應(yīng)的發(fā)生率？第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.H0:注射該疫苗后反應(yīng)的發(fā)生率>1/1000；

H1:>1/1000；按以上檢驗(yàn)假設(shè)，80人注射疫苗后發(fā)生該反應(yīng)的均數(shù)：μ=n=801/1000=0.082.按Poisson分析公式3.計(jì)算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為

P=(≥2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.判斷結(jié)果：80例中發(fā)生≥2例的概率P(≥2)<0.01,拒絕H0,接受H1,認(rèn)為注射該疫苗后某反應(yīng)率高于一般情況。第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、病例-對(duì)照研究（case-controlstudy）病例對(duì)照研究是從不良事件的發(fā)生去推斷病因，即由果至因的一種回顧研究。它從發(fā)生不良事件的患者中選擇一組人作為病例組，從未出現(xiàn)不良事件的用藥者中選擇一組人作為對(duì)照組，然后比較兩組用藥情況，以分析藥品與不良事件間是否存在聯(lián)系以及聯(lián)系的性質(zhì)和強(qiáng)度。

第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一病例對(duì)照研究具有如下優(yōu)點(diǎn)：所需病例較前瞻性研究少；短時(shí)間內(nèi)可得出結(jié)果；少涉及倫理方面的問(wèn)題：節(jié)省人力、物力等。其設(shè)計(jì)模式為：不良事件→服用某藥a，無(wú)b無(wú)不良事件→服用某藥c，無(wú)dOR簡(jiǎn)化式：ad/bcOR>1，危險(xiǎn)因素；OR<1，保護(hù)因素第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見(jiàn)的癌瘤，當(dāng)?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見(jiàn)為鱗狀上皮細(xì)胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時(shí)間和地區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對(duì)病因提出下列4種假說(shuō):是否由局部刺激引起癌變？是否與服用避孕藥有關(guān)？是否與病人胎兒發(fā)育期或生長(zhǎng)過(guò)程的某些因素有關(guān)？是否與母親的情況（如疾病史、生活習(xí)性、孕期情況、分娩情況等因素）有關(guān)？第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一其母懷孕初期服藥史病例組對(duì)照組服用己烯雌酚7(a)0(b)