2023薄型子宮內(nèi)膜研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜厚度是反映容受性的重要參考指標(biāo)之一，對(duì)于預(yù)測(cè)胚胎植入成效及妊娠結(jié)局具有重要意義。近年來(lái)，不良妊娠及反復(fù)種植失敗的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，子宮內(nèi)膜受損或厚度變薄均可導(dǎo)致胚胎著床失敗或妊娠后孕早期流產(chǎn)。薄型子宮內(nèi)膜(TE)是臨床常見(jiàn)的影響妊娠結(jié)局的疾病，約占人類輔助生殖技術(shù)周期總數(shù)的2.4%,針對(duì)該疾病的治療策略也成為了如今婦產(chǎn)科臨床研究的熱點(diǎn)。不孕研究中最迫切解決的10個(gè)問(wèn)題TOP1:種植失敗原因。女性及不明原因不孕研究中最迫切解決的10個(gè)問(wèn)題TOP9:宮腔粘連。成功的種植：胚胎、子宮內(nèi)膜以及胚胎和子宮內(nèi)膜的同步性。薄型子宮內(nèi)膜在ART的發(fā)生率約為2.4%。診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致。發(fā)病機(jī)制：繼發(fā)于各種原因的子宮內(nèi)膜損傷或者原發(fā)性。發(fā)病機(jī)制獨(dú)立影響因素TE與年齡呈負(fù)相關(guān)年齡藥物：拮抗E?或?qū)?反應(yīng)卵巢功能障礙：雌孕激素內(nèi)分泌因素宮腔操作內(nèi)膜損傷不明原因除外病理性因素VEGF下調(diào)ERα的基因多態(tài)性有關(guān)病理特點(diǎn)EmEm損傷子宮內(nèi)膜容受性受損一、薄型子宮內(nèi)膜對(duì)ART結(jié)局的影響鮮胚移植中，子宮內(nèi)膜厚度≤7mm者臨床妊娠率較低2022年薈萃分析：納入了22項(xiàng)鮮胚移植研究。IventsIventsTotstnRandom.o%90Heterogey:TeV-0.10;CN-26.47,d-12P-0無(wú)論是刺激周期還是自然周期(NC),對(duì)于EMT≤7mm患者，其臨床妊娠率低。解凍胚胎移植周期(FET)中，子宮內(nèi)膜厚度8.7mm是重要拐點(diǎn)2020年我國(guó)單中心回顧性研究：納入了10165個(gè)HRT-FET周期中FN67mmINT-8aaENB-9aaFNy-10mmEN10-11mEN11-12mFN12-13mmEN>13mmP-yalu27.76%qis/425(2DM812)3926%10749.50%108/610)074751.09%0224(587/1144)5065%273/59(168/358)(82V1521)(2192/3330)64.%%(788/1215)67.%(4151615)Cinlcaloutcame臨床妊娠率與子宮內(nèi)膜厚度并非線性相關(guān)：子宮內(nèi)膜厚度<8.7mm,患者臨床妊娠率隨內(nèi)膜厚度增加而增加；≥8.7mm則趨于穩(wěn)定。2020年一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入了16556例患者，共16701個(gè)宮內(nèi)孕，488個(gè)宮外孕和45個(gè)宮內(nèi)宮外妊娠。Motlpnuinisoftactonawoc糾正混雜因素后，子宮內(nèi)膜厚度仍然是異位妊娠的獨(dú)立預(yù)間mmT1-1mmN1圈mixurriagrale10.125(42/415)在HRT-FET研究中，不同子宮內(nèi)膜厚度患者流產(chǎn)率存在顯著差異。同時(shí)納入鮮胚移植和FET移植研究中，子宮內(nèi)膜厚度與流產(chǎn)率無(wú)線性相關(guān)性。目前最大樣本量的回顧性研究：納入了24000個(gè)新鮮周期和20000個(gè)FET周期。1:毛aezee3無(wú)論是鮮胚移植還是FET移植，子宮內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)。 2022年薈萃分析：納入了22項(xiàng)鮮胚移植研究，薄型子宮內(nèi)膜患者活產(chǎn)率顯著下降。MH.Random.95%ClM-H.Random.95%MH.Random.95%ClM-H.Random.95%03166一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入了245例薄型子宮內(nèi)膜患者，依據(jù)某些特定異常)、C組(移植前存在宮腔粘連)。No.rtrosNomtwhasnjusuooouhh101000101010100g5項(xiàng)：05P2021年一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了492例單整倍體胚胎移植后單胎活產(chǎn)患者。thickness.77No.ofneonatesbomMeangestationalage(weeks)*%Bomatterm(>37weeks)基于多組學(xué)技術(shù)改善ART結(jié)局的討論：在子宮層面和胚胎層面均有多種嘗試。近年來(lái)針對(duì)子宮內(nèi)膜的研究熱度持續(xù)增加。既往研究納入了3例對(duì)照患者和3例薄型子宮內(nèi)膜(≤8mm)患者，收集其NC周期的黃體中期內(nèi)膜組織，利用基因芯片比較其轉(zhuǎn)錄組差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：免疫相關(guān)通路、NK細(xì)胞毒相關(guān)通路、代謝相關(guān)通路及抗氧化應(yīng)激通路的基因表達(dá)水平異常。2016年：子宮內(nèi)膜單細(xì)胞測(cè)序方法初步建立。2020年：揭秘月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平的變化研究收集供卵女性自然月經(jīng)周期中不同時(shí)間的子宮內(nèi)膜組織；分別分離提取間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞單細(xì)胞懸液，并進(jìn)一步捕獲存活單細(xì)胞進(jìn)行建庫(kù)和測(cè)序；進(jìn)行細(xì)胞異質(zhì)性分析、差異表達(dá)分析、基于單細(xì)胞的月經(jīng)周期細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化軌跡等復(fù)雜分析。非纖毛上皮細(xì)胞：phase3向phase4轉(zhuǎn)化中PAEP、GPX3及CXCL14轉(zhuǎn)錄激活；間質(zhì)細(xì)胞：phase4基因轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)截然不同——DKK1和CRYAB轉(zhuǎn)錄激活；蛻膜化相關(guān)分析FOXO1和IL15也出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活；在著床窗(WOI)開(kāi)放前，即有小部分細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)錄變化，而隨著WOI的到來(lái)，這一轉(zhuǎn)錄變化趨于顯著和廣泛。2022年在薄型子宮內(nèi)膜中的探索在自然周期增殖晚期對(duì)照子宮內(nèi)膜：在自然周期增殖晚期收集子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：3例對(duì)照vs.3例薄型內(nèi)膜在自然周期增殖晚期收集內(nèi)膜組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：3例對(duì)照vs.3例薄型子宮內(nèi)膜薄型子宮內(nèi)膜中，上皮-間質(zhì)間WTN5A-FZD5異常，提示上皮極性維持障礙。PDGFB-PDGFRA通路活性下降，提示子宮內(nèi)膜血管生成通路受損、多種細(xì)胞增殖障礙。從宏觀到更加精準(zhǔn)的機(jī)制研究?無(wú)創(chuàng)且準(zhǔn)確的分子標(biāo)記物探尋?基于分子診斷的治療?排除禁忌證后，原則上可應(yīng)用于所有類型的TE。雌孕激素序貫給藥①?gòu)脑陆?jīng)第2~3天應(yīng)用戊酸雌二醇(或其等效劑量)2~4到7~8mm以上時(shí)，添加孕激素制劑；②戊酸雌二醇2~4mg/d或等效激素，連續(xù)使用21天，后7~10天加用孕激素周期用藥。雌激素連續(xù)治療(小劑量和大劑量)①口服戊酸雌二醇2~6mg/d,酌情加量維持E2在732pmol/L水平，最長(zhǎng)連續(xù)用3個(gè)月，之后使用孕激素轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜；②口服戊酸雌二醇12~18mg/d,維持E2>2196pmol/L(不應(yīng)高于18300pmol/L);若血清E2不足，添加17β-雌二醇2~4mg經(jīng)陰道給藥；EMT達(dá)8mm,肌注黃體酮5天撤退性出血，次月開(kāi)始移植周期。注意血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用。阿司匹林：具有降低血小板活性及抗炎作用，建議使用低劑量阿司匹林促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng);但13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)為低劑量阿司匹林對(duì)于改善血流及增加子宮內(nèi)膜厚度無(wú)確切療效。檸檬酸西地那非：可增強(qiáng)一氧化氮的血管舒張作用，陰道給藥優(yōu)于口服，治療TE副作用小，對(duì)TE和反復(fù)種植失敗患者有一定的效果。維生素E:有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，以此來(lái)保護(hù)胚胎種植，同時(shí)能明顯增強(qiáng)患者的子宮內(nèi)膜反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生一定的療效。乙酰可可堿：一種甲基黃嘌呤衍生物，治療TE周期長(zhǎng)且治療劑量大，對(duì)患者心理造成一定負(fù)擔(dān)，療效尚不明確，臨床上并不推薦。目前尚無(wú)充分證據(jù)支持ART中使用此項(xiàng)輔助治療。G-CSF:集落刺激因子糖蛋白家族的成員。有研究認(rèn)為宮腔灌注G-CSF可以直接刺激子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)。目前臨床上G-CSF的使用，各中心存在差異。N004uetal.2014EftekharetalMishraetal.2015新鮮周期冷凍周期n00宮腔灌注富血小板血漿素血小原小斷(94)血球小題6%WuPt,ctal.PhysicalMedicineandRchabilitationClinicsofNorthAmcrica,054054Heteoyerety:Tad2=0.0,C=021.d=2P=090)P=2047Charg20191534Coku201912Mehraka201921Touwert74Hetrogenely:Tay?·001;CM?·3.36.550Hetwrogenety:Tav?=0.02:Ch=7.14.*6P=0312020年一項(xiàng)前瞻性單臂自身對(duì)照研究，納入36例薄型子宮內(nèi)膜患者，首周期HRT為對(duì)照；第二周期HRT予PRPPRP宮腔灌注后，患者子宮內(nèi)膜厚度顯著增加。D150.5-0.8mtD18050.mL目前臨床上PRP宮腔灌注多用于FET周期,各中心使用方案目前高質(zhì)量PRP宮腔灌注研究較少，其臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步干細(xì)胞質(zhì)量侵入性操作SVF由Rodbell和Jones于1996年首次報(bào)道；SVF是從脂肪組織中分離富集出來(lái)的基質(zhì)細(xì)胞群，含有多種平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和脂肪細(xì)胞；ASCs(脂肪來(lái)源干細(xì)胞)和EPC(內(nèi)皮祖細(xì)胞)是在SVF中的兩個(gè)重要部分；SVF內(nèi)的ADSCs具有再生和遷移、增殖、分化和旁分泌活性的特征；ASCs和EPC分別通過(guò)VEGF和IPDGF-BB等相關(guān)細(xì)胞增殖、歸巢至受損部位、新生血管生成。表1.酒精損傷造模組懷孕情況表(大鼠)55564023懷孕率(5)0表2.機(jī)械損傷造模組懷孕情況表(大鼠)45552032懷孕率(%)0動(dòng)物研究證實(shí)安全性、有效性；研究提示潛在治療潛力。GMP規(guī)范的樣本運(yùn)送SOPGMP規(guī)范的制劑運(yùn)送SOP標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)操作規(guī)范GMP規(guī)范的樣本接受SOP,2~3小時(shí)分離富集，培養(yǎng)制備，最終制劑宮腔內(nèi)注射、標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)操作規(guī)范返返周內(nèi)訪術(shù)后第4周不良事件、術(shù)后月經(jīng)宮腔鎮(zhèn)檢查術(shù)(內(nèi)履活檢·病理+剩余回輸SVF入官腔；電話隨院隨訪內(nèi)腹早度(mm脂肪懸液內(nèi)腹早度(mm脂肪懸液自體脂肪血管基質(zhì)成分(SVF);已完成動(dòng)物研究，證實(shí)安全性，提示有效性；療效明確，困難患者治療需求增加。畢"隨訪周數(shù)(用)“<01fintegrinpoffotilty