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第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)選第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)前言中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗抑郁藥抗精神病藥麻醉藥等。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1、巴比妥類(lèi)2、苯二氮卓類(lèi)(最常用)3、其他類(lèi)苯二氮卓類(lèi),較巴比妥類(lèi)安全,即使大劑量也不產(chǎn)生麻醉和中樞麻痹。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大,如肝臟疾病及老年人中CYP酶對(duì)此類(lèi)藥物的代謝能力明顯降低,容易在體內(nèi)蓄積,臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測(cè)血藥濃度。地西泮【體內(nèi)過(guò)程】吸收存在肝腸循環(huán),脂溶性高,易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障?;钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長(zhǎng)(t1/2約80小時(shí)),消除慢,也存在肝腸循環(huán),長(zhǎng)期使用可致蓄積性中毒。分布地西泮血漿蛋白結(jié)合率在成人約為99%,地西泮在肝臟的消除與其蛋白結(jié)合率有關(guān),臨床肝病患者起始劑量通常為常規(guī)劑量的1/3。代謝地西泮主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝,主要參與酶CYP2C19和CYP3A4。排泄腎排泄。地西泮【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】二室模型t1/2為2080小時(shí)。肝功能不良、嚴(yán)重腎功能不良者可使地西泮的t1/2明顯延長(zhǎng),慎用、監(jiān)測(cè)血藥濃度?!倔w液藥物濃度測(cè)定】【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】1、CYP酶抑制劑與地西泮合用,可使地西泮t1/2增加,血漿清除率降低。如西咪替丁。2、結(jié)核三聯(lián)用藥(異煙肼、利福平、乙胺丁醇)可使地西泮的清除率增加,因利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。3、靜脈注射肝素,因其與地西泮競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白,可使地西泮游離藥物濃度增加150%250%。第二節(jié)抗癲癇藥苯巴比妥【體內(nèi)過(guò)程】1、吸收口服或肌注。2、分布體液中苯巴比妥的濃度依賴于體液PH以及蛋白濃度高低。易透過(guò)胎盤(pán)屏障。3、代謝與排泄主要經(jīng)肝臟代謝及腎小管分泌清除。尿液PH可影響腎小管對(duì)苯巴比妥的重吸收,PH增加能促進(jìn)藥物排泄。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。有研究表明,CYP2D6基因多態(tài)性可影響氯丙嗪血藥濃度??R西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。亞洲人(包括日本、韓國(guó)、中國(guó)和太平洋島國(guó))含有CYP2D6*10的發(fā)生概率為33%~43%,但是在白種人中的概率卻很低,只有2%~5%[1213]。4.丙泊酚注射液若與其它可能會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)氯丙嗪的代謝有什么影響?1、吸收口服或肌注。CYP2D6代謝能力不變或增強(qiáng)的等位基因即UM表型。因此,探討CYP2D6的基因多態(tài)性,對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義?!舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】有效治療血藥濃度412微克/毫升,潛在中毒濃度為12微克/毫升。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者,藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢,從而使藥物發(fā)生蓄積,發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。3.對(duì)于心臟,呼吸道或循環(huán)血流量減少及衰弱的病人,使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應(yīng)該謹(jǐn)慎。3、靜脈注射肝素,因其與地西泮競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白,可使地西泮游離藥物濃度增加150%250%。2、苯巴比妥與地西泮等合用,可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。尿液PH可影響腎小管對(duì)苯巴比妥的重吸收,PH增加能促進(jìn)藥物排泄。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。苯巴比妥【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】一般情況下,苯巴比妥臨床控制癲癇發(fā)作的有效血藥濃度為1035微克/毫升?!倔w液藥物濃度測(cè)定】【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】1、本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑,長(zhǎng)期用可產(chǎn)生耐受性。2、苯巴比妥與地西泮等合用,可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。3、CYP酶抑制劑(如丙戊酸那)可使苯巴比妥的血藥濃度升高。苯妥英鈉強(qiáng)堿性,刺激性大?!倔w內(nèi)代謝】1、吸收口服,靜脈注射。堿性強(qiáng),故不肌注。2、分布3、代謝肝臟代謝4、排泄堿化尿液能促進(jìn)排泄?【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】治療濃度1020微克/毫升,血藥濃度>40微克/毫升發(fā)生中毒,致死濃度>100微克/毫升。本藥藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大,應(yīng)進(jìn)行TDM。苯妥英鈉【體液藥物濃度測(cè)定】1、分光光度法2、氣相色譜法3、高效液相色譜法
可同時(shí)測(cè)多種抗癲癇藥物。【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】CYP酶抑制劑,如異煙肼、氟康唑,可使苯妥英鈉t1/2延長(zhǎng),血藥濃度升高,甚至發(fā)生蓄積中毒。苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶,加速多種藥物代謝,使其藥效降低。保泰松、水楊酸、丙戊酸等通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位,使血中游離苯妥英鈉濃度增加,作用增強(qiáng)。案例191卡馬西平廣譜抗癲癇藥口服劑型,無(wú)注射劑。主要經(jīng)CYP3A4代謝,CYP2C8和CYP1A2頁(yè)參與??R西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。有效治療血藥濃度412微克/毫升,潛在中毒濃度為12微克/毫升。【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】第三節(jié)抗抑郁藥丙咪嗪三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥腎臟為主要排泄器官。算話尿液可促進(jìn)藥物排泄,堿化尿液可減少其排泄??丙咪嗪及其代謝產(chǎn)物地昔帕明的血藥濃度與臨床療效有直接關(guān)系。研究表明,兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產(chǎn)生療效。注意劑量加大的心臟毒性。2、苯巴比妥與地西泮等合用,可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。尿液PH可影響腎小管對(duì)苯巴比妥的重吸收,PH增加能促進(jìn)藥物排泄。主要經(jīng)CYP3A4代謝,CYP2C8和CYP1A2頁(yè)參與。苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶,加速多種藥物代謝,使其藥效降低。2、呼吸系統(tǒng):對(duì)呼吸有明顯抑制作用,持續(xù)30~60s??R西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。3、代謝肝臟代謝6.使用丙泊酚注射液前應(yīng)該搖勻?;钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長(zhǎng)(t1/2約80小時(shí)),消除慢,也存在肝腸循環(huán),長(zhǎng)期使用可致蓄積性中毒。治療濃度1020微克/毫升,血藥濃度>40微克/毫升發(fā)生中毒,致死濃度>100微克/毫升。丙泊酚(propofol)2、呼吸系統(tǒng):對(duì)呼吸有明顯抑制作用,持續(xù)30~60s?;钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長(zhǎng)(t1/2約80小時(shí)),消除慢,也存在肝腸循環(huán),長(zhǎng)期使用可致蓄積性中毒。研究表明,兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產(chǎn)生療效。代謝地西泮主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝,主要參與酶CYP2C19和CYP3A4。主要經(jīng)CYP3A4代謝,CYP2C8和CYP1A2頁(yè)參與。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大,如肝臟疾病及老年人中CYP酶對(duì)此類(lèi)藥物的代謝能力明顯降低,容易在體內(nèi)蓄積,臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測(cè)血藥濃度。典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等,作為一線藥物使用。2.癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險(xiǎn)。第四節(jié)抗精神病藥典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等,作為一線藥物使用。本類(lèi)藥不僅能阻斷DA受體,還能阻斷5HT受體。對(duì)陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有改善作用。錐體外系等不良反應(yīng)及催乳素水平升高的程度較輕,但可能引起體重增加、糖脂代謝障礙等。氯丙嗪氯丙嗪主要在肺和肝臟代謝,CYP2D6位其主要代謝酶。有研究表明,CYP2D6基因多態(tài)性可影響氯丙嗪血藥濃度。CYP2D6的基因型及其對(duì)酶活性的影響CYP2D6的無(wú)效等位基因酶沒(méi)有活性,即PM表型,白種人發(fā)生率較高,為20%~25%,東方人發(fā)生率較低,一般<1%CYP2D6代謝能力減弱的等位基因酶活性減弱,即慢代PM表型或IM表型。亞洲人(包括日本、韓國(guó)、中國(guó)和太平洋島國(guó))含有CYP2D6*10的發(fā)生概率為33%~43%,但是在白種人中的概率卻很低,只有2%~5%[1213]。CYP2D6代謝能力不變或增強(qiáng)的等位基因即UM表型。
CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)氯丙嗪的代謝有什么影響?
攜帶有CYP2D6代謝增強(qiáng)等位基因的患者,會(huì)更快速地代謝藥物,使血藥濃度下降過(guò)快而不能達(dá)到理想的治療效果。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者,藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢,從而使藥物發(fā)生蓄積,發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。對(duì)于需要通過(guò)CYP2D6進(jìn)轉(zhuǎn)化的前藥,在缺乏CYP2D6基因的人群中會(huì)使藥物的療效降低;對(duì)于依賴CYP2D6進(jìn)行轉(zhuǎn)化清除的藥物,在PM人群中的清除速度減慢容易發(fā)生毒性反應(yīng)。因此,探討CYP2D6的基因多態(tài)性,對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。第五節(jié)全身麻醉藥吸入麻醉藥?kù)o脈麻醉藥丙泊酚注射液葡萄糖醛酸腎尿膽汁血液丙泊酚肝血漿蛋白95%1%1.6%【體內(nèi)過(guò)程】【作用機(jī)制】作用機(jī)制尚未闡明,目前認(rèn)為主要是通過(guò)增強(qiáng)γ氨基丁酸的作用,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠與遺忘作用。丙泊酚注射液【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng):起效迅速、誘導(dǎo)平穩(wěn)、無(wú)肌肉不自主運(yùn)動(dòng)、咳嗽、呃逆等副作用,蘇醒快而完全,沒(méi)有興奮現(xiàn)象。
丙泊酚注射液【藥理作用】
丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用??山档湍X血流量、腦氧代謝率和顱內(nèi)壓,對(duì)顱內(nèi)壓升高的患者,因伴隨有腦血流量減少,對(duì)患者不利。對(duì)急性腦缺血患者,因降低腦氧代謝率而具有腦保護(hù)作用。丙泊酚注射液【藥理作用】2、呼吸系統(tǒng):對(duì)呼吸有明顯抑制作用,持續(xù)30~60s。3、心血管系統(tǒng):對(duì)心血管系統(tǒng)有明顯抑制作用,且與患者年齡和注藥速度密切相關(guān)。4、其他影響:對(duì)肝、腎功能及腎上腺皮質(zhì)功能無(wú)影響。丙泊酚注射液【臨床應(yīng)用】
丙泊酚因蘇醒迅速而完全,持續(xù)輸注后不易蓄積,目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、鎮(zhèn)靜及麻醉維持。還適用于門(mén)診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術(shù)等短小手術(shù)的麻醉。也常用于手術(shù)后ICU病房病人的鎮(zhèn)靜。丙泊酚注射液ICU鎮(zhèn)靜
當(dāng)作為對(duì)正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí),建議持續(xù)輸注丙泊酚。輸注速率應(yīng)根據(jù)所需要的鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié),通常0.3~0.4毫克/公斤/小時(shí)的輸注速率范圍,應(yīng)能獲得令人滿意的鎮(zhèn)靜效果。丙泊酚注射液還適用于門(mén)診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術(shù)等短小手術(shù)的麻醉。苯二氮卓類(lèi),較巴比妥類(lèi)安全,即使大劑量也不產(chǎn)生麻醉和中樞麻痹。3、CYP酶抑制劑(如丙戊酸那)可使苯巴比妥的血藥濃度升高。本類(lèi)藥不僅能阻斷DA受體,還能阻斷5HT受體。丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用。第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)丙泊酚(propofol)典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。4.丙泊酚注射液若與其它可能會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。CYP酶抑制劑,如異煙肼、氟康唑,可使苯妥英鈉t1/2延長(zhǎng),血藥濃度升高,甚至發(fā)生蓄積中毒。CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)氯丙嗪的代謝有什么影響?5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者,藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢,從而使藥物發(fā)生蓄積,發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。因此,探討CYP2D6的基因多態(tài)性,對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。4、排泄堿化尿液能促進(jìn)排泄?能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發(fā)生喉痙攣。當(dāng)作為對(duì)正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí),建議持續(xù)輸注丙泊酚?;钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長(zhǎng)(t1/2約80小時(shí)),消除慢,也存在肝腸循環(huán),長(zhǎng)期使用可致蓄積性中毒。治療濃度1020微克/毫升,血藥濃度>40微克/毫升發(fā)生中毒,致死濃度>100微克/毫升。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大,如肝臟疾病及老年人中CYP酶對(duì)此類(lèi)藥物的代謝能力明顯降低,容易在體內(nèi)蓄積,臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測(cè)血藥濃度。麻醉誘導(dǎo)用藥麻醉誘導(dǎo)丙泊酚(propofol)丙泊酚(propofol)胃鏡檢查無(wú)痛胃鏡檢查丙泊酚(propofol)ICU病房作用特點(diǎn)起效快,作用時(shí)間短:以2.5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發(fā)生喉痙攣。
給藥方式未稀釋的丙泊酚注射液能直接用于輸注。當(dāng)使用未稀釋的丙泊酚注射液直接輸注時(shí),建議使用微量泵或輸液泵,以便控制輸注速率。給藥方式丙泊酚注射液也可以稀釋后使用,但只能用5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)娣庞赑VC輸液袋或輸液瓶中。稀釋度不超過(guò)1∶5(2mg/ml)。稀釋液應(yīng)無(wú)菌制備,給藥前配制。該稀釋液在6小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。注意事項(xiàng)1.用藥期間應(yīng)保持呼吸道暢通,備有人工通氣和供氧設(shè)備。2.癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險(xiǎn)。3.對(duì)于心臟,呼吸道或循環(huán)血流量減少及衰弱的病人,使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應(yīng)該謹(jǐn)慎。注意事項(xiàng)4.丙泊酚注射液若與其它可能會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。5.脂肪代
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