常見抗真菌藥物的比較

常見抗真菌藥物的比較第1頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三發(fā)病率上升預后嚴重病死率高(病死率念珠菌40％，侵襲性曲菌病50－100％)念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度高少見的真菌感染增多－(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難診斷困難現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大深部真菌病目前存在的問題2第2頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三深部真菌病的診斷確診深部真菌感染的臨床表現(xiàn)組織病理學檢查真菌(+)及/或無菌體液標本(血、胸水、腹水、纖支鏡防污染痰標本等)

真菌培養(yǎng)(+)擬診基礎(chǔ)疾病深部真菌感染的臨床表現(xiàn)一般標本(痰、尿等)真菌培養(yǎng)和鏡檢特異性真菌血清學檢查(如CSF隱球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)經(jīng)驗治療

粒減發(fā)熱，免疫缺陷者化療第3頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三兩性霉素B酮康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬凈伏立康唑

脂質(zhì)體兩性霉素B195019601970198019902000抗真菌藥物的發(fā)展史氟胞嘧啶第4頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三抗真菌藥物的作用機制核酸類似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯類唑類真菌細胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)真菌細胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑：棘白霉素細胞核第5頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三抗深部真菌藥(1)第6頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三抗深部真菌藥(2)第7頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三

優(yōu)點抗真菌譜廣，療效確切耐藥真菌少，半衰期長(24h)可一日一次用藥

缺點蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對較低，不進入腦脊液，毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)給藥需從小劑量遞增對某些真菌效差或無作用(曲菌、毛霉菌、皮膚、毛發(fā)癬菌)多烯類－兩性霉素B第8頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三抗真菌作用與兩性霉素B同在體內(nèi)迅速為R－E系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺等組織腎毒性低某些含脂制劑的即刻反應(yīng)較輕適應(yīng)證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無效者含脂兩性霉素B第9頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三兩性霉素B及三種含脂類制劑第10頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三兩性霉素B不同制劑的毒性和藥代動力學比較第11頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三優(yōu)點對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑蛋白結(jié)合率低，可進入腦脊液，炎癥時可達血濃度的50－90％缺點不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))單用本品易引起耐藥性抗真菌譜較狹氟胞嘧啶第12頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三主要抑制真菌細胞膜中固醇類的生物合成咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作為局部用藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯類藥物第13頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三三種吡咯類的特點比較第14頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三膠囊：口服吸收差(約37％)，蛋白結(jié)合率99.8%，T1/215-20h主要在肝內(nèi)代謝(P4503A4)，尿排出原形藥<1%，CSF內(nèi)濃度低口服液：以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，10mg/ml，環(huán)糊精口服后少量吸收，經(jīng)腎小球濾過排出，與膠囊劑不可相互換用口服吸收55％，Tmax5h，Cmax127ug/ml,t1/220h注射液：以環(huán)糊精助溶，靜滴時需溶于0.9%Nalc液，不可用葡萄糖液，靜滴時須新鮮配制，滴1h伊曲康唑(1)第15頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三膠囊①深部真菌病(皮炎芽生菌，組織胞漿菌，曲霉)200－400mg/d，分1－2次②指甲癬200mgBid×7d，間隔3周，重復7d③趾甲癬200mg/d×12W口服液①粒減發(fā)熱經(jīng)驗治療，iv→口服液，劑量同上②咽部念珠菌病200mg/d×1-2周，耐氟康唑菌株100mgBid×2－4周或更長(因易復發(fā))食道念珠菌病100mg/d×3周或癥狀消失后2周伊曲康唑(2)第16頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三注射劑①皮炎芽生菌(肺內(nèi)，肺外)組織胞漿菌(非腦膜病變)，曲霉(肺內(nèi)，肺外，兩性B無效或不能耐受者)200mgBid×4劑，繼200mg/d,iv不超過14d，繼口服膠囊至少3個月②粒減發(fā)熱經(jīng)驗治療及危重深部真菌病200mgBidiv×4劑，繼200mgqd，共14d繼以口服液200mgBid直至粒減緩解，總療程不超過28d伊曲康唑(3)第17頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三幾種抗真菌藥的抗真菌作用(MIC90mg/L)

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<<第18頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三作用機制抑制真菌細胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：念珠菌屬、隱球菌屬某些絲狀真菌(足根霉菌屬、鐮刀菌屬)、曲菌、吡咯類耐藥非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非線性藥代特性，個體差異大與遺傳有關(guān)(亞洲人<15-20%為低代謝型)生物利用度96％，蛋白結(jié)合率58％，體內(nèi)分布廣，組織中濃度>血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，Vd4.6L/kg在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝本品不能經(jīng)透析清除尿排出78－88％(原形<5%)，糞18－27％伏立康唑(1)第19頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三

2001年已批準上市劑量口服>40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，繼以3mg/kg(200mg)q12h<40kg6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,繼以100mgq12h靜滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，繼以200mgq12h如上述劑量反應(yīng)不佳者，適當增加維持量：適應(yīng)證侵襲性曲菌病，其他真菌病(足放線病菌屬、鐮刀菌病)，經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者不良反應(yīng)主要為視覺異常(12%)肝功能異常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有發(fā)熱，頭痛，幻覺，惡心，嘔吐，腹痛等腎功能減退者不宜用注射劑，仍可用口服，嚴重肝功能減退者減量伏立康唑(2)第20頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三老年、兒童、女性、腎功能減退者不需調(diào)整劑量注射劑中賦形劑SBECD須經(jīng)腎排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，療程中應(yīng)監(jiān)測血肌酐值輕度肝損害者仍可用本品，慢性穩(wěn)定性肝損害者劑量減半，療程中須監(jiān)測肝功能與環(huán)孢素和他克莫司合用時使兩者血濃度升高，療程中應(yīng)監(jiān)測兩者血濃度苯妥英和利福布丁為酶誘導劑，與本品同用時使本品血濃度減低，應(yīng)調(diào)整劑量本品不宜與延長QT間期的藥物同用伏立康唑的注意事項(3)第21頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三為第二代三唑類抗真菌藥，作用機制與三唑類同為廣譜抗真菌藥，對念珠菌屬、新形隱球菌、曲霉菌、根霉菌屬、皮炎芽生菌、球孢子菌屬、組織胞漿菌、皮膚真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品對光滑念珠菌，克柔念珠菌及對Flu,Itr耐藥的念珠菌作用差對念珠菌屬為抑菌劑，但對新形隱球菌和曲菌屬具殺菌作用，作用優(yōu)于Echinocandins（棘白菌素類）口服制劑，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期臨床試驗中初步臨床試驗顯示患者耐受性好Posaconazole(泊沙康唑)第22頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三幾種三唑類抗真菌藥的抗菌作用比較(MIC50/MIC90,mg/L)(2)<<<<<<>==>=>第23頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三唑類藥物的作用機制乙酰輔酶A真菌細胞壁藥物真菌細胞膜角鯊烯羊毛固醇角鯊烯環(huán)氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麥角固醇14α-脫甲基酶麥角固醇合成途徑ERG11基因EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:327–334第24頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三H3CNNNNNNNNOCH3OOOHClCl伊曲康唑NNNNHOFFNN氟康唑NNNNNCH3HOFFF伏立康唑25第25頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三三唑類藥物的抗菌譜AdaptedfromP.Donnelly,200126第26頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伊曲康唑與兩性霉素B同樣有效,且更安全2001年歐洲10國60家血液腫瘤中心隨機、對照、開放研究Boogaertsetal2001AnnInternMed135:412-22.27第27頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑與兩性霉素B

在治療粒細胞缺乏腫瘤病人中的對比結(jié)論：伏立康唑劣于脂質(zhì)體二性霉素B實驗1(Walsh2002)比較伏立康唑與脂質(zhì)體兩性霉素B對于粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱(懷疑真菌感染)的腫瘤患者進行經(jīng)驗性治療(849名患者，58名死亡)2008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,LtdFDA未批準伏立康唑作為粒細胞減少患者的經(jīng)驗性抗真菌治療的適應(yīng)癥28第28頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三2008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,Ltd實驗2(Herbrecht2002)比較伏立康唑與兩性霉素B治療確診(39%)和臨床診斷(61%)的侵襲性曲霉菌感染(391名患者，98名死亡)結(jié)論：對曲霉菌的治療,伏立康唑和兩性霉素B對照研究的臨床試驗設(shè)計存在缺陷，證據(jù)不足伏立康唑組平均治療77天兩性霉素B組平均治療10天伏立康唑與兩性霉素B

在治療粒細胞缺乏腫瘤病人中的對比29第29頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三主要代謝酶—CYP2C19具有基因多態(tài)性影響同種族內(nèi)強代謝與弱代謝者血藥波動相差1－4倍不同種族間強與弱代謝比例差異大主要代謝酶—CYP3A4無基因多態(tài)性影響群體藥代動力學行為變異小不同種族間代謝行為差異小伏立康唑伊曲康唑血藥濃度個體差異大療效不穩(wěn)定藥物相互作用、不良反應(yīng)難以預測血藥濃度相對穩(wěn)定療效穩(wěn)定藥物相互作用明確ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Apr.2006,p.1570–157230第30頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三IFI經(jīng)驗性治療的薈萃分析31第31頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑的安全性—血藥濃度波動大32第32頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑的安全性—肝毒性33第33頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑的安全性—心臟毒性34第34頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑?qū)е陆雍暇腥緢蟮廊找嬖龆郃mericanSocietyforMicrobiology,2003:452；Clin.Infect.Dis.2004;Clin.Infect.Dis.2005;Eur.J.Pediatr.2005.164:231–235;Br.J.Haematol.2005.129:2.TheJournalofInfectiousDiseases2005;191:1350–60；BoneMarrowTransplant.200735第35頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三13個癌癥中心，接受HSCT或強化治療的血液腫瘤患者接合菌感染臨床診斷（根據(jù)組織或細胞學檢查），參照

EORTC/MSG標準58例感染患者：92％伏立康唑應(yīng)用于初次或二次預防，至少7天8％伏立康唑應(yīng)用于經(jīng)驗性治療（可疑性曲霉感染）結(jié)果：總死亡率73％結(jié)論：1）伏立康唑是發(fā)生接合菌感染的危險因素2）接合菌感染經(jīng)常是致死性的3）伏立康唑不能被不加選擇地應(yīng)用在非適應(yīng)癥接受HSCT或強化治療的惡性血液病患者應(yīng)用

伏立康唑后突破性的接合菌感染BoneMarrowTransplant.2007Apr;39(7):425-9.36第36頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三唑類藥物對接合菌的MIC值伏立康唑?qū)雍暇跆烊荒退幰燎颠驅(qū)雍暇鶰IC值遠低于伏立康唑,不易誘發(fā)接合菌感染AntimicrobialAgentsandChemotherapy,May2002,p.1581-8237第37頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三唑類抗真菌藥物的作用機制相同；伊曲康唑和伏立康唑抗菌譜相似伊曲康唑在多項研究中提示療效相似或優(yōu)于兩性霉素B，被FDA批準用于粒減伴發(fā)熱疑為IFI經(jīng)驗性治療，伏立康唑未被批準此適應(yīng)癥伏立康唑的主要代謝酶CYP2C19具有基因多態(tài)性影響，血藥濃度波動個體差異大，易引起多種不良反應(yīng)伏立康唑?qū)е陆雍暇腥镜膱蟮廊找嬖龆?，而伊曲康唑?qū)雍暇鶰IC值遠低于伏立康唑,不易誘發(fā)接合菌感染三唑類藥物比較38第38頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三Echinocandins（棘白菌素類）39第39頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三為一種新型抗深部真菌藥抗真菌作用：對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲具抑菌作用實驗感染中亦有效

對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無效作用機制為真菌細胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁與其他抗真菌藥無交叉耐藥正常人及患者中給藥后耐受性好Echinocandins（棘白菌素類）第40頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三本品對曲菌屬(煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉、土曲霉)及念珠菌屬(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、緩熱帶念珠菌、熱帶念珠菌均有抗菌作用。本類藥物的標準化藥敏試驗方法尚未建立本品對氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌株有作用藥代動力學：口服不吸收，靜滴后t1/29-11h，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％(原形1.4%)，糞便中34％Caspofungin(卡泊芬凈

cancidas)(1)第41頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三臨床試驗：52例經(jīng)其他抗真菌藥治療失敗的侵襲性曲菌病，有效率50％(26/52)，肺曲菌病47％(21/45)，肺外曲菌病28％(5/18)與標準療法侵襲性曲菌病比較：有效率本品41％，標準療法17％(35/206)適應(yīng)證：①侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)每日最高劑量不超過100mg。本品不可用糖水稀釋。本品不能透析清除不良反應(yīng)：發(fā)生率>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等實驗檢查可有酸性粒細胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等Caspofungin(卡泊芬凈)(2)第42頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三輕度肝損者劑量不變，中度肝功能損害，負荷劑量不變，維持量每日35mg.嚴重肝損者不宜用注意事項：本品不可與環(huán)孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通過胎盤、孕婦禁用，乳婦用藥應(yīng)暫停授乳；18歲以下兒童不宜用；腎功能減退老年患者(>65y)及輕度肝功能損害者不需調(diào)整劑量本品對肝內(nèi)細胞色素P450(CYP3A4)酶系無影響，亦非該酶的底物。與他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血濃度減低26％，故兩者合用時應(yīng)監(jiān)測其血濃度及調(diào)整劑量。伊法韋侖Efavirenz、奈非那韋、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英那、卡馬西平與本品合用或先后應(yīng)用時可使本品血濃度降低。如合用時本品劑量應(yīng)增加至每日70mg。Caspofungin(卡泊芬凈)(3)第43頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三米卡芬凈(FK463)

對白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、熱帶念珠菌、球擬酵母菌、克柔念珠菌作用強，但對近平滑念珠菌作用較差，對曲霉菌具抑菌作用；對隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌無效

實驗動物中對念珠菌屬、曲菌感染有效，優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑

藥代：t1/2β10-16h尿排出<1%,分布容積0.25-0.27L/kg,多劑給藥后蓄積系數(shù)1.5念珠菌食道炎成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d靜滴，療程最長284天耐受性好，本品可單用或與其他抗真菌藥聯(lián)合第44頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三有口服及靜脈制劑，現(xiàn)進行Ⅱ期臨床中對念珠菌屬作用強，對部分菌株有殺菌作用，優(yōu)于Flu,Itr,5Fc及兩性B但對近平滑和高里念珠菌的作用稍差，對曲菌屬及卡氏肺孢菌亦有作用對新形隱球菌、皮炎芽生菌，申克孢子絲菌、毛孢子菌、鐮刀菌屬等作用差成人首劑50mg，繼以25mgqd靜滴，或首劑70mgqd，繼35mgqd靜滴阿尼芬凈n(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)第45頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三卡泊芬凈MIC值高低與治療效果的不統(tǒng)一性?？ú捶覂羲幬餄舛扰cMIC值關(guān)系的矛盾性，體內(nèi)效果有待研究棘白菌素類抗真菌藥物治療的新問題第46頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3616–3623卡泊芬凈MIC值與治療效果無相關(guān)性分離菌株MIC值高（>2μg/ml）的患者比MIC值低（<1μg/ml）的患者治療效果好47第47頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三WithCandidaspecies,theresultisalowMIC(typically0.5g/ml),andfungicidalactivityatorveryclosetotheMIC(5).However,manyisolatesofCandidaareabletogrowatsomecaspofunginconcentrationshigherthantheMIC(11),whichwehavetermedtheparadoxicaleffect.Thefrequencyofthisphenomenonis21%of76Candidaalbicansisolates(4;D.A.Stevens,unpublished).Thecauseoftheparadoxicalgrowthwasnotmutationsinresistance-associatedregionsofthe?-1,3-glucansynthasecomplex,selectionofaresistantsubpopulation,ordestructionofthedrug,butthemechanismremainsunelucidated(12).Weproposedthatthegene(s)ispromptlyactivatedbythepresenceofhighcaspofunginconcentrations