支氣管擴張劑的合理使用

關于支氣管擴張劑的合理使用第1頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三支氣管擴張劑的藥理作用、機制及特點

第2頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三β2受體激動劑作用機制受體-鳥核苷酸結合蛋白(Gs)，腺苷酸環(huán)化酶(AC)活化。AC催化ATP

形成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。細胞內的cAMP濃度增高,能活化依賴cAMP的蛋白激酶A(PKA)。PKA可磷酸化許多細胞內調節(jié)蛋白,并抑制鈣池釋放鈣，降低[Ca]2+i,從而使支氣管平滑肌松弛。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第3頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三β2受體激動劑作用機制還能通過：①穩(wěn)定肥大細胞胞膜，抑制該細胞釋放炎性介質；②興奮氣道內副交感神經突觸上的β2受體，從而抑制膽堿能神經介質的傳遞；③增加黏液纖毛系統(tǒng)的排痰能力等發(fā)揮哮喘治療作用。但至今尚未完全闡明。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第4頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三短效藥物（SABAs）一般特性：親水性很強,可直接作用于受體膜外活性部位,始動作用很快,但維持活性狀態(tài)時間有限,療效最多維持4～6小時。擴張支氣管的作用強度約為異丙腎上腺素的10～20倍，而對心血管的副作用僅為后者的1/10。常用藥品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林（Terbuatalin）、丙卡特羅（procaterol,美喘清）。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第5頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三短效藥物（SABAs)給藥途徑：口服、肌肉、靜脈、吸入，吸入最為常用。吸入方法：

1、定量氣霧裝置（MDI）+儲霧罐可提高吸入效果。

2、干粉吸入，需要特殊裝置如diskhaler、turbuhaler、spinhaler等，吸入方法較易掌握，但需要一定的吸入氣流（40L/min）。

3、還可通過射流霧化裝置進行霧化吸入，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或難以很好配合的患者。

掌握正確的吸入方法非常重要，否則藥效將會大打折扣。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第6頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三短效藥物（SABAs）沙丁胺醇：具有強的水溶性。吸入后5‘起作用，10—15’達最高峰，維持4-5h.100-200μg/次，3-4次/日?？诜?-4mg/次，3次/日?？诜?5‘起效，1-3h呈最大療效，維持4-6h。0.4mg+5%GS20ml,iv.或+5%GS100ml,ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反應發(fā)生率較高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用較沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15‘起效，0.5-1h達高峰，維持4h。250-500μg/次，3-4次/日。口服后30’起效，2-4h達高峰，維持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（兒童5μg/kg)皮下注射，可迅速緩解癥狀，不良反應較腎上腺素少。丙卡特羅：水溶性，作用強度和持續(xù)時間均優(yōu)于沙丁胺醇。不僅可抑制速發(fā)型氣道痙攣，而且還抑制遲發(fā)型氣道高反應性，具有鎮(zhèn)咳作用和抗過敏作用?？诜?5-50μg/次,2次/日。但沒有吸入劑型。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第7頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三前體藥物（班布特羅）口服大約20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對肺組織顯示有親和力，在肺組織內也進行鹽酸班布特羅→特布他林的代謝。因此在肺內活性藥物可以達到較高濃度?？诜舅幒?，約7小時可以達到活性代謝物—特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時左右。每天晚上給1次（10-20mg)可維持24h的平喘效果。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。應注意。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第8頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三長效藥物(LABAs)藥物的親脂性決定其作用時間的長短，水溶性則決定其起效的快慢。強親脂性藥物如沙美特羅到達氣道表面的藥物迅速進入細胞膜脂質層,然后緩慢地側向擴散至受體結合位點，表現(xiàn)出內在的長效性，但起效緩慢。因此，GINA不推薦作為緩解癥狀藥物。福莫特羅具有一定的水溶性和親脂性，故其作用時間短于弱于沙美特羅，但起效迅速類似于短效β2受體激動劑，可作為緩解用藥。LABAs具有抗炎作用，預激活皮質激素受體，并促進皮質激素-受體復合物的核定位過程。因此聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應。目前主要與皮質激素聯(lián)合用于哮喘的控制治療。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第9頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三不良反應及應用注意SABAs劑量偏大時可出現(xiàn)心悸、心律失常、手指震顫、頭痛及興奮等。長期使用SABAs時容易出現(xiàn)耐藥。SABAs無抗炎作用，長期運用會因緩解癥狀而忽視氣道炎的治療，這是很危險的。LABAs的抗炎作用還存在爭論，也不主張單獨使用，常與ICS聯(lián)合。孕婦與普通病人一樣的方法使用能增加心肌氧耗、提高血壓，增加心律失常和低血鉀的發(fā)生率，因此老年患者尤其有心血管并發(fā)癥者，應充分注意，盡可能應選擇吸入制劑而非口服劑型。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第10頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的作用及機制抗膽堿能類藥物很早就應用于哮喘患者的治療(哮喘治療煙)。但傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物,因其對M受體作用缺乏選擇性,在阻斷平滑肌上的M3受體的同時還阻斷了M2受體。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼內壓，因此限制了它的廣泛應用，尤其在老年患者中的應用。其作為支氣管擴張劑的地位被吸入擬交感藥物特別是β2腎上腺素受體激動劑所取代。但近年新型抗膽堿能藥物的開發(fā)又喚起了人們對此類藥品的關注。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第11頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的作用及機制新一代抗膽堿能藥物為可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗膽堿能效果，常采用吸入給藥。對支氣管平滑肌M1和M3受體有較高的選擇性,雖也能接合M2受體，但很快解離，對其負反饋抑制乙酰膽堿釋放的功能影響不大。由于其吸入治療起效較慢，因此沒GINA未能將其列入一線用藥。對于那些遺傳因素決定的對β2受體激動劑有不良反應的哮喘患者，或對單獨應用短效β2受體激動劑反應欠佳者聯(lián)合使用該類藥物可能會取得一定效果。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第12頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—溴化異丙托品溴化異丙托品(Ipratropiumbromide):為阿托品的異丙基衍生物,主要阻斷M3膽堿受體,抑制膽堿能神經對支氣管平滑肌的控制,產生支氣管舒張作用。但對M1、M2和M3受體無選擇性作用。本品口服不易吸收,一般采用氣霧吸入,5分鐘起效,30min～60min達高峰,維持4h～6h,氣霧吸入每次40μg～80μg,每日4次。溴化異丙托品與沙丁胺醇的復合制劑可必特(Combivent),每次2噴,每日3次。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第13頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—溴化氧托品

溴化氧托品(Oxitropiumbromide):為東莨菪堿衍生物,對M1、M2和M3受體無選擇性作用。具有較強的支氣管平滑肌松弛作用,本品100μg的作用與40μg溴化異丙托品相當,但作用時間維持更長,可達8h。本品口服不易吸收,一般采用霧化吸入,每次100μg,每日3次。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第14頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—噻托溴銨噻托溴銨(Tiotrobromide):為一種新型長效抗膽堿能藥物,屬于選擇性M3受體拮抗劑。與溴化異丙托品相比,其支氣管舒張作用更強,維持時間更長。每日吸入給藥1次，約30分鐘起效，2小時達最大效應，藥效維持時間超過24小時，患者用藥依從性高。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第15頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三不良反應和應用注意少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。如使用不當,氣霧劑進入眼內可引起輕度可逆性眼調節(jié)障礙。對阿托品類藥物過敏者應避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。該類藥物在孕婦中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼發(fā)病率也增加，因此要引起充分注意。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第16頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的作用及機制通過多個環(huán)節(jié)的作用而產生支氣管舒張：

(1)抑制PDE，增高細胞內cAMP濃度,使支氣管平滑肌松弛。

(2)刺激內源性兒茶酚胺的釋放。

(3)阻斷腺苷受體發(fā)揮拮抗腺苷的作用。但茶堿的一些不良反應如刺激中樞神經、心律失常和利尿效應則與其腺苷拮抗作用有關。(4)抑制細胞內Ca2+的釋放和Ca2+在平滑肌細胞內的重新分布,可能與氣道平滑肌舒張有關,但相關的證據較少。(5)還有抑制肥大細胞釋放介質、增強β受體激動劑活性等作用(6)增加可介導電導鉀通道開放。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第17頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三茶堿的藥代動力學吸收：口服后血藥濃度達峰時間為60min～120min,注射后1h血漿和組織間的濃度則達到平衡。其生物利用度為75%～80%。半衰期：個體差異很大,平均為4h～12h,充血性心衰患者半衰期明顯延長(最長可達23h)。代謝：絕大部分經肝臟生物轉化與清除,僅10%～15%以原形排出。影響茶堿清除率的因素：

(1)使清除率增高的因素:年齡1歲～16歲;吸煙;低碳水化合物、高蛋白飲食,誘導酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥)。

(2)使清除率降低的因素:肝硬化,COPD,低氧血癥,高碳酸血癥,心、腎功能不全,病毒感染,老年或新生兒,肥胖,高碳水化合物、低蛋白飲食,抑制酶藥物(大環(huán)內酯類抗生素、喹諾酮類藥物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕藥）。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第18頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—茶堿與不同鹽或堿基的結合物

（1）氨茶堿(Aminophylline)為茶堿與乙二胺形成的復鹽藥物,其水溶性比茶堿高20倍?？煽诜蜢o脈給藥。一般口服100mg～200mg,每日3次;靜脈滴注一般選擇0.25g,以5%葡萄糖注射液250ml稀釋后靜脈滴注,每日1次～2次。

負荷量5.6mg/kg，給藥30min以上,維持劑量0.5mg/(kg·h)。老年人的維持劑量應為0.3mg/(kg·h),充血性心衰、肺心病者為0.2mg/(kg·h)。長期使用口服茶堿制劑的患者,可以不再使用負荷量給藥以避免發(fā)生毒性反應。

支氣管擴張劑—茶堿類藥物第19頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三(2)膽茶堿(Cholinetheophylline)為茶堿與膽堿形成的復鹽制劑。本品對胃腸道刺激較小,口服后迅速起效,3h達到最大作用,一般每次0,2g,每日3次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物常用藥物—茶堿與不同鹽或堿基的結合物第20頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—茶堿N—7位以不同基團取代的衍生物這類藥物的水溶性增加,除多索茶堿外，其它半衰期縮短,作用強度不如茶堿,一般僅用于對茶堿或氨茶堿不能耐受的患者。(1)二羥丙茶堿(Diprophylline)：一般每次口服0.2g,每日2次～3次。(2)羥丙茶堿(Proxyphylline)：口服每次0.1g～0.3g,每日2次～3次;肌注或靜脈注射,每次0.2g,靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋。(3)多索茶堿(Doxofylline):為茶堿的N—7位連接1,3—二氧環(huán)戊基—2—甲基的衍生物。其支氣管擴張作用為氨茶堿的10倍～15倍,作用時間較長,同時具有鎮(zhèn)咳作用,又無腺苷拮抗作用,因而沒有茶堿的中樞和胃腸道不良反應,亦無藥物依賴性,一般口服每次400mg,每日2次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第21頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—恩丙茶堿以3—丙基取代茶堿的3—甲基而新開發(fā)的黃嘌呤衍生物；其支氣管擴張作用為茶堿的5倍；無腺苷受體抑制、利尿以及中樞興奮等作用,較茶堿安全,但半衰期較茶堿短,為達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需頻繁給藥。一般口服3.5mg/kg/每次,2次/日。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第22頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三常用藥物—茶堿緩釋劑或控釋劑(1)茶堿緩釋劑:①茶喘平(Theovent)為無水茶堿緩釋膠囊,口服每次250mg～500mg,每日2次;②舒弗美為茶堿緩釋片,口服每次100mg～200mg,每日2次。(2)茶堿控釋片:

葆樂輝(Protheo)為無水茶堿控釋片,具有獨特的序放核結構,可穩(wěn)定地釋放茶堿,口服吸收完全,不受食物的影響?？诜看?00mg,每日1次;或每次200mg,每日1次～2次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第23頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三不良反應和血藥濃度監(jiān)測胃腸道不適、頭痛、心悸、神經興奮性增加、心律失常,嚴重者出現(xiàn)抽搐和昏迷。由于茶堿類藥物可通胎盤屏障，會導致胎兒發(fā)生不良反應，孕期應避免使用。老年患者心血管病合并癥較多，且肝功能減退，較年輕患者更易出現(xiàn)毒性反應，使用時應慎重。血藥濃度監(jiān)測的重要性：因茶堿治療窗狹窄,其有效血藥濃度的上限與其發(fā)生毒副反應的濃度十分接近,不同病期、病情程度的患者,其有效劑量亦存在很大的差異,而且臨床上同時有許多改變茶堿清除率的影響因素存在。理想的血藥濃度為10～20μg/ml,少數(shù)人只需要>5μg/ml即可生效,血藥濃度>15μg/ml時則可出現(xiàn)毒副反應,當>25μg/ml時為中毒濃度。一般于靜脈給藥后36h

和口服1周～2周后則應開始。危重患者必要時每日或間日監(jiān)測1次,門診患者每周復診時監(jiān)測1次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第24頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三祛痰藥的分類及選用

第25頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三祛痰藥分類

祛痰藥按機制分為：1、惡心性祛痰藥；2、刺激性祛痰藥；3、粘痰溶解藥。第26頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三1、惡心性祛痰藥：氯化銨，愈創(chuàng)木酚甘油醚。能增加呼吸道分泌，使痰液變稀，易于咯出，如氯化銨、碘化鉀、桔梗、遠志等，適用于呼吸道炎癥痰稠又難于咳出者。2、刺激性祛痰藥：一些揮發(fā)性物質，如桉葉油、安息香酊等加入沸水中，其蒸氣亦可刺激呼吸道粘膜，增加腺體分泌，使痰液變稀，易于咯出。這類藥適合急性呼吸道炎癥初期痰少而粘滯，不易咯出的情況。第27頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三3、粘痰溶解藥：乙酰半胱氨酸，溴已新，氨溴索，胰蛋白酶等。能使痰液溶解、粘度降低而使痰容易咯出，適用于咯痰困難、痰液粘稠不易咯出者。第28頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三祛痰藥的選擇1、在呼吸道炎癥的初期，如急性支氣管炎、感冒，痰少而稠不易咳出者，以采用惡心性祛痰藥為宜，如氯化銨。鹽類祛痰藥刺激性較大，為了減少胃部不適可以與食物、牛奶或抗酸藥一起服用。服用氯化銨時應多飲開水。第29頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三2、對伴有慢性呼吸道炎癥者，可采用