胃癌治療原則和化療方案

關(guān)于胃癌治療原則和化療方案第1頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

新輔助化療/圍手術(shù)期化療

局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!第2頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三新輔助化療的適應(yīng)征新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長患者生存期盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）第3頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三新輔助化療藥物及方案的選擇來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化第4頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三MagicStudy:圍手術(shù)期ECF化療

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌ECFX3手術(shù)手術(shù)入組時(shí)間:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006第5頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三MAGIC:術(shù)前ECF化療是否提高切除率?70%(166/240)16624014天單純手術(shù)N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手術(shù)患者99天中位術(shù)前治療時(shí)間術(shù)前ECFN=250第6頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三MAGIC:無進(jìn)展生存時(shí)間*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳龅?頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三MAGIC:總體生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第8頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療:明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長總體生存期MAGIC:結(jié)論CunninghametalNEJM2006第9頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三新輔助化療評價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī)首方案無效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時(shí)評價(jià)，最好不超過6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳.第10頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三新輔助化療推薦方案及療程應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行第11頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療第12頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥第13頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療基本原則術(shù)后輔助化療開始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。第14頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三胃癌術(shù)后輔助化療的療程尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn)

?以6月為合適??最長不超過12月？第15頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后放化療術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討第16頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三列一下常用術(shù)后輔助化療方案第17頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三晚期胃癌的姑息化療第18頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三晚期胃癌的姑息化療治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基本條件：

?KPS評分≥60?預(yù)期壽命≥2個(gè)月

?重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常禁忌證：

?伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者；

?伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等；

?生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者第19頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案第20頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三REAL-2:試驗(yàn)設(shè)計(jì)未經(jīng)治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機(jī)化Cunninghametal.NEJM2008第21頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第22頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第23頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三REAL-2:生存獲益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第24頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第25頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三REAL-2結(jié)論奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn)Cunninghametal.NEJM2008第26頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三晚期姑息化療與最佳支持治療相比化療可改善生存聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會療程尚未達(dá)成共識

第27頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三胃癌常規(guī)方案的選擇所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥物第28頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三生物標(biāo)志物的療效預(yù)測第29頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三個(gè)體化化療

通過藥物基因組學(xué)對患者的基因進(jìn)行檢測，如對一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。第30頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三胃癌常用藥物氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物第31頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三5-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成途徑中的一種限速酶。TS基因位于18號染色體p11.32，有7個(gè)外顯子、6個(gè)內(nèi)含子，長16kb。5-FU通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷

(FdUMP)，F(xiàn)dUMP抑制TS而阻止腫瘤細(xì)胞DNA的合成。TS的高表達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU來抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對5-FU的耐藥。TS蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU

為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。第32頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三5-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD)二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)

1.DPD是一種內(nèi)生嘧啶，是5-FU分解代謝的限速酶。2.DPD活性缺乏可導(dǎo)致5-FU體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也相應(yīng)增強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD高表達(dá)即活性增加時(shí)，5-FU分解增加而合成減少這樣就導(dǎo)致了耐藥。第33頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三胃癌的應(yīng)用（2）——鉑類藥物ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復(fù)基因，位于19號染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和