亞太肝病年會部分進展課件

亞太肝病年會部分進展南京市第二醫(yī)院趙偉1、乙肝最佳治療進程EGane

新西蘭肝移植中心新西蘭2、病毒抑制的作用GKKLau皇家瑪麗亞醫(yī)院香港3、乙肝治療前景SGLim新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院新加坡4、乙肝研究目錄更新

Prof.NikolaiNaoumov,MD

諾華全球肝病研究中心移植和免疫部瑞士乙肝最佳治療進程EGane

新西蘭肝移植中心新西蘭慢性乙肝治療進程標(biāo)記防止肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率

標(biāo)記物HBeAg陽性的慢性乙肝開始治療血清HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常E抗體轉(zhuǎn)換HBeAg消失PCR轉(zhuǎn)陰HBsAg消失HBeAg陰性慢性乙肝血清HBVDNA下降PCR轉(zhuǎn)陰HBsAg消失肝臟炎癥和纖維化ALT復(fù)常

治療目標(biāo)開始治療246810Baseline81624324048566472WeeksHBVDNA中位數(shù)水平(log10

genomes/mL)中位數(shù)<10中位數(shù)>1044拉米夫定早期抗病毒的應(yīng)答與高HBeAg轉(zhuǎn)換率相關(guān)僅1例出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換,n=12n=11早期病毒學(xué)應(yīng)答的評估GauthierJetal.JInfectDis1999;180:1757-1762.HBeAg陽性的病人早期病毒學(xué)應(yīng)答可降低

拉米夫定耐藥的風(fēng)險YuenM

etal.Hepatology2001;34(4):785-791.兩組隨訪29月,

p

<0.001，n=1594%26%67%LocarniniSetal.JHepatology2005;42(suppl2):16.Abstract36.次選抗病毒抑制藥物需不同的策略以避免耐藥48周時HBVDNA水平阿德福韋酯使用144周

病人的耐藥率(%)路線圖概念在慢性乙肝,早期的病毒學(xué)應(yīng)答的監(jiān)測可預(yù)測繼續(xù)治療的轉(zhuǎn)歸在那些認同次選藥物應(yīng)答的病人中,早期調(diào)整抗病毒藥物可改善抗病毒的效果,防止出現(xiàn)耐藥，疾病停止進展定義乙肝治療路線圖的關(guān)鍵基礎(chǔ)治療的最佳時間點?最好的預(yù)測指標(biāo)?預(yù)測指標(biāo)的定點取舍?開始/加用什么藥物?治療開始<300copies/mL完全應(yīng)答>104copies/mL不充分應(yīng)答300-104copies/mL部分應(yīng)答12周:初步評估無應(yīng)答者24周:早期預(yù)測療效根據(jù)治療應(yīng)答處理開始治療繼續(xù)>1logdrop初步應(yīng)答12-周應(yīng)答HBVDNA從基線下降<1logdrop初治療失敗勸說依從性差轉(zhuǎn)入第二階段依從性好根據(jù)12周的病毒應(yīng)答進行處理<300

拷貝/mL(完全病毒應(yīng)答)>104

拷貝/mL(不充分病毒應(yīng)答)24周HBVDNA水平300-104

拷貝/mL(部分病毒應(yīng)答)加用無交叉耐藥的第二階段治療每3月檢測繼續(xù)，每6月檢測根據(jù)24周的病毒應(yīng)答進行處理(i)使用耐藥性高的抗病毒藥物<300copies/mL(完全病毒應(yīng)答)>104copies/mL(不充分病毒應(yīng)答)24周HBVDNA水平300-104copies/mL(部分病毒應(yīng)答)加用無相關(guān)耐藥的藥物進入第二階段治療每3月檢測繼續(xù)

每3月檢測繼續(xù)，每6月檢測根據(jù)24周的病毒應(yīng)答進行處理(ii)使用低耐藥率的藥物治療HBV路線圖建議12周后初步治療失敗要調(diào)整治療方案24周后初步不充分應(yīng)答應(yīng)進入第二階段治療，加用無交叉耐藥藥物開始完全應(yīng)答24周后病毒>104者,使用第二階段策略加用后每3月檢測一次密切監(jiān)測其他疾病的進展治療HBV藥物耐藥的未來需求按照路線圖和基因型來監(jiān)測抗病毒治療應(yīng)對耐藥治療的策略同樣能達到長期治療的終點預(yù)防耐藥性出現(xiàn)聯(lián)合治療

vs.早期加用vs.轉(zhuǎn)換無交叉耐藥性的不同藥物必須的早期病毒學(xué)應(yīng)答監(jiān)測可辨別出不充分應(yīng)答及時更改抗病毒治療方案提高療效，提高遠期預(yù)后。病毒抑制的作用GKKLau皇家瑪麗亞醫(yī)院香港血清持續(xù)高水平HBV-DNA認為是疾病進展的中心環(huán)節(jié)在這里,治療的初步目標(biāo)是必須減低血清HBV-DNA水平并維持在不可檢測水平1,2病毒抑制的意義導(dǎo)致其他治療的目標(biāo)2慢性肝病纖維化肝硬化HCC死亡高水平HBV-DNA與疾病進展1.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489;2.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106.高病毒載量預(yù)后差增加:肝臟炎癥1肝硬化風(fēng)險2肝衰竭風(fēng)險3肝癌風(fēng)險4肝病死亡風(fēng)險41.Mommeja-MarinHetal.Hepatology37:1309-1319,2003;2.IloejeUHetal.JHepatol2005;42(suppl2):180;3.LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535;4.ChenCJetal.JAMA2006:295(1);65-73.在5個水平HBV-DNA載量與肝硬化

累積發(fā)病率相關(guān)IloejeUHetal.Gastroenterology2006;130:678-686.2.5

1.41.05.66.5P<0.001n=3,774多變量調(diào)整HR00.10.20.30.4012345678910111213隨訪年限肝硬化的累積發(fā)病率?1,000,000100,000-1,000,00010,000-100,000300-10,000<300246810120024681012HAIHBVDNA基線水平(log10copies/mL)12345–2–1012345中位數(shù)log10HBVDNA下降中位數(shù)HAI改善未經(jīng)治療病人HAI和HBVDNA相關(guān)性(r=0.78;P=0.0001)治療病人HBVDNA和HAI相關(guān)性(r=0.96;P<3x10-6)高病毒載量與組織學(xué)相關(guān)Mommeja-Marinetal.Hepatology2003;37:1309-1319.HBVDNA基線水平升高增加

原發(fā)性肝癌的風(fēng)險ChenJC,etal.JAMA2006;295:65-73.快速和深度的病毒抑制改善疾病預(yù)后治療的初步目標(biāo)快速和深度抑制HBV可最大程度降低可能的風(fēng)險1,2轉(zhuǎn)歸延遲肝硬化進展為肝癌3

提高生存率4

減少耐藥性的出現(xiàn)5增加轉(zhuǎn)換率6,7

改善肝組織學(xué)6

ALT水平復(fù)常61.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;2.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489;3.LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535;4.Niederau

Cetal.NEJM1996;334:1422-1427;5.YuenMFetal.Hepatology2001;34(4pt1):785-791;6.MarcellinPetal.NEJM2003;348:808-816;7.GauthierJetal.JInfectDis1999;180:1757-1762.PlaceboLAM時間

(月)051015202536302416126ITT人群p=0.001HBVDNA的抑制降低肝硬化的進展LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535.疾病進展率

(%)風(fēng)險數(shù):n=215n=436安慰劑

拉米夫定n=198n=417n=173n=385n=43n=122651例e抗原+/--患者隨機使用拉米夫定或安慰劑的研究56%32%020406080100病毒抑制與組織學(xué)改善相關(guān)HBVDNA<20,000copies/mLHBVDNA≥20,000copies/mL組織學(xué)應(yīng)答率(%)p<0.001537例HBeAg陰性患者使用拉米夫定，長效干擾素α-2a,或長效干擾素α-2a+拉米夫定治療MarcellinPetal.NEJM2004;351:1206-1217.早期病毒應(yīng)答與持續(xù)病毒抑制相關(guān)12周HBVDNA水平72周HBVDNA<20,000人數(shù)(%)01020304050607080<400≥400≥400to100,000>100,000to500,000>500,00061%31%30%29%34%p<0.00143/7033/10616/545/1712/35176

HBeAg陰性患者使用長效干擾素α-2a治療FarciPetal.JHepatol2005;42(suppl2):175.Abstract484.6個月時持續(xù)HBVDNA抑制

降低病毒耐藥的風(fēng)險YuenMFetal.Hepatology2001;34:785-791.8%13%32%64%020406080100<200<3log10<4log10>4log106月時的HBV

DNA水平(copies/mL)拉米夫定耐藥的患者

(%)159用拉米夫定的患者的分析(隨訪中位數(shù)29.6月)4%26%67%LocarniniSetal.JHepatology2005;42(suppl2):16.Abstract36.耐藥后的病毒抑制需要不同的策略來避免耐藥48周的HBVDNA水平144周阿德福韋酯耐藥患者(%)

48周 96周 144周 192周437(eAg+) 0% - - -438(eAg-) 0% 3% 11% 18%020406080100<3log3-6log>6log快速和深度的病毒抑制能最大程度改善預(yù)后持續(xù)升高的HBVDNA水平與疾病進展相關(guān)1,2血清HBVDNA是慢性乙肝患者基本的評價指標(biāo)3HBVDNA是預(yù)測和監(jiān)測疾病應(yīng)答的重要指標(biāo)3快速和深度的病毒抑制能使臨床預(yù)后改善最優(yōu)化4,5早期病毒應(yīng)答能最大程度改善預(yù)后，最大程度的減少耐藥6-81.NiederauCetal.NEJM1996;334:1422-1427;2.BrunettoMRetal.JHepatol2002;36:263-270;3.ChuCJ,LokAS.JHepatol2002;36:549-551;4.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;5.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489.6.YuenMFetal.Hepatology2001;34(4pt1):785-791;7.LaiCLetal.Gastroenterology2005;129:528-536;8.LaiC-Letal.Hepatology2005;42(Suppl1):232A-233A.目前治療指南的HBVDNA治療閾值

可能是不充分的血清HBVDNA

105水平作為鑒別活動性和非活動性攜帶狀態(tài)的閾值是隨意的1原位分子雜交與其它HBVDNA檢測方法一樣都有局限性.隨著高度敏感的HBVDNA含量測定法的使用,現(xiàn)已認識到在低于此閾值時疾病仍在進展2,3

HBVDNAlevels<104copies/mL4的肝硬化患者的并發(fā)癥仍可持續(xù)加重.1.LokASetal.

Gastroenterology2001;120:1828-1853;2.ChuCJetal.Hepatology2002;36:1408-1415;3.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;4.YuanHJetal.JViralHepatol2005;373-379.結(jié)論HBVDNA可用于指導(dǎo)慢性乙肝治療監(jiān)測和作為預(yù)測指標(biāo)HBVDNA水平在不同人群中變化顯著上升的HBVDNA與疾病進展相關(guān)快速和深度的病毒抑制改善其他臨床預(yù)后降低肝硬化進展降低耐藥風(fēng)險增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換改善組織學(xué)降低纖維化積分病毒載量是獨立于血清ALT外的肝硬化主要預(yù)測因子乙肝治療的前展SGLim新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院前景自然史進展診斷進展治療進展治療目標(biāo)未來挑戰(zhàn)乙肝里程碑發(fā)現(xiàn)肝炎類型鑒別建立HBV血清學(xué)RIA檢測HBVDNA探索傳播加熱滅活和篩查流行病學(xué)肝炎三角洲自然史CHB表型肝病進展CHB相關(guān)HCC確認PCR的應(yīng)用病毒和免疫學(xué)特征動物模型特征同時感染和種系病毒突變和變異cccDNA和病毒循環(huán)肝癌分子學(xué)HBV的免疫控制干擾素的長期效應(yīng)19651980前進疾病進展中HBVDNA的暴露和作用肝病治療進展和效果敏感的HBVDNA測定199020001.Iloejeetal.Gastroenterology2006;130:678-686;2.Chenetal.JAMA2006;295:65-73;3.ChenCJetal.JHepatol

2005;42:S172.Abstract477.風(fēng)險N血清HBVDNA

水平(copies/mL)相關(guān)性*

(95%CI)肝硬化13,582≥1059.8(6.7–14.4)?肝癌23,653≥10510.7(5.7-20.1)?肝癌死亡率32,354≥1059.9(3.2-31)?慢性乙肝病人多變量校正后的發(fā)病率和死亡率相關(guān)風(fēng)險*根據(jù)性別,年齡,煙酒嗜好量調(diào)整.

?P<0.001;?P<0.01.HBVDNA水平(Copies/mL)校正的HR(95%CI)研究錄入隨訪性別，年齡，煙酒嗜好HBeAg+,肝硬化和ALT<104未檢測1.01.01x104-9.9x104<1041.6(0.7-3.9)1.3(0.5-3.1)1x104-9.9x104104-9.9x1040.5(0.1-3.6)0.4(0.1-3.2)104-9.9x104≥1053.5(1.4-9.2)2.9(1.0-9.8)≥105<1043.8(1.7-8.4)1.9(0.8-4.4)≥105104-9.9x1047.3(3.5-15.3)4.3(2.0-9.3)≥105≥10510.1(6.3-16.2)5.3(2.9-9.7)分類研究EBM評估是否是在病程中典型和明確同樣起點的病例? NO是否充分長時間和完整的隨訪? 是否使用了客觀和沒有偏見的轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)? 是否調(diào)整了重要的預(yù)測因子? 轉(zhuǎn)歸事件有多大可能處于特殊階段? 多大可能進行了精確的預(yù)算

這些結(jié)果能幫助我為病人服務(wù)嗎? NO“目標(biāo)”

暴露慢性乙肝是一不同種類的疾病，基于臨床特有的風(fēng)險模式并不明確病人是在HBV感染的不同階段入選的，因此可能處于不同的進展速度高HBVDNA有助于預(yù)測BUT，結(jié)合基于ALT水平，HBeAg狀況,是否有組織學(xué)決定開始治療,Chenetal.JAMA2006;295:65-73.慢性乙肝時相慢性乙肝患者通過4個明確的階段進展FattovichG.JHepatol2003;39(suppl1):S50-S58.年齡增長HBeAg+HBeAg+HBeAg-/anti-HBe+HBVDNAALT免疫耐受期免疫清除器期HBsAg

攜帶期復(fù)活自然史:概要慢性乙肝的自然史已經(jīng)了解很多慢性乙肝是一個綜合的疾病REVEAL證實HBVDNA預(yù)測預(yù)后的重要性不同臨床類型的慢性乙肝特征還未明了,單獨HBVDNA定量還不能充足的提供開始治療依據(jù)治療目標(biāo)美國肝病學(xué)會歐洲肝病學(xué)會亞太肝病學(xué)會目標(biāo)持續(xù)病毒抑制緩解肝病癥狀未規(guī)定消除病毒復(fù)制減少炎癥壞死站點病毒學(xué)PCR不能檢測HBeAg轉(zhuǎn)換<105HBeAg轉(zhuǎn)換持續(xù)抑制生化學(xué)ALT復(fù)常ALT復(fù)常ALT復(fù)常組織學(xué)HAI下降2分HAI下降2分,纖維不加重炎癥壞死和纖維化減輕全部上述全部+HBsAg消失HBsAg

轉(zhuǎn)換未規(guī)定臨床未規(guī)定未規(guī)定降低失代償,肝硬化和肝癌增加存活治療進行維持維持維持治療結(jié)束維持≥6m維持≥12m維持=治療停止AASLD治療指南修訂:摘要治療目標(biāo)未變化，但提出了需要將PCR陰性作為治療終點。治療結(jié)果建立在ALT水平和HBVDNA水平基礎(chǔ)上ALT>2ULN依然需要最大程度按照定義要求進行治療。推薦ALT1-2xULN患者活組織檢查DNA按WHO標(biāo)準(zhǔn)修改為IU/ml,但其他單位一樣保留年齡>40歲按另外的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進行ArtusBiotech拜爾公司羅氏公司Digene公司1021041031051061071081010109101HBVDNAIU/mLHBVDigene

Hybrid-CaptureIHBVDigene

Hybrid-CaptureIIUltra-SensitiveDigene

Hybrid-CaptureIIAmplicorHBVMonitorCobas

AmplicorHBVMonitorVersantHBVDNA1.0NAVersantHBVDNA3.0Cobas

Taqman48HBVRealArtHBVLCPCRHBV-DNA定量檢測演變摘要隨著更好的檢測分析,深度病毒抑制的量化變得可能同樣可是病人復(fù)診時讓病人選擇治療,而不是由不敏感的化驗結(jié)果所左右抗病毒治療的應(yīng)答的監(jiān)測現(xiàn)在更精確，檢測和預(yù)測耐藥性和效果可更好評價治療的目標(biāo)不應(yīng)將組織學(xué)作為第一終點，而是復(fù)合的終點治療演變實驗學(xué)抗-HBs 1973左旋咪唑 1974轉(zhuǎn)移因子 1976阿糖胞苷A 1976咪唑嘌呤 1976干擾素- 1976HBV疫苗 1976Freunds

adjv 1977結(jié)核菌素苗 1978病毒唑 1978類固醇 1980無環(huán)鳥苷 1981單磷酸阿糖腺苷 1984Foscarnet 1986蘇拉明 1987Zidovudine 1988Phyllantus

amarus 1987水飛薊素 1989臨床試驗干擾素-胸腺素IL-12IL-2疫苗免疫治療GanciclovirFialuridineFamciclovir拉米夫定阿德福韋酯Lobucavir19651980最佳化高效低耐藥的核苷類似物不同表型的擴展治療長期治療聯(lián)合治療預(yù)測治療應(yīng)答19902000Ferenci,Gut1993;Malik,AnnIntMed2000;Sprengers

Funda

Clin

Pharm2004.盡管抗病毒的效能不斷增加,

血清轉(zhuǎn)換的覆蓋······*RocheCobasAssay(monitororAmplicor)-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellinetal.NEJM2003;Lauetal.NEJM2005;Laietal.AASLD2004,2005.40%30%20%10%%血清轉(zhuǎn)換LogHBVDNA下降拉米夫定(ETV對照)阿德福韋酯Peg-IFN恩替卡韋血清轉(zhuǎn)換的覆蓋-8-7-6-5-4-3-2-10HBVDNA減少*HBeAg血清轉(zhuǎn)換不斷增加的效能HBV的治療選擇免疫治療抗病毒治療HBV免疫學(xué)長期治療的問題長期治療的同期資料相對較少LAM(NUCB3018)n=58ADV(GS437)n=55ADF30001(n=480)–中國e+pts

5年研究ADVETV研究2年資料:ETV022(e+)19例脫落(5.4%)(大部分耐藥?)ETV026(e-)只有46%持續(xù)2年治療(原始記錄脫落率=54%!)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100Patients(%)血清HBVDNA<1000copies/mLALT

復(fù)常WeeksofTherapy48961441924896144192N6958696555645364595567%24069%240LAMRNRNRVRVRRPatients(%)ADVR(n=74)ETV

(n=354)LVD

(n=355)VR(n=247)VR(n=165)Week96持續(xù)2年

(n=243)持續(xù)2年

(n=164)NewRandNRmay

discontinuetherapybeforeWeek96Week48Week52

Patientmanagement

basedonWeek48dataNR(n=19)R(n=67)NR(n=94)D/C<w48(n=14)D/C<w48(n=29)ETV聯(lián)合治療可能的聯(lián)合核苷類+核苷類 沒有更多益處核苷類+免疫調(diào)節(jié)藥 沒有更多益處聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥

邊緣的益處？聯(lián)合治療的益處HBVDNA抑制更好 未達到血清轉(zhuǎn)換更高 未達到減少變異 已證實結(jié)論:迄今為止,聯(lián)合治療沒有提高療效,唯一的益處是降低了耐藥性未來挑戰(zhàn)自然史的細節(jié)辨別慢性乙肝的臨床模式和定義風(fēng)險確定提高治療效果的策略單藥治療vs

聯(lián)合治療長期治療(多長?)應(yīng)答的預(yù)測更好的評價治療終點cccDNAHBeAg

滴度HBsAg

滴度乙肝研究目錄更新Prof.NikolaiNaoumov,MD

諾華全球肝病研究中心，移植和免疫部，瑞士嚴重程度增加肝病目錄肝炎肝纖維化/肝硬化肝移植汰比夫定抗乙肝病毒

白蛋白-干擾素α-2bLA-IFN

一線治療NM283聯(lián)合治療的多聚酶抑制劑ANA975聯(lián)合治療的免疫調(diào)節(jié)藥

NIM811親環(huán)素粘合劑類似于聯(lián)合治療中抗病毒環(huán)孢子菌素SoC/PrimaryCNI類免疫抑制劑Everolimus非CNI免疫抑制劑AEB071A初級CNI-替代免疫抑制劑Everolimus減少炎癥和降低疾病進展的免疫調(diào)節(jié)藥建立一個強力關(guān)注肝病目錄:從肝炎到移植諾華臨床開發(fā)36個>5,000肝病

患者的在研試驗移植肝炎總數(shù)病人數(shù)2,9452,4005,345試驗數(shù)122436中心數(shù)>45*>200**>245*NumberofcentresforAEB071AandCerticantrialsnotyetdefined.**CentresforAlb-interferonphaseIIItrialsnotincluded.汰比夫定:諾華進入病毒性肝炎14個國家已批準(zhǔn)，包括：瑞士,美國,韓國,中國,澳大利亞,印度,印尼,等.全球研究論證汰比夫定治療作用:快速和深度的病毒抑制所有病毒標(biāo)記優(yōu)秀的應(yīng)答良好的安全性每日一片,隨/不隨食物服用HBVDNA復(fù)制CompounddevelopedinpartnershipwithIDENIX;SharedcommercialrightsintheUS,D,I,ES,UK,F;exclusiverightsfortherestoftheworld;WillbemarketedintheUSunderthetrademarkTyzeka?.汰比夫定:

綜合階段III/IV期和阿德福韋酯在HBeAg+患者(018)展開白熱化的研究*拉米夫定轉(zhuǎn)換研究(019)(在研)失代償病人的研究(011)(在研)在需要更有效治療的病人中和拉米夫定展開白熱化研究，評估其有效性和長效干擾素(2406)(在研)三組研究聯(lián)合治療的益處聯(lián)合組(1年干擾素,2年汰比夫定)、單獨使用汰比夫定(2年)和長效干擾素(1年)*24weeksatDDW2006(abstract);1yearfulldataatAASLD2006(poster).諾華HCV目錄包括補充MoAs的復(fù)合物第一個親環(huán)素抑制劑NVS復(fù)合物PhINIM811Novel口服免疫調(diào)節(jié)藥Anadys許可PhIANA975產(chǎn)品起源階段NVS復(fù)合物干擾素最有潛力的產(chǎn)品HGSI許可PhIIIAlbinterferonalfa-2