骨髓增生異常綜合征的規(guī)范化診斷與治療課件

骨髓增生異常綜合征的規(guī)范化診斷與治療新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院血液腫瘤科2009年5月

骨髓增生異常綜合癥（MDS）

是一組以髓系細(xì)胞分化和成熟異常、骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤，伴有外周血細(xì)胞減少和紅系、粒系、巨核細(xì)胞系一系或多系形態(tài)學(xué)異常，由于遺傳不穩(wěn)定因而高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。骨髓增生異常綜合征（MDS）是近20余年國內(nèi)外血液學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，不僅眾人關(guān)注，而且眾說紛紜.1982年法、美、英學(xué)者首次提出MDS診斷分型標(biāo)準(zhǔn).1997年Greenberg提出MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）之后，西方學(xué)者對MDS認(rèn)識(shí)的一次重大“飛躍”。2001年WHO專家組重新修訂了MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)），明確界定該病屬造血系統(tǒng)腫瘤.2006年，美國學(xué)者公布了與英國相似的NCCN-MDS診斷治療規(guī)范；同年，美國NCCN、MDS國際工作組（IWG）、歐洲白血病網(wǎng)(ELN)組織專家在維也納提出了MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（維也納標(biāo)準(zhǔn)）.2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞（貧血）學(xué)組召開的青島會(huì)議上，專門討論了MDS疾病性質(zhì)、診斷及治療，初步形成對MDS癌性病理特征、多指標(biāo)綜合診斷及分型施治的共識(shí)。

MDS惡性造血克隆特征單克隆性:30%~60%MDS患者有持久的克隆性染色體核型異常（如5、7、8、11、20、21、3號(hào)染色體或復(fù)合型染色體異常），其次是30%左右MDS患者骨髓細(xì)胞有某些癌基因（如Ras基因等）激活或抑癌基因失活型突變，部分女性MDS患者的骨髓細(xì)胞內(nèi)可檢測到G-6PD同工酶或雄激素受體基因單態(tài)性滅活。

低凋亡性:30%左右的MDS患者臨床上轉(zhuǎn)化（進(jìn)展）為急性髓系白血病的事實(shí)也強(qiáng)烈支持MDS是一種惡性單克隆造血疾病，代表著正常多克隆造血在目前未知致病因子（多重？）打擊下逐步（分階段？）向惡性單克隆造血進(jìn)展的病理過程。

異常分化性:近年國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)MDS患者體內(nèi)誘導(dǎo)凋亡、監(jiān)控突變的細(xì)胞免疫過度耐受，Th1細(xì)胞、激活的效應(yīng)T細(xì)胞并不比正常人高，而Th3(CD4+TGF-β+)、Tr（CD4+CD25+FoxP3+）等抑制細(xì)胞免疫進(jìn)而抑制凋亡的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比正常人高，這是MDS惡性造血克隆“低凋亡”的物質(zhì)基礎(chǔ);相對于惡性克隆負(fù)荷（比正常人明顯增加?。┒裕琈DS患者骨髓細(xì)胞的凋亡沒有比正常人明顯增加就等于“減低”；臨床上MDS病例逐步進(jìn)展為白血病、即惡性克隆不斷擴(kuò)增的事實(shí)雖然“間接”但清楚地表明MDS惡性造血克隆的凋亡不足、應(yīng)誘導(dǎo)之而非抑制之。

高耐藥性:首先被臨床白血病樣聯(lián)合化療的低緩解率所證實(shí)，繼之有人測定MDS患者原代造血細(xì)胞的多藥耐藥（MDR）蛋白及其編碼基因均高表達(dá)，也有人認(rèn)為高耐藥性與MDS患者G0期骨髓細(xì)胞增多有關(guān)（靜止期細(xì)胞對細(xì)胞周期化療藥不敏感）。

MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)1982年FAB協(xié)作組根據(jù)骨髓和外周血有發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變的基本特征、加上外周血和骨髓中原始細(xì)胞百分率、骨髓中環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞百分率、外周血中單核細(xì)胞絕對數(shù)≥1.0×109/L及有Auer小體等5個(gè)指標(biāo)將MDS分為難治性貧血(RA)、環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RARS)、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（(RAEB)、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）、轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-t)等五個(gè)亞型。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2001年頒布MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[2]（表1），現(xiàn)已取代了FAB標(biāo)準(zhǔn)成為國際上普遍采用的MDS診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。表1WHO的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)（2001）亞型外周血骨髓難治性貧血(RA)

貧血僅有紅系發(fā)育異常*無原始細(xì)胞或罕見原始細(xì)胞<5%環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞<15%難治性貧血伴有環(huán)狀貧血僅有紅系發(fā)育異常鐵粒幼細(xì)胞(RARS)

無原始細(xì)胞或罕見環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%原始細(xì)胞<5%難治性血細(xì)胞減少血細(xì)胞減少(兩系減少或髓系中≥2個(gè)系別中發(fā)育伴有多系發(fā)育異常(RCMD)全血細(xì)胞減少)異常的細(xì)胞≥l0%無原始細(xì)胞或罕見原始細(xì)胞<5%無Auer小體無Auer小體單核細(xì)胞<l×l09/L環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞<15%難治性血細(xì)胞減少伴有同RCMD除環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞)15%多系發(fā)育異常和環(huán)狀鐵外，余同RCMD1

粒幼細(xì)胞(RCMD-RS)難治性貧血伴有原始血細(xì)胞減少1系或多系發(fā)育異常細(xì)胞過多-I(RAEB-I)

原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%～9%無Auer小體無Auer小體單核細(xì)胞<l×l09/L難治性貧血伴有原始血細(xì)胞減少原始細(xì)胞10%～19%細(xì)胞過多-II(RAEB-II)

原始細(xì)胞5%～19%余同RAEB-I有或無Auer小體單核細(xì)胞<l×l09/LMDS不能分類(MDS-U)

血細(xì)胞減少粒系或巨核系l系發(fā)育異常無原始細(xì)胞或罕見原始細(xì)胞<5%無Auer小體無Auer小體MDS伴有單純del(5q)

貧血巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾影橛泻朔秩~減少5q-S)

原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞<5%

血小板數(shù)正?；蛟龈邿oAuer小體單純del(5q)MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)2006年維也納MDS工作會(huì)議經(jīng)討論一致提出一個(gè)MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。這次會(huì)議還提出一個(gè)“意義未定的特發(fā)性血細(xì)胞減少，的術(shù)語。其定義是①髓系細(xì)胞中一系或多系血細(xì)胞減少，持續(xù)≥6個(gè)月：紅細(xì)胞（HGB＜110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC＜1.5×109/L）和（或）巨核細(xì)胞系（PLT＜100×109/L）；②經(jīng)全面檢查，不能達(dá)到MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除一切能引起血細(xì)胞減少的原因。這種情況可供臨床實(shí)踐中參考。MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)必備條件:（下面兩個(gè)條件必須同時(shí)具備，缺一不可）①下列細(xì)胞系別中一系或多系持續(xù)性減少（≥6個(gè)月）

紅細(xì)胞（HGB＜110g/L）；中性粒細(xì)胞ANC＜1.5×109/L）；巨核細(xì)胞系（PLT＜100×109/L）②排除可以成為血細(xì)胞減少/發(fā)育異常原發(fā)原因的所有其他造血組織或非造血組織疾患C確定條件:①骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系或巨核細(xì)胞系任何一系細(xì)胞中至少10％有發(fā)育異常，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＞15％②骨髓涂片中原始細(xì)胞占到5％～19％③典型的染色體異常（常規(guī)核型分析法或FISH）輔助條件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征，如輸血依賴性大細(xì)胞貧血)①流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓細(xì)胞表型，明確顯示有單克隆紅系和（或）髓系細(xì)胞組群②HUMARA分析、基因芯片譜型或基因點(diǎn)突變分析（如RAS突變）顯示有單克隆細(xì)胞組群的明確分子征象③CFU檢測骨髓和（或）循環(huán)中祖細(xì)胞集落（±集叢）形成顯著而持久性減少.MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)說明：a符合所有兩個(gè)“必備條件”和至少一個(gè)“確定條件”時(shí)，可確診為MDS；若不符合任何“確定條件”，但患者顯示有髓系疾患，則需參考“輔助條件”，以幫助確定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似MDS(HS-MDS)”b如果同時(shí)有染色體核型異常，可＜6個(gè)月c由于較多患者被診斷為有兩個(gè)髓系腫瘤并存，在很少數(shù)患者即使查出可能引起血細(xì)胞減少的另一個(gè)共存疾病，MDS的診斷仍能成立。對于這類情況須加以說明d典型的染色體異常是指在MDS中常常出現(xiàn)的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型異常這一個(gè)“確定條件”，則應(yīng)認(rèn)為是“HS-MDS”e“輔助條件”無需在所有診療中心的常規(guī)檢測工作中都用為標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有這些條件，對可疑患者應(yīng)予隨診并反復(fù)定期監(jiān)測，以便確立MDS的診斷

表4IPSS積分標(biāo)準(zhǔn)及危度劃分

預(yù)后參數(shù)積分

00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞（%）＜55～10－11～2021～30染色體核型*良好中間不良外周血細(xì)胞減少△0～1系2～3系危度劃分：低危：0分中危I：0.5～1分中危II：1.5～2.0分高危：≥2.5分*預(yù)后良好核型：正常核型，—Y，5q—，20q—。預(yù)后不良核型：復(fù)雜核型異常（≥3種異常），7號(hào)染色體異常。預(yù)后中間核型：除上述兩類以外的其他核型異常。血細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白＜100g/L；中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜1.8×109/L；血小板數(shù)＜100×109/L。修訂(IWG的)MDS治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ改變疾病自然病程完全緩解（CR）：反應(yīng)須持續(xù)≥4周bBM：bls≤5%c，各系細(xì)胞成熟正常，可允許繼續(xù)存在dysd，但要加以注明

PB：HGB＞110g/L；ANC≥1.0×109/L；PLT≥100×109/L，無bls，可繼續(xù)存在dysd

部分緩解（PR）：反應(yīng)須持續(xù)≥4周bBM：bls較治療前減少≥50%，但仍＞5％，不考慮有核細(xì)胞增生程度和dyscPB：同CR標(biāo)準(zhǔn)骨髓CR：bls≤5％，且較治療前減少≥50%，但PB血細(xì)胞減少未恢復(fù)，如果PB達(dá)到下述HI標(biāo)準(zhǔn)，須加以注明穩(wěn)定（SD）：未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，但無下述PD證據(jù)，≥8周

失敗（Failure）：治療中死亡或疾病進(jìn)展

CR或PR后復(fù)發(fā)(Relapse)：有下列≥1項(xiàng)

BM中bls回復(fù)到治療前水平

ANC或PLT較緩解/有效時(shí)的最高值減少≥50%HGB減少15g/L或依賴輸血進(jìn)展（PD）：有下列≥1項(xiàng)

BM：bls＜5％者，增加≥50%，達(dá)到＞5％

bls5%～10%者，增加≥50%，達(dá)到＞10％bls10%～20%者，增加≥50%，達(dá)到＞20％

bls20%～30%者，增加≥50%，達(dá)到＞30％

PB：ANC或PLT較緩解/有效時(shí)的最高值減少≥50%，HGB減少≥20g/L，依賴輸血生存時(shí)間的計(jì)算：總生存時(shí)間（OS）：從進(jìn)入治療試驗(yàn)到任何原因死亡無變故生存（EFS）：從進(jìn)入治療試驗(yàn)到治療失敗或任何原因死亡無進(jìn)展生存（PFS）：從進(jìn)入治療試驗(yàn)到PD或因MDS死亡無病生存（DFS）：從達(dá)到CR到復(fù)發(fā)

特定原因死亡（CSD）：MDS相關(guān)死亡修訂(IWG的)MDS治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)II細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)：須用常規(guī)方法分析20個(gè)中期分裂相完全反應(yīng)（CCR）：原有的染色體異常消失，且未出現(xiàn)新的異常部分反應(yīng)（PCR）：原有的染色體異常減少≥50％III生存質(zhì)量（QOL）使用各種問卷或WHO體能積分IV血液學(xué)進(jìn)步（HI）：e反應(yīng)須持續(xù)≥8周

紅系反應(yīng)（HI-E）：

治療前HGB＜110g/L者，治療后增加≥15g/L

輸血減少：（只用于治療前HGB≤90g/L的依賴輸血者）與治療前8周相比，治

療后8周輸注紅細(xì)胞單位數(shù)減少≥4個(gè)

PLT反應(yīng)（HI-P）：

治療前PLT＜100×109/L，PLT＞20×109/L者，治療后凈增≥30×109/L

治療前PLT＜20×109/L者，治療后增至＞20×109/L，且增幅≥100％

ANC反應(yīng)（HI-N）：

治療前ANC＜1×109/L者，治療后增加＞0.5×109/L

HI后進(jìn)展或復(fù)發(fā)f:≥下列1項(xiàng)

ANC或PLT從最佳反應(yīng)水平下降≥50％

HGB下降≥15g/L

回復(fù)依賴輸血

修訂(IWG的)MDS治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)縮寫：BM骨髓；PB外周血；bls原始細(xì)胞；dys發(fā)育異常；ANC中性粒細(xì)胞絕對值；NC有核細(xì)胞數(shù)；NEC非紅系細(xì)胞；PLT血小板計(jì)數(shù)注釋：a本表中的血常規(guī)測定值是指治療前或治療結(jié)束≥1月后至少相隔1周的兩次測定的平均值（無輸血影響）；b在某些情況下，化療規(guī)劃可能需每在4周或8周的期限之前就開始下一步治療，這類患者的反應(yīng)評定可歸入開始進(jìn)一步治療時(shí)所符合的反應(yīng)類別，在重復(fù)化療療程中出現(xiàn)的短暫性血細(xì)胞減少，隨后又恢復(fù)到前一個(gè)療程的改善值，這段過程不應(yīng)影響對其化療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的判定；c如紅系細(xì)胞＜NC的50%，bls按NC計(jì)算，如紅系細(xì)胞＞NC的50%，bls按NEC計(jì)算；ddys的判斷按WHO標(biāo)準(zhǔn)；e在同時(shí)有HI-E和HI-P兩類反應(yīng)時(shí)，在報(bào)告?zhèn)€別反應(yīng)外，也將兩者作為總體反應(yīng)加以報(bào)告；f無急性感染，重復(fù)化療療程，臟器出血，溶血等其他原因。一、MDS的支持治療（一）MDS貧血的治療：約50％MDS患者存在貧血，其中80％患者在疾病過程中需要輸血。多為低色素性大細(xì)胞性貧血，部分與血清Epo水平不足有關(guān)。目前認(rèn)為EPO治療可能是輸血的一個(gè)較好的替代方法，治療前血清EPO水平較低（<100-200mu/ml）、原始細(xì)胞比例較低、輸血頻率低的患者療效較好。如患者用藥4-6周尚未出現(xiàn)反應(yīng)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用G-CSF或GM-CSF，?？呻p倍提高反應(yīng)率，尤其對于血清Epo水平<500mU/mL和具有環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞的患者存在確切的反應(yīng)。應(yīng)用Epo治療前應(yīng)明確鐵是否飽和。通常盡管鐵貯備充足，但許多患者存在鐵利用障礙，口服補(bǔ)充鐵劑將有利于這些患者。EPO治療有效的MDS患者應(yīng)進(jìn)行維持治療。最佳維持劑量需依個(gè)體而定，但對多數(shù)患者而言，20000U/周能維持治療反應(yīng)。EPO治療失效或無效并非由EPO自身抗體所致，可能與EPO受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑缺陷有關(guān)。紅系反應(yīng)常發(fā)生于治療后2-3月。如果在這個(gè)時(shí)候沒有出現(xiàn)治療反應(yīng)，應(yīng)視為失敗，中止治療，考慮改變治療方法。一、MDS的支持治療（二）祛鐵治療：祛鐵治療的指征是IPSS低危/中危-ⅠMDS患者，預(yù)計(jì)生存期較長、已累計(jì)輸RBC≥25U（約5g鐵）或血清鐵蛋白>1500g/L。常用治療方案有：①祛鐵胺（desferrioxamine）,20mg～40mg/kg,輸液泵，皮下輸注12小時(shí)，或②Deferasirox(ICL670,Exjade)，20-30mg/kg.d-1,po。（三）中性粒細(xì)胞減少的治療：盡管已證實(shí)應(yīng)用rhG-CSF或者GM-CSF可以提高患者中性粒細(xì)胞水平，但沒有資料說明這些藥物治療MDS時(shí)能減少感染或提高感染的治療。同時(shí)發(fā)現(xiàn)G-CSF治療的RAEB患者生存期短，因此不單獨(dú)長期應(yīng)用于MDS的治療。建議用于反復(fù)或抗生素耐藥的中性粒細(xì)胞減少M(fèi)DS感染患者.（四）血小板減少的治療：對于血小板減少患者，目前在進(jìn)行促血小板生成細(xì)胞因子如TPO或IL-11，的臨床試驗(yàn)，并取得不同效果。然而，目前促血小板生成細(xì)胞因子治療MDS患者的血小板減少還不是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。二、MDS的低強(qiáng)度治療（一）免疫抑制治療：1.地塞米松早期研究發(fā)現(xiàn)單用地塞米松可使部分MDS患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，體外CFU-GM生長試驗(yàn)可以預(yù)測治療反應(yīng)。2.ATG由于增生低下的MDS和AA一樣存在嚴(yán)重的細(xì)胞減少，認(rèn)為ATG作為免疫抑制治療可改善MDS患者骨髓功能。3.環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素亦偶用于治療MDS。4.砷劑三氧化二砷可使進(jìn)展期MDS細(xì)胞的凋亡增加；減少M(fèi)DS患者骨髓原始細(xì)胞；副作用輕。

二、MDS的低強(qiáng)度治療（二）MDS的分子靶向治療1、FLT3抑制劑：FLT3受體是一種膜結(jié)合受體酪氨酸激酶，對于造血組織的維持、增殖和分化起了關(guān)鍵作用。2、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑RAS突變在MDS患者中較為常見，且絕大多數(shù)為N-RAS突變。RAS突變通過RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT來調(diào)節(jié)MDS細(xì)胞的增殖。目前用于臨床試驗(yàn)的FTIs共有5種：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662、CP-609754。

FTIs中R115777已報(bào)道在治療MDS的臨床試驗(yàn)中總有效率為20－30％，其中完全緩解率為5－10％，主要副作用為骨髓抑制和神經(jīng)病變。SCH66336也被報(bào)道用于MDS治療，總有效率為20－30％，特別對依賴血小板輸注的MDS患者有顯著療效，主要副作用為中性粒細(xì)胞減少、神經(jīng)病變、腹瀉、厭食、體重減輕乏力和心動(dòng)過緩。3、抗血管新生的藥物Alexandrakis等報(bào)道在MDS患者血清中存在大量促血管生成的因子，如VEGF、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）。

二、MDS的低強(qiáng)度治療4、反應(yīng)停及其衍生物反應(yīng)停（Thalidomide）是一個(gè)鎮(zhèn)靜止吐藥物，同時(shí)有免疫抑制、抗血管新生和致畸的特性，但在MDS治療上非常有效。反應(yīng)停治療MDS的有效性上主要體現(xiàn)在紅系的治療反應(yīng)，可以提升血紅蛋白水平約30－50％，使患者減少紅細(xì)胞輸注的次數(shù)，甚至不再需要輸注紅細(xì)胞。但是反應(yīng)停治療的MDS患者很少有完全緩解的病例，并且對細(xì)胞遺傳學(xué)和患者血清中的細(xì)胞因子水平也沒有影響。其主要副作用為便秘、乏力、水鈉潴留、頭暈、氣急、手指和腳趾麻木感和麻刺感、口腔潰瘍、惡心、嘔吐。與新型促紅細(xì)胞生成制劑Amgen合用有加重血栓栓塞的危險(xiǎn)，因此限制了其臨床使用。沙利度胺衍生物雷利度胺（Revlimid）是4－氨基－戊二酰亞胺類似物，抑制TNF-α和其他炎性因子作用更強(qiáng)，對T淋巴細(xì)胞活化和抑制血管增生更明顯。雷利度胺沒有沙利度胺的對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，但是有骨髓抑制。雷利度胺的作用機(jī)制尚未完全闡明。雷利度胺治療MDS尤其5q-效果顯著。5、靶向VEGF受體信號(hào)途徑的藥物血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)和它的主要信號(hào)傳導(dǎo)的受體KDR(VEGFR2)在血管新生和內(nèi)皮細(xì)胞分化上起著關(guān)鍵的作用。對于VEGF介導(dǎo)的KDR信號(hào)傳導(dǎo)途徑在血管新生病理生理上關(guān)鍵作用的認(rèn)識(shí)導(dǎo)致了各種抑制KDR活性的靶向治療藥物的產(chǎn)生，包括受體TKIs(RTKIs)、抗VEGFR2單抗和隔離配體的抗體。二、MDS的低強(qiáng)度治療6