硝酸酯類藥物的臨床應(yīng)用課件

硝酸酯類藥物的臨床應(yīng)用硝酸酯類藥物作為最古老的心血管藥物之一，臨床應(yīng)用已130余年。在眾多心血管新藥不斷涌現(xiàn)的今天，其治療冠心病、心絞痛療效可靠，目前仍然是心血管治療中使用最為廣泛的一類藥物。硝酸酯類藥物主要有以下三種：硝酸甘油（NTG）、二硝酸異山梨醇酯（ISDN）和5-單硝酸異山梨醇酯（5-ISMN）。硝酸酯類藥物的藥理作用

硝酸酯類藥物具有藥理活性的機制是它們具備釋放NO的能力。

NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶增加細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）含量、降低Ca2＋濃度等途徑，產(chǎn)生各種藥理作用：（1）小劑量擴張靜脈系統(tǒng)，減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量；（2）中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)；（3）大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治療各種血栓栓塞性疾病；（5）當(dāng)冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側(cè)支增加缺血區(qū)血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室結(jié)構(gòu)。硝酸酯的作用機制有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細胞內(nèi)Ca2+釋放增加細胞內(nèi)Ca2+排出硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸異山梨酯（isosorbide

dinitrate,ISDN）

-消心痛、異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbide

mononitrate,ISMN）

-依姆多、

魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂啶CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯類藥物劑型分類

根據(jù)硝酸酯類藥物的藥代動力學(xué)可分為快速起效制劑和中、長效制劑，可依照不同的臨床需要選用不同的制劑和給藥途徑。

快速起效的制劑

舌下制劑特點:

起效快，作用時間短，沒有肝臟的首過代謝作用，主要用于緩解心絞痛發(fā)作及減輕左心衰竭、肺水腫癥狀。如硝酸甘油片、消心痛片等靜脈給藥制劑特點:

起效快，作用恒定，易于調(diào)節(jié)劑量，沒有肝臟的首過代謝?？捎糜诓环€(wěn)定型心絞痛、急性心梗、急性心力衰竭及肺水腫等疾病的治療，如欣康注射液、異舒吉注射液等。靜脈制劑直接作用于血管內(nèi)皮，滲透濃度高的靜脈制劑不宜應(yīng)用。中、長效制劑

主要應(yīng)用于冠心病的長期治療，預(yù)防心絞痛的發(fā)作?？诜苿?硝酸甘油口服生物利用度非常低，不足10%，故普通制劑很少用于口服；二硝酸異山梨醇酯半衰期為30～40min，口服生物利用度也偏低；5-單硝酸異山梨醇酯半衰期長，口服沒有肝臟的首過消除作用，生物利用度可達100%。貼片制劑:可持續(xù)釋放藥物，無肝臟首過代謝。ISDN和5-ISMN的藥代動力學(xué)區(qū)別

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高劑型IV,SL,oral,SR,ointment,spray#

oral,SR

#美國只有口服及舌下含服劑型CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效維持時間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h

CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯類藥物的適應(yīng)證各類型心絞痛以勞力型心絞痛療效最佳；急性及陳舊性心肌梗死；充血性心力衰竭；隱性心肌缺血：防治冠脈痙攣，改善心肌供血；

急性肺水腫：降低肺循環(huán)阻力，消除肺瘀血及肺水腫；

高血壓?。航獬用}痙攣，降低高血壓，改善靶器官供血；

肺動脈高壓：

解除支氣管痙攣，擴張肺動脈及防止肺動脈痙攣；

ARDS：消除肺血管的痙攣，減少肺血管滲出，消除肺間質(zhì)水腫。常用藥物用量及用法-硝酸甘油在心絞痛發(fā)作時舌下含化硝酸甘油片能迅速緩解心絞痛的發(fā)作，提高運動耐受量和改善心電圖缺血性變化。舌下含化硝酸甘油常在3分鐘內(nèi)見效，持續(xù)30—45分鐘。也可以用于預(yù)防，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)作先兆或有激發(fā)心絞痛的情況時，立即舌下含化可避免發(fā)作。

（1）口服：硝酸甘油在肝臟內(nèi)迅速代謝，存在明顯的“首劑效應(yīng)”，生物利用度極低，<10％，因此口服硝酸甘油片無效，然而口服大劑量硝酸甘油緩釋劑，有預(yù)防心絞痛發(fā)作效應(yīng)。半衰期為2～3小時，有效作用時間為10—12小時。

（2）靜脈點滴：硝酸甘油靜脈點滴為治療急性心肌梗死及心絞痛發(fā)作的有效藥物，然而靜脈滴入劑量不同，效應(yīng)不同。小劑量5IOμg／分鐘，降低肺動脈楔壓，入量40—60μg／分鐘不僅對靜脈系統(tǒng)有擴張作用，且也擴張動脈，治療心絞痛往往須在40—60μg／分鐘以上，最大劑量可達lOOμg/分鐘以上。

（3）皮膚用藥：有兩種方式，①2％硝酸甘油軟膏，均勻涂于皮膚上，每次直徑2—5厘米，給藥60—90分鐘即達最大血藥濃度，可維持4—6小時；②硝酸甘油貼片，用藥后1小時可達到有效血濃度，每貼內(nèi)含硝酸甘油20mg，能維持療效達12—24小時，預(yù)防心絞痛發(fā)作較好。

常用藥物用量及用法-硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯為治療心絞痛、急性心肌梗死、其他類型冠心病、心力衰竭等用之最多，療效較好的藥物。劑型較多，用法不相同。

（1）舌下含化：每次5～10mg，吸收較快，可以代替硝酸甘油，血藥濃度6分鐘達到峰值，半衰期約為45分鐘，有效作用持續(xù)lO—60分鐘，心絞痛發(fā)作，高血壓等。

（2）口服：每次10～20mg，胃腸吸收完全，有受飲食影響。15—30分鐘起效，30—120分鐘血濃度達到高峰，整療效可達3—4小時。

（3）緩釋劑：硝酸異山梨酯的緩釋劑單次口服20、40、60mg可明顯使心率呈劑量依賴性增加，降低血壓，減輕ST段壓低程度，服藥后2—5小時療效最大，作用時間可持續(xù)8小時以上。

（4）靜脈滴注：硝酸異山梨酯用于靜脈滴注者稱為異舒吉(1soket)，此藥靜脈滴注可保持均恒的血藥濃度，輸注30分鐘左右血漿藥物濃度穩(wěn)定，常用靜脈點滴劑量為2—7mg／h。

常用藥物用量及用法-單硝酸異山梨醇酯

5—單硝酸異山梨醇酯，半衰期為4—5小時，比硝酸異山梨醇長6—8倍?？诜嗤瑒┝康难帩舛纫哺?倍。常用口服劑量20mg或40mg，每8或12小時一次。長效異樂定(控釋劑)：常用口服劑量為50mg，每日1—2次；依姆多

藥物不良反應(yīng)及其處理（1）

低血壓：靜脈給藥時容易發(fā)生；在血容量不足或合并使用其它擴血管藥物或大劑量利尿劑時；口服給藥也可以引起體位性低血壓。硝酸甘油引起的低血壓多見，二硝基山梨醇酯靜脈給藥較少引起低血壓。小劑量起始，逐漸增量，密切觀察血壓變化可以大大減少低血壓的發(fā)生。藥物不良反應(yīng)及其處理（2）

頭痛、潮紅：為硝酸酯類藥物使用的常見副作用，為藥物的擴血管作用所致，為藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的表現(xiàn)。多發(fā)生在用藥的早期，堅持用藥癥狀可以減輕并逐漸消失。減少給藥劑量直至癥狀減輕（可以耐受）或消失，再逐漸增加至推薦劑量，有助于克服這種不良反應(yīng)。心動過速：為藥物擴張血管后引起反射性交感神經(jīng)興奮所致，與β受體阻滯劑合用可以減輕心動過速的發(fā)生。硝酸鹽的頭痛問題發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個標(biāo)志為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用頭痛:劑量正相關(guān)，短時性(1周左右)。因此，單硝酸異山梨酯治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失（NEJM98,338:520）

Physicians’DeskReference.50ed,1996:1323-5硝酸酯類藥物的耐藥性

硝酸酯類藥物作用時間較短，故長效緩釋硝酸酯類制劑和持續(xù)釋放制劑應(yīng)運而生，但隨之而來的耐藥性問題又限制了其應(yīng)用。連續(xù)用藥48～72h后,其抗心肌缺血及擴血管效應(yīng)的降低或消失。確切的發(fā)生機理尚不確定。

巰基耗竭

鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降

神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活

氧自由基的增加破壞NO的生成產(chǎn)生耐藥性的可能原因避免耐藥性的發(fā)生的建議每天至少有6～8小時的無硝酸酯期，即長期靜脈注射時（超過3天）應(yīng)每天停藥6～8小時；使細胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù)。停藥期間可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可加用β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑。

口服給藥時，應(yīng)避免q8h（二硝基山梨醇酯）或q12h（單硝基山梨醇酯）的給藥方法；單硝基山梨醇酯（保證每天有6～8小時血藥濃度低于有效治療濃度）的給藥方法。硝酸酯類藥物的聯(lián)合用藥聯(lián)合ACEI,雖不能增強硝酸酯類擴張血管的作用,但可有效防止其耐藥性的發(fā)生。聯(lián)合β-受體拮抗劑或鈣離子拮抗劑兩者有協(xié)同作用，可增加療效。與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭。

與阿司匹林合用可減少硝酸甘油在肝臟的消除，使硝酸甘油血藥濃度升高。

與乙酰半胱氨酸合用因有巰基的提供，可減輕硝酸酯類的耐受性。

硝酸酯是指南推薦的控制缺血的藥物硝酸酯類-受體阻滯劑鈣離子拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）AndersonJL,etal.Circulation,2007,116:e148-e304.2007年ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南硝酸酯類治療益處改善缺血癥狀改善左心室收縮功能降低室性心律失常的發(fā)生硝酸酯治療顯著改善缺血癥狀WrobelN.EurJClin

Pharmacol(1990)38[Suppl1]:S61-S64.25例急性心梗后穩(wěn)定性心絞痛患者單次或持續(xù)給予5-單硝酸異山梨酯(5-ISMN)，通過運動平板試驗ST段指標(biāo)評估該藥的抗缺血效應(yīng)ns=無顯著性；*=非常顯著00.20.40.60.81.0未用藥組單次用藥組持續(xù)用藥組運動平板試驗后ST段壓低情況*ns硝酸酯顯著改善左心室收縮功能64只犬左前降支動脈結(jié)扎2天后隨機給予不同方案的硝酸酯或安慰劑治療，檢測心室功能等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，硝酸酯治療可改善射血分數(shù)JugduttBIandKhanMI.Circulation

1994;89;2297-2307.左心室射血分數(shù)(%)-200204060基線123456周P≤0.01長期硝酸酯給藥短期硝酸酯給藥安慰劑硝酸酯降低室性心律失常的發(fā)生PipilisA,etal.BrHeartJ.1993;69:161-165.**與安慰劑相比，P<0.02100例疑似心?；颊咴诎Y狀發(fā)生平均13小時納入研究，隨機給予卡托普利或單硝酸異山梨酯或安慰劑，采用Holter監(jiān)測48小時內(nèi)室性心律失常的發(fā)生情況卡托普利n=32單硝酸異山梨酯n=31安慰劑n=37急性心梗后0-48小時內(nèi)室性早搏發(fā)作頻率1101001000**AHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血治療硝酸酯藥物在住院治療中的推薦：

-最初48小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，但應(yīng)同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B）

-48小時后，對復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B）

-24小時或48小時后，對無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小,在目前實踐中難于確定（II-b）AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項：

-連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性；

-若需連續(xù)24小時以上靜點，則應(yīng)小劑量間斷給藥

-若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；

-若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期-若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應(yīng)停用靜脈制劑，并向非耐藥劑型的口服藥過渡AHA/ACCGuidelines硝酸酯在慢性穩(wěn)定性心絞痛中的應(yīng)用

2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南:ISMN僅作為心絞痛發(fā)作時緩解癥狀用藥；或運動前數(shù)分鐘使用，以減少或避免心絞痛發(fā)作長效硝酸酯類適用于慢性長期治療5-ISMN僅推薦口服給藥途徑中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(3):195-206.

心室低充盈狀態(tài)右室梗死;心包填塞/縮窄性心包炎;循環(huán)容量不足：低血壓等

血管過度擴張狀態(tài)

與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用禁忌

顱內(nèi)壓升高

加重梗阻的情形

重度主動脈瓣狹窄梗阻型肥厚性心肌病

Bezold-Jarischreflex（血管迷走反射）：低血壓、暈厥

臨床其他需注意的問題AHA/ACC推薦硝酸酯抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑藥物劑量作用持續(xù)時間NTG舌下含服0.3-0.6mg最大1.5mg1-7min靜脈5-200mcg/minTolerancein7-8hISDN口服

5-80mg,2or3次/天

Upto8h口服，緩釋靜脈

40mg,1-2次/天

1.25-5.0mg/hUpto8hTolerancein7-8hISMN口服

20mg,2次/次12-24h口服，緩釋

60-240mg,1次/天12-24h

靜脈硝酸酯在ACS抗缺血中的正確應(yīng)用靜脈NTG或ISDN口服緩釋5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN24-48hAHA/ACCGuidelines問題

無癥狀性心肌缺血需要藥物治療嗎?

5-單硝針劑臨床使用合理嗎?

硝酸酯耐藥后的其他可能危害?

PCI術(shù)后還有使用硝酸酯的必要嗎?冠心病患者沒有胸痛癥狀，就能停用硝酸酯嗎？無癥狀性心肌缺血（SI）的臨床意義缺少胸痛不能排除缺血性心臟病無癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導(dǎo)，也可以無任何明顯激發(fā)因素?zé)o癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似Framingham研究顯示約一半的心?；颊邽闊o癥狀或未被患者所識別常見于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰無癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高2.2倍高度警惕無法解釋的呼吸困難預(yù)防癥狀性缺血事件的有效藥物（包括硝酸酯類，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑），對減少或消除無癥狀性心肌缺血也有效。

CohnPFSilentMyqcardiolIschemiaCirculation2003對確定的無癥狀冠心病患者應(yīng)使用藥物治療預(yù)防心肌梗死或死亡，并治療相關(guān)危險因素，其治療建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛。

慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南2006ESC/中華心血管分會2007無癥狀心肌缺血治療建議CohnPF,etal.Circulation,2003,108(10):1263-77.

FoxK,etal.EurHeartJ,2006,27(11):1341-81.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.中華心血管病雜志.2007;35(3):195-206.依姆多Durules

緩釋技術(shù)

多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)活性藥物5-ISMN非均勻分散在基質(zhì)骨架中,透孔向外擴散而釋放骨架外圍藥物分布濃度高,釋放速度較快,包埋在深層的則相反藥物釋放時限10-小時兩個獨立骨架單元的復(fù)合體無癥狀的有癥狀的小時0缺血發(fā)作次數(shù)

2030224100血漿濃度

nmol/l200030001000白天夜晚(n=12)依姆多60mg長效異樂定50mgISMN20mgBid2500150050025155依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作12依姆多血漿濃度不受食物影響(Nyberg1985)小時1000150020002500500血漿濃度(nm