原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現(xiàn)狀課件

原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現(xiàn)狀菏澤市立醫(yī)院消化科劉慶民.原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的診治現(xiàn)狀菏澤市立醫(yī)院1原發(fā)性膽汁性肝硬化

（primarybiliarycirrhosis;PBC)自身免疫性、慢性進(jìn)行性、膽汁淤積性肝病特征是肝內(nèi)小葉間膽管的非化膿性、破壞性炎癥，致使小膽管狹窄、閉塞及消失，伴有門脈周圍炎癥、肉芽腫形成及肝實(shí)質(zhì)碎屑狀壞死，最后進(jìn)展至肝硬化門脈高壓癥及肝衰竭。.原發(fā)性膽汁性肝硬化

（primarybiliaryc2流行病學(xué)少見病好發(fā)于40歲以上的中年女性，男性僅占10%。不同國(guó)家或地區(qū)發(fā)病率差異很大。加拿大22/100萬(wàn)瑞典128~151/100萬(wàn)澳大利亞19/100萬(wàn)英國(guó)153~251/100萬(wàn)亞洲、非洲流行情況不詳，一般為低流行區(qū)，有一定的家庭聚集性，基因因素與PBC易感性有關(guān)。.流行病學(xué)少見病.3病因1.感染：某些隱匿性或持續(xù)性感染因子在參與免疫損傷中可能起一定作用。如與人線粒體有共同抗原簇的大腸桿菌。2.藥物與毒物：有機(jī)砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睪丸酮、類固醇類避孕藥等，可引起肝內(nèi)膽汁淤積和小膽管損傷。3.環(huán)境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍關(guān)注，TNF基因的多態(tài)性，HLA基因的多態(tài)性。.病因1.感染：某些隱匿性或持續(xù)性感染因子在參與免4發(fā)病機(jī)制免疫損傷1.細(xì)胞免疫：大腸桿菌R型（脂多糖、磷脂A變異）—干擾免疫耐受—抗線粒體抗體（AMA）—激活T細(xì)胞（CD4+，CD8+）——啟動(dòng)小膽管及肝細(xì)胞的免疫損傷。2.體液免疫：PBC患者血清中可檢出高滴度的循環(huán)免疫復(fù)合物，其中有特異性線粒體抗原（M2）、抗線粒體抗體（AMA2）等。疏水性膽汁酸的毒性作用親水性膽汁酸：熊去氧膽汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂類疏水性膽汁酸：脫氧膽汁酸（DCA）、鵝脫氧膽汁酸（CDCA）占5%。具有表面活性分子，高親脂性，溶解、損傷生物膜。.發(fā)病機(jī)制免疫損傷.5病理根據(jù)PBC不同階段的組織學(xué)變化，可分為4期1期：膽管炎性損傷期2期：膽管增殖期3期：瘢痕形成期4期：肝硬化期.病理根據(jù)PBC不同階段的組織學(xué)變化，可分為6..7..8原發(fā)性膽汁性肝硬化的肝活檢，銅的特染。.原發(fā)性膽汁性肝硬化的肝活檢，銅的特染。.9..10臨床表現(xiàn)一、臨床癥狀和體征臨床表現(xiàn)輕重程度差異很大:約25%以上的PBC患者無(wú)癥狀，多于體檢或普查篩選時(shí)被發(fā)現(xiàn)，僅表現(xiàn)為高滴度（＞1：40）的AMA。其臨床前期約經(jīng)數(shù)月~數(shù)年，然后才出現(xiàn)臨床癥狀及淤膽性肝功能試驗(yàn)異常。.臨床表現(xiàn)一、臨床癥狀和體征.11有癥狀的PBC患者的主要臨床癥候：乏力

最常見2/3，一經(jīng)出現(xiàn)，常持續(xù)存在。

瘙癢

出現(xiàn)早，最常見，先于黃疸數(shù)月~數(shù)年，65~85%與淤膽程度無(wú)關(guān)，淤膽進(jìn)展至肝衰竭時(shí)，瘙癢反而減輕或消失。

血清膽汁酸鹽濃度與瘙癢程度無(wú)相關(guān)性，與阿片能神經(jīng)傳遞增強(qiáng)有關(guān)。.有癥狀的PBC患者的主要臨床癥候：.122.黃疸早期輕或無(wú)，或時(shí)有時(shí)無(wú)，病情進(jìn)展時(shí)，黃疸呈進(jìn)行性加重，重度黃疸（TBil〉170umol/L）時(shí)已屬晚期。

3.黃色瘤膽固醇排泄障礙返流入血，使血中含量明顯升高，被組織細(xì)胞吞噬沉積而形成，在皮膚表面呈平坦隆起或結(jié)節(jié)狀。.2.黃疸早期輕或無(wú)，或時(shí)有時(shí)無(wú)，13..14..154.肝臟腫大5.門脈高壓癥6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障礙引起相應(yīng)的癥狀。.4.肝臟腫大.16二.實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生化檢查1.血清堿性磷酸酶（ALP）特征性的酶學(xué)異常，均顯著升高。但AMA〉1：40時(shí)，而ALP正常時(shí)并不能排除PBC。2.ALT、AST輕度升高，升高至200~300u/L時(shí)，應(yīng)考慮是否同時(shí)存在病毒性肝炎或藥物所致的肝損害。3.高膽紅素血癥隨病情進(jìn)展而升高。4.高膽固醇血癥晚期可下降。5.血清膽汁酸升高，可升高10~20倍.二.實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生化檢查.17（二）免疫學(xué)檢查IgM升高70~80%IgG正?；蜉p度升高補(bǔ)體C4下降A(chǔ)MA陽(yáng)性率80~96%AMA-M2陽(yáng)性率100%其它自身抗體，如ANA、ASM、ANCA等陽(yáng)性率不高.（二）免疫學(xué)檢查.18..19..20（三）影像學(xué)檢查

對(duì)PBC診斷無(wú)價(jià)值，主要用于排除肝外膽管梗阻。.（三）影像學(xué)檢查.21PBC的診斷下列診斷條件可供參考：1.AMA陽(yáng)性，滴度≥1：40；如AMA-M2陽(yáng)性，滴度≥1：40可確診。2.淤膽性肝功能試驗(yàn)異常，特別是ALP明顯升高，排除其它肝內(nèi)、外淤膽性疾病者。3.肝活組織檢查符合PBC診斷：小膽管炎癥損傷、增生，后期消失；常見肉芽腫。中年以上女性，具備以上3條者可以確診；具備以上任何2條者，在排除其它疾病基礎(chǔ)上可以擬診；僅具備AMA（+）應(yīng)高度疑診本病，并定期隨訪觀察。.PBC的診斷下列診斷條件可供參考：.22美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2000年發(fā)表的PBC診斷程序：1.對(duì)ALP升高且無(wú)其它解釋（B超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，應(yīng)測(cè)AMA；2.如有膽汁淤積的生化改變（ALP、r-GT生高）且無(wú)其它解釋，同時(shí)AMA≥1：40，則診斷PBC有把握。3.如血清AMA≥1：40，但ALP正常，則應(yīng)每年復(fù)查之。4.對(duì)于ALP升高且無(wú)其它解釋者，如AMA(-),則應(yīng)做ANA、ASM、免疫球蛋白檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活檢。.美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2000年發(fā)表的PBC診斷程序：1.對(duì)ALP升高23鑒別診斷1.肝外膽管梗阻2.原發(fā)性硬化性膽管炎男性AMA極少陽(yáng)性ERCP可確定診斷。3.自身免疫性肝炎（AIH）二者可出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)，并可伴肝外其它自身免疫病。但其組織病理與PBC不同，以肝細(xì)胞損害為主，而膽管損害較輕，且AMA陰性而ANA及抗平滑肌抗體（ASM）陽(yáng)性，且對(duì)皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。4.藥物性肝損害造成膽汁淤積有服肝損性藥物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪類、磺胺類、克拉維酸、紅霉素等）多出現(xiàn)在服藥4~6周，停藥可緩解。.鑒別診斷1.肝外膽管梗阻.24PBC的治療一.一般治療（一）調(diào)整飲食，低脂，高糖，高蛋白（二）補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K（三）瘙癢的治療1.消膽胺陰離子樹脂，其氯化物與腸腔中膽酸鹽交換，結(jié)合形成不可溶性復(fù)合物，排出體外。服藥一周后開始見效。有惡心嘔吐、脂肪瀉等副作用。2.利福平300~600mg/d分次口服3.阿片受體拮抗劑：納洛酮（Naloxone）可使迅速緩解。Nalmefene可口服，能明顯緩解瘙癢。

.PBC的治療一.一般治療.25（四）防治骨病1.常規(guī)補(bǔ)VitD、鈣2.有機(jī)二磷酸鹽化合物，如羥乙二磷酸，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。3.絕經(jīng)期婦女可行雌激素替代治療。.（四）防治骨病.26二.藥物治療

熊去氧膽酸（UDCA）一線用藥，療效較為肯定。Ⅰ~Ⅱ期效果好，Ⅲ~Ⅳ期較差。

.二.藥物治療.27..28..29..30..31..32..33PBC的藥物治療比較藥名療效副反應(yīng)皮質(zhì)激素可能+硫唑嘌呤甚微±環(huán)孢菌素?zé)o效++D-青霉胺無(wú)效++秋水仙堿甚微0熊去氧膽酸肯定0.PBC的藥物治療比較藥名34PBC的自然病程和預(yù)后AMA+，肝功正常，無(wú)癥狀↓80%病人數(shù)月~數(shù)年AMA+，肝功異常，無(wú)癥狀↓40%病人于6年，75%病人于10年AMA+，肝功異常，有癥狀↓50%病人于5年并發(fā)癥/需肝移植/肝衰竭死亡.PBC的自然病程和預(yù)后AMA+，肝功35原發(fā)性硬化性膽管炎

（Primarysclerosingcholangitis;PSC)原因不明的慢性淤膽性疾病，其特征為肝內(nèi)、外膽管彌漫性狹窄，引起膽管閉塞，膽汁性肝硬化，門脈高壓，最終進(jìn)展至肝衰竭。.原發(fā)性硬化性膽管炎

（Primarysclerosing36PSC的流行病學(xué)發(fā)病年齡：任何年齡，＜45歲者占60~70%男女比例：3：1發(fā)病率：無(wú)確切資料，在潰瘍性結(jié)腸炎（CUC）中，PSC的發(fā)病率為2.45~7.5%，在美國(guó)CUC：40~225/10萬(wàn)，因而PSC應(yīng)：2~7/10萬(wàn)。50~70%PSC伴有IBD，因而PSC的發(fā)病率還可能更高。.PSC的流行病學(xué)發(fā)病年齡：任何年齡，＜45歲者占60~70%37PSC的病因及發(fā)病機(jī)制確切病因不明，與基因易感性關(guān)系密切，易感性的相關(guān)基因主要為HLA-B8、HLA-DR3，二者為自身免疫疾病的基因，其體液免疫和細(xì)胞免疫均異常，這提示PSC是由自身免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)、外膽管損傷。.PSC的病因及發(fā)病機(jī)制確切病因不明，與基因易38病理一.肝內(nèi)、外膽管的改變（一）肝外膽管纖維增生，瘢痕形成，管壁增厚，在膽道周圍有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。（二）肝內(nèi)膽管1.肝內(nèi)大膽管的改變組織學(xué)上與肝外膽管所見相似，膽管呈節(jié)段性纖維化，狹窄與擴(kuò)張交替出現(xiàn)，造影呈串珠樣改變。2.肝內(nèi)小膽管的改變匯管區(qū)膽管增生，有的匯管區(qū)膽管減少，伴有纖維性膽管炎、膽管周圍炎，少數(shù)膽管轉(zhuǎn)化為一條實(shí)心的纖維索。.病理一.肝內(nèi)、外膽管的改變.39原發(fā)性硬化性膽管炎，匯管區(qū)的顯微鏡下表現(xiàn)，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周圍洋蔥樣纖維化改變。.原發(fā)性硬化性膽管炎，匯管區(qū)的顯微鏡下表現(xiàn)，由于大的管腔的慢性40二.肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的改變

早期病變僅限于膽管，不累及肝實(shí)質(zhì)，隨著疾病的進(jìn)展，在中晚期可分別出現(xiàn)碎屑樣壞死，橋樣壞死。肝實(shí)質(zhì)的改變不是PSC的診斷依據(jù)。.二.肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的改變.41原發(fā)性硬化性膽管炎，造影顯示肝門部膽管狹窄閉塞.原發(fā)性硬化性膽管炎，造影顯示肝門部膽管狹窄閉塞.42原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管較為僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠狀”改變，左肝內(nèi)膽管未顯影。.原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管較為僵硬，分支稀疏，小分支呈“43臨床表現(xiàn)（一）隱匿性起病隱匿，大多無(wú)癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)ALP升高。或首先出現(xiàn)IBD才疑診本病。無(wú)癥狀者無(wú)體征。（二）慢性膽汁淤積的表現(xiàn)出現(xiàn)慢性淤膽者，大多已有膽道狹窄或肝硬化。常有乏力、體重減輕、瘙癢、黃疸。黃疸呈波動(dòng)性，反復(fù)發(fā)作。發(fā)熱：高、低、寒戰(zhàn)。腹痛：反復(fù)發(fā)作的右上腹痛，酷似膽石癥。體征：肝大（55%），脾大（35%），黃疸（45%）、高度色素沉著（25%），表皮脫落（25）。并可有脂肪瀉、骨質(zhì)疏松癥、脂溶性維生素缺乏癥。（三）不典型表現(xiàn)少數(shù)PSC癥狀不典型，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查均似自身免疫性肝炎，僅影像學(xué)不同。.臨床表現(xiàn)（一）隱匿性.44實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生化1.ALP早期及進(jìn)展期升高，晚期可正常。2.ALT、AST輕度升高，一級(jí)＜3倍，部分小兒可達(dá)五倍。3.TBil升高、波動(dòng)。DBil占70%。膽汁酸升高。4.膽固醇明顯升高。（二）免疫學(xué)1.高r-球蛋白血癥30%，其中40~50%以IgM為主。2.非特異性自身抗體ANA：6%，ASM：11%，AMA5%。3.血清抗嗜中性粒細(xì)胞核周胞質(zhì)抗體（PANCA）陽(yáng)性率80%。

.實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生化.45放射學(xué)檢查ERCPPTC：膽道系統(tǒng)呈多性狹窄，累及肝內(nèi)、外，呈節(jié)段性串珠狀排列。膽囊及膽囊管受累占15%。.放射學(xué)檢查ERCPPTC：膽道系統(tǒng)呈多46原發(fā)性硬化性膽管炎，顯示肝膽管形態(tài)僵硬，管壁毛糙呈“鋸齒狀”，右肝管見一顯著狹窄，右肝內(nèi)膽管有多發(fā)狹窄，無(wú)明顯擴(kuò)張，左側(cè)肝內(nèi)膽管未顯影。.原發(fā)性硬化性膽管炎，顯示肝膽管形態(tài)僵硬，管壁毛糙呈“鋸齒狀”47原發(fā)性硬化性膽管炎，膽管結(jié)石。膽管像顯示膽管壁不規(guī)整，以肝內(nèi)為甚，走形僵硬，見多發(fā)狹窄，肝內(nèi)、外膽管內(nèi)可見充盈缺損影。.原發(fā)性硬化性膽管炎，膽管結(jié)石。膽管像顯示膽管壁不規(guī)整，以肝內(nèi)48原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外膽管管壁粗糙呈“鋸齒狀”，肝內(nèi)膽管纖細(xì)，管壁欠光滑；胰管明顯擴(kuò)張，分支呈不規(guī)則擴(kuò)張。.原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外膽管管壁粗糙49原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽胰管合流異常。肝內(nèi)外膽管管壁不光整，可見多發(fā)狹窄，肝內(nèi)膽管粗細(xì)不均，左肝內(nèi)膽管內(nèi)隱約見充盈缺損影；膽胰管共同通道長(zhǎng)達(dá)20mm。.原發(fā)性硬化性膽管炎，右肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽胰管合流異常。肝內(nèi)外膽50原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。造影見肝內(nèi)、外膽管纖細(xì)僵硬，呈“火柴棒樣”改變；胰管走形僵硬，分支胰管擴(kuò)張。.原發(fā)性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。造影見肝內(nèi)、外膽管纖細(xì)僵硬，51診斷PSC診斷標(biāo)準(zhǔn).診斷PSC診斷標(biāo)準(zhǔn).52此外，應(yīng)與其它淤膽性疾病相鑒別：PBC、藥物性淤膽、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。.此外，應(yīng)與其它淤膽性疾病相鑒別：PBC、藥物性淤膽、慢活肝、53治療一.膽汁淤積及肝功能不全的治療1.支持療法2.調(diào)節(jié)飲食低脂、高糖、高蛋白3.瘙癢消膽胺UDCA納絡(luò)酮等4.脂肪瀉補(bǔ)充胰酶，調(diào)整腸道菌群。5.利膽UDCA13~15mg/Kg·d口服機(jī)制（1）取代毒性膽汁酸（2）保護(hù)肝細(xì)胞（3）利膽活性高（4）有免疫調(diào)節(jié)作用。