藥典培訓(xùn)-課件

2010版藥典培訓(xùn)匯總藥典培訓(xùn)--課件1目錄1、凡例的增修訂情況2、各論的增修訂情況3、制劑通則增修訂4、附錄通用檢測(cè)方法5、指導(dǎo)原則目錄1、凡例的增修訂情況2凡例的增修訂情況總則一、《中華人民共和國(guó)藥典》簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》組織和頒布實(shí)施。《中國(guó)藥典》有一部、二部、三部及其增補(bǔ)本組成，內(nèi)容分別包括凡例、正文和附錄。本部為《中國(guó)藥典》二部。二、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)由凡例與正文及其引用的附錄共同構(gòu)成。本部藥典收載的凡例、附錄對(duì)藥典以外的其他化學(xué)藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)具同等效力。五、正文中引用的藥品系指本版藥典收載的品種，其質(zhì)量應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。凡例的增修訂情況總則3凡例的增修訂情況總則六、正文所設(shè)各項(xiàng)規(guī)定是針對(duì)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的產(chǎn)品而言，任何違反GMP或未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合《中國(guó)藥典》或按照《中國(guó)藥典》沒有檢出其添加物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)，亦不能認(rèn)為其符合規(guī)定。凡例的增修訂情況總則4凡例的增修訂情況正文八、正文系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的處方來源、生產(chǎn)工藝、貯藏條件等所制定的、用以檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。凡例的增修訂情況正文5凡例的增修訂情況附錄十、附錄主要收載制劑通則、通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則。制劑通則系按照藥物劑型分類，正對(duì)劑型特點(diǎn)所對(duì)頂?shù)幕炯夹g(shù)要求；通用檢測(cè)方法系各正文品種進(jìn)行相同檢查項(xiàng)目的檢測(cè)時(shí)所采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度；指導(dǎo)原則系為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性原則。凡例的增修訂情況附錄6凡例的增修訂情況項(xiàng)目與要求十四、制法項(xiàng)下主要記載藥品的重要工藝要求和質(zhì)量管理要求。（1）所有藥品的生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。凡例的增修訂情況項(xiàng)目與要求7十七、（第二段）對(duì)于生產(chǎn)過程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行該項(xiàng)檢查外。其他未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列出有此項(xiàng)檢查的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按本版藥典附錄“殘留溶劑測(cè)定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。藥典培訓(xùn)--課件8各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：含量限度為了能正確反映藥品的含量，一般應(yīng)換算成干燥品或無水物或熾灼品計(jì)的含量。按檢查項(xiàng)下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成（1）“按干燥品計(jì)算”或（2）“按無水物計(jì)算”；如含揮發(fā)性有機(jī)溶劑且有機(jī)溶劑計(jì)量明顯影響含量結(jié)果時(shí)，也寫明扣除，（3）“按無水物與無溶劑物計(jì)算”，但所含揮發(fā)性有機(jī)溶劑如已包括在干燥失重之內(nèi)，則僅寫明“按干燥品計(jì)算”而不再扣除溶劑。各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：含量限度9原料藥：性狀色：樣品的色澤應(yīng)按照白色、類白色、微黃色、淡黃色、淺黃色、黃色這樣的順序排列（以黃色舉例），如果兩個(gè)色階相鄰，可用“或”來描述，如類白色或微黃色結(jié)晶性粉末。如色階之間相隔兩個(gè)以上，應(yīng)采用“至”來描述，如類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。引濕性：更多品種中增加了對(duì)引濕性的描述（中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIXJ“藥物引濕性指導(dǎo)原則”）。實(shí)驗(yàn)時(shí)是關(guān)鍵信息。各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：性狀各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀10各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：溶解性對(duì)收錄溶劑進(jìn)行了適當(dāng)?shù)娜∩幔瓌t是首選標(biāo)準(zhǔn)中用到的溶劑重結(jié)晶溶劑；選擇常用試劑，考慮環(huán)保因素；對(duì)于難溶的樣品，應(yīng)考慮特殊溶劑，如酸性溶液和堿性溶液或二甲亞砜和二甲基甲酰胺登對(duì)試驗(yàn)有幫助的溶劑。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)多晶型藥物不同晶型溶解度的考察。各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：溶解性11各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：熔點(diǎn)一般情況下刪去了大部分200℃以上且熔融分解的品種的熔點(diǎn)。有些存在多晶現(xiàn)象的樣品在研磨過程中容易造成晶型轉(zhuǎn)變，對(duì)于這類原料應(yīng)注意觀察轉(zhuǎn)晶過程是否穩(wěn)定重現(xiàn)，轉(zhuǎn)晶是否完全，熔點(diǎn)的測(cè)定是否穩(wěn)定，如穩(wěn)定應(yīng)定入標(biāo)準(zhǔn)；否則可考慮刪除熔點(diǎn)項(xiàng)。應(yīng)關(guān)注晶型和藥效的關(guān)系。如確需利用熔點(diǎn)作為控制晶型的手段，則標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)收入。各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：熔點(diǎn)12各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：比旋度主要區(qū)別比旋度和旋光度相個(gè)項(xiàng)目。比旋度作為光學(xué)異構(gòu)體的物理性質(zhì)，列在“性狀”項(xiàng)下；旋光度作為檢查外消旋體混合物中兩對(duì)映異構(gòu)體的比例的簡(jiǎn)易方法，列在“檢查”項(xiàng)下，限度一般定位+0.1°—-0.1°。比旋度測(cè)定時(shí)所選擇的溶劑盡量與歐美藥典或相關(guān)文獻(xiàn)一致，使最終限度具備可參考性，另外關(guān)于測(cè)定溫度，附錄要求為20℃，如果測(cè)定溫度不同于20℃，應(yīng)在個(gè)論項(xiàng)下明確測(cè)定溫度。各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：比旋度13各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：吸收系數(shù)并非所有品種均收載吸收系數(shù)。通常在同品種制劑的含量測(cè)定、溶出度和含量均勻度測(cè)定時(shí)如果采用吸收系數(shù)法測(cè)定時(shí)，測(cè)定原料的吸收系數(shù)。測(cè)定吸收系數(shù)應(yīng)采用對(duì)照品級(jí)的原料藥。上版多為定值，現(xiàn)版一般修訂為范圍。例：煙酰胺（增加此項(xiàng)目）各論的增修訂情況(1)-名稱與性狀原料藥：吸收系數(shù)14各論的增修訂情況(2)-鑒別鑒別常用方法：化學(xué)反應(yīng)、UV、IR、色譜法等。收載原則：要求專屬性較強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高，以及操作簡(jiǎn)便、快速等。毒性大的、放射性強(qiáng)的、有悖于環(huán)保的化學(xué)反應(yīng)，刪除。衍生化物熔點(diǎn)鑒別反應(yīng)，刪除。部分品種列出了兩種組合供選擇。原料藥：一般收入3-5個(gè)鑒別，一般情況下紅外光譜是必不可少的，兼顧功能團(tuán)的化學(xué)鑒別和光譜及色譜鑒別。各論的增修訂情況(2)-鑒別15各論的增修訂情況(3)-安全性檢查有關(guān)物質(zhì)-----關(guān)于分離及檢測(cè)方法流動(dòng)相：在保證靈敏度的前提下，一般以恒組成洗脫為主；必要時(shí)可采用梯度洗脫方式。流動(dòng)相以揮發(fā)性流動(dòng)相為好，一般情況下盡量不加離子對(duì)試劑。檢測(cè)器：一般采用UV。各論的增修訂情況(3)-安全性檢查有關(guān)物質(zhì)-----關(guān)于分離16各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求------分離度（1）采用雜質(zhì)對(duì)照品；（2）采用混合對(duì)照品（純度較差的原料藥）的方法（3）通過化學(xué)處理或其他方式產(chǎn)生雜質(zhì)，應(yīng)注意反應(yīng)條件的優(yōu)化，按面積歸一化計(jì)算主雜質(zhì)占5%-10%為佳。（4）采用其他方法制備系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用樣品。采用結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的標(biāo)志性物質(zhì)。（5）如無法長(zhǎng)期獲得該雜質(zhì)對(duì)照品，采用相對(duì)保留時(shí)間定位。如能在標(biāo)準(zhǔn)中列出主成分的保留時(shí)間、色譜柱尺寸，可增強(qiáng)此法的可操作性。但應(yīng)注意色譜條件的耐用性考察。各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求--17各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求-----報(bào)告限通過規(guī)定小于對(duì)照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計(jì)，這樣可保證積分參數(shù)設(shè)置的合理性和一致性。例：甘露醇。在供試品溶液的色譜圖中，任何小于對(duì)照液主峰面積的0.05倍的峰可忽略不計(jì)各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求--18各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于定量方法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：大多數(shù)品種采用了這種方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。峰面積歸一化法：在2010版化學(xué)藥品中很少使用，在保證0.1%或0.05%、甚至更低含量的雜質(zhì)能被檢出的情況下，主成分濃度就會(huì)很高，如采用該法應(yīng)考慮最小組分和最大組分的檢測(cè)響應(yīng)是否在主成分的線性范圍內(nèi)。謹(jǐn)慎使用。各論的增修訂情況(3)-安全性檢查關(guān)于定量方法19各論的增修訂情況(3)-安全性檢查殘留溶劑本版藥典加強(qiáng)了對(duì)殘留溶劑的檢查更多地采用了頂空進(jìn)樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法部分品種采用標(biāo)準(zhǔn)加入法，該方法可提高方法的準(zhǔn)確度各論的增修訂情況(3)-安全性檢查殘留溶劑20各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定原料藥含量測(cè)定變化的主要特點(diǎn)：（1）非水滴定法革除汞鹽（2）終點(diǎn)變色不明顯的指示劑法改電位滴定法（3）紫外或滴定法或重量法等改HPLC各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定原料藥含量測(cè)定變化的主要21各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定1、容量分析原料藥純度98.5%以上時(shí)，首選容量分析法。本次藥典修訂中含量測(cè)定項(xiàng)最大的變化就是非水滴定中汞鹽的革除。在非水滴定中，當(dāng)?shù)味ㄓ袡C(jī)堿氫鹵酸鹽藥物時(shí)，因氫鹵酸生成難離解的鹵化汞，以排除氫鹵酸的干擾。各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定1、容量分析22各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定加乙酸酐的高氯酸電位滴定法：通過溶劑的選擇，使終點(diǎn)突躍增大從而取代汞鹽的使用。適量乙酸酐的加入使溶質(zhì)的堿性增強(qiáng)，滴定突躍明顯增加。通常用冰醋酸-乙酸酐的溶劑組合，調(diào)整兩者比例，達(dá)到目的。當(dāng)樣品在冰醋酸中溶解性差時(shí)，可采用甲酸等其他溶劑進(jìn)行。各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定23各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法：凡是可溶于或略溶于醇類溶劑的品種，可優(yōu)先考慮使用該方法。通常醇類溶劑的加入量以30-70ml為宜，鹽酸的加入量為5ml左右，對(duì)于分子結(jié)構(gòu)中含有2分子鹽酸的藥物以及第一個(gè)突躍點(diǎn)足夠大的液可只加醇，不加鹽酸。各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定以醇類為溶劑的氫氧化鈉電24各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定以上量方法最重要的是與原方法進(jìn)行比較，起草過程中發(fā)現(xiàn)相差較大，特別是以醇類魏溶劑的氫氧化鈉電位滴定法，高于原方法，有的會(huì)高出1.5%，應(yīng)盡量解決，如不行，可依然采取原方法。各論的增修訂情況(4)---含量測(cè)定以上量方法最重要的是與原25各論的增修訂情況(4)-含量測(cè)定2、紫外分光光度法：原料藥一般避免采用UV法，必要時(shí)，采用對(duì)照品同時(shí)測(cè)定。對(duì)于吸收系數(shù)小于100的原料藥、多組分原料藥盡量避免采用UV方法。3、色譜法：對(duì)于純度略低的品種更多的關(guān)注了含量測(cè)定方法的專屬性，一般采用高效液相色譜法，一般用外標(biāo)法。4、原子吸收色譜法：對(duì)于部分離子型原料藥加強(qiáng)了含量測(cè)定，原子吸收光譜法有更多的應(yīng)用。各論的增修訂情況(4)-含量測(cè)定2、紫外分光光度法：原料藥一26制劑通則增修訂—制藥用水1、水是藥物生產(chǎn)中用量（最）大、使用（最）廣的一種輔料。2、新增一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。3、制藥用水的制備從（生產(chǎn)）系統(tǒng)設(shè)計(jì)、材質(zhì)選擇、制備過程、貯存、分配和使用均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。制劑通則增修訂—制藥用水1、水是藥物生產(chǎn)中用量（最）大、使用274、刪除（貯缸和管道應(yīng)采用適宜的方法（紫外燈管照射、加熱滅菌等）定期清洗和滅菌）制藥用水系統(tǒng)應(yīng)定期進(jìn)行清洗和消毒，消毒可以采用熱處理或化學(xué)處理等方法。采用的消毒方法以及化學(xué)處理后消毒劑的去除應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。5、飲用水新增為天然水經(jīng)處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。刪除（為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》）6、純化水…確保使用點(diǎn)的水質(zhì)。刪除（可作溶劑、稀釋劑或清洗用水，一般臨用前制備）制劑通則增修訂—制藥用水4、刪除（貯缸和管道應(yīng)采用適宜的方法（紫外燈管照射、加熱滅菌287、注射用水防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生…；可作為配制注射劑、滴眼劑等的…；為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素，（必須隨時(shí)）監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。應(yīng)定期清洗與消毒注射用水（制造與輸送設(shè)備，嚴(yán)防內(nèi)毒素產(chǎn)生）系統(tǒng)。注射用水的儲(chǔ)存方式和靜態(tài)儲(chǔ)存期限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如可以在（一般應(yīng)在）80℃以上保溫或（65）70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的（無菌）狀態(tài)下存放（并在制備12小時(shí)內(nèi)使用）。8、滅菌注射用水…不含任何添加劑。制劑通則增修訂—制藥用水7、注射用水防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生…；可作為配制注射劑、滴眼29制劑通則增修訂—穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則長(zhǎng)期試驗(yàn)修訂：在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定（原料與制劑增加內(nèi)容一致）。制劑通則增修訂—穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則長(zhǎng)期試驗(yàn)修訂：30附錄通用檢測(cè)方法制藥用水1、修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增二項(xiàng)檢查a、電導(dǎo)率檢查新增附錄用于檢查各種陰陽離子的污染程度b、總有機(jī)碳檢查控制有機(jī)污染（有機(jī)小分子、微生物）c、上述兩項(xiàng)檢查的在線檢測(cè)可對(duì)制水系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)流程監(jiān)控附錄通用檢測(cè)方法制藥用水31附錄通用檢測(cè)方法總有機(jī)碳檢查通過測(cè)定水中的二氧化碳，間接測(cè)量水被有機(jī)物污染的程度（1）方法與原理a、氧化：燃燒、氧化劑、光照b、檢測(cè)：直接電導(dǎo)、薄膜電導(dǎo)、非色散紅外（2）對(duì)TOC測(cè)量的各種原理和方法不作任何褒貶，只強(qiáng)調(diào)技術(shù)要求a、能區(qū)分水中的有機(jī)碳與無機(jī)碳，并能排除無機(jī)碳的干擾b、應(yīng)滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求85%＜（rss-rw）/（rs-rw）*100＜115%c、具有足夠的靈敏度（0.05mg/L）（3）TOC測(cè)量的意義控制化學(xué)污染與微生物污染附錄通用檢測(cè)方法總有機(jī)碳檢查32水電導(dǎo)率檢查1、對(duì)電導(dǎo)率儀的一般要求a、儀器的最小分辨率和讀數(shù)精度0.1μS/cmb、電導(dǎo)率儀須定期校正（a）采用電導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)校正電導(dǎo)池讀數(shù)，實(shí)測(cè)電導(dǎo)池常數(shù)應(yīng)在規(guī)定值的±2%（b）與校正過的儀器進(jìn)行間接比對(duì)2、影響制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定的因素主要有溫度、大氣中的二氧化碳的溶入、水的pH值等。3、判定標(biāo)準(zhǔn)（1）純化水表1溫度與電導(dǎo)率限度（純化水）采用內(nèi)插法計(jì)算（2）注射用水表2溫度與電導(dǎo)率限度（注射用水）水電導(dǎo)率檢查1、對(duì)電導(dǎo)率儀的一般要求33水電導(dǎo)率檢查a、以小于測(cè)定溫度的最接近溫度所對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率值極為限度值。b、調(diào)水樣（不少于100ml）溫度至25℃，劇烈攪拌，每5分鐘測(cè)一次，當(dāng)變化＜0.1μS/cm時(shí)記錄讀數(shù)，讀數(shù)應(yīng)不大于2.1μS/cm（合格）c、如b讀數(shù)＞2.1μS/cm，則依法測(cè)定水的pH值，由表3查得對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率限度，并與b步實(shí)測(cè)值比較，如b讀數(shù)大于限度值或pH值超出5.0-7.0，則不合格表3pH值和電導(dǎo)率的限度（3）滅菌注射用水a(chǎn)、溫度25℃b、裝量≤10ml，限度為25μS/cmc、裝量＞10ml，限度為5μS/cm水電導(dǎo)率檢查a、以小于測(cè)定溫度的最接近溫度所對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率值極34水電導(dǎo)率檢查4、TOC和電導(dǎo)率檢查用水（1）TOC檢查TOC＜0.1ppm電導(dǎo)率＜1.0μS/cm（2）電導(dǎo)率檢查電導(dǎo)率＜0.1μS/cm（3）可采用經(jīng)超純水裝置制備并經(jīng)檢驗(yàn)合格的水，如仍不理想，建議再經(jīng)全玻璃重蒸。水電導(dǎo)率檢查4、TOC和電導(dǎo)率檢查用水35紫外-分光光度法1、波長(zhǎng)校正增加了高氯酸鈥的校正（以10%高氯酸為溶劑，配制含4%氧化鈥的溶液）Λmaxnm：241.13，278.10，287.18，333.44，345.47，361.31，416.28，451.30，485.29，536.64，640.522、波長(zhǎng)允差紫外區(qū)±1nm500nm±2nm700nm±4.8nm紫外-分光光度法1、波長(zhǎng)校正36紅外光譜法1、原料藥鑒別遇多晶干擾（1）按規(guī)定對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理（重結(jié)晶與干燥）（2）采用對(duì)照品平行操作（3）采用溶液法2、對(duì)組分原料藥的鑒別

可借鑒制劑鑒別的方法在3-5個(gè)特征譜帶作為鑒別的依據(jù)。紅外光譜法1、原料藥鑒別遇多晶干擾37高效液相色譜法1、色譜法(1)常用色譜柱填料粒徑3-10μm2、柱溫（1）通常為室溫（2）以硅膠為載體的普通色譜柱，最高適用溫度不得超過60℃，一般不超過40℃。（a）提高靈敏度峰高的對(duì)數(shù)與柱溫呈線性關(guān)系（b）改善選擇性高效液相色譜法1、色譜法38高效液相色譜法3、有些色譜條件可適當(dāng)調(diào)整，但流動(dòng)相比例的調(diào)整有明確規(guī)定。組分比例較低者（＜50%）相對(duì)于自身的改變量不超過±30%，相當(dāng)于總量的改變量不超過±10%。如±30%的相對(duì)改變量超過總量的10%，則以后者為準(zhǔn)。4、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（1）理論塔板數(shù)n(盡量以峰寬計(jì)算)（2）分離度R5、拖尾因子必要時(shí)，應(yīng)規(guī)定拖尾因子高效液相色譜法3、有些色譜條件可適當(dāng)調(diào)整，但流動(dòng)相比例的調(diào)整39殘留溶劑檢測(cè)方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整：（1）改變了殘留溶劑測(cè)定的習(xí)慣步驟。---對(duì)樣品存在的殘留溶劑進(jìn)行定性---根據(jù)檢出對(duì)象配制相應(yīng)的對(duì)照品溶液簡(jiǎn)化對(duì)照品溶液的配制，適合批次少、殘留溶劑種類少的品種，大大降低了檢驗(yàn)成本，提高工作效率（2）RART法代替RRT法-利用甲烷測(cè)定色譜系統(tǒng)的t0，用溶劑峰RART代替RRT，只受柱溫和固定相性質(zhì)的影響，避免其他色譜參數(shù)如載氣流速、柱尺寸等變化對(duì)定性的影響。殘留溶劑檢測(cè)方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整：40殘留溶劑測(cè)定法---計(jì)算RART：頂空進(jìn)樣甲烷氣體，記錄死時(shí)間（t0）頂空進(jìn)樣供試品溶液，記錄色譜圖，按公式計(jì)算諸色譜峰的保留時(shí)間（tR）相對(duì)于正丙醇保留時(shí)間（tR（正丙醇））的相對(duì)調(diào)整保留時(shí)間（RART）；甲烷氣體的獲得與操作？----中檢所已解決（混合對(duì)照品定位）甲烷、丙酮和異丙醇?xì)埩羧軇y(cè)定法41殘留溶劑采用標(biāo)準(zhǔn)加入法測(cè)定可以有效地排除基質(zhì)效應(yīng)的影響；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法結(jié)果與內(nèi)標(biāo)法結(jié)果系統(tǒng)偏差約10%（通常偏低）時(shí)，可以認(rèn)為方法存在明顯的基質(zhì)效應(yīng)。殘留溶劑42pH值測(cè)定法1、pH的含義2、pH值的測(cè)定3、弱緩沖液的pH測(cè)定除另有規(guī)定外，按下法測(cè)定先用苯二甲酸鹽緩沖液（pH4.01）校正儀器，1min內(nèi)pH改變＜0.05時(shí)讀數(shù)，再用硼砂緩沖液（pH9.18）校正儀器，1min內(nèi)pH改變＜0.05時(shí)讀數(shù)，取二次讀數(shù)的平均值。4、水的pH值測(cè)定加KCl適量（由制藥用水正文自行規(guī)定）pH值測(cè)定法1、pH的含義43電位滴定1、作圖法零階E-V曲線突躍部的中點(diǎn)或拐點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的滴定液體積一階導(dǎo)數(shù)一級(jí)微商的極值所對(duì)應(yīng)的滴定液體積二階導(dǎo)數(shù)二級(jí)微商等于零時(shí)所對(duì)應(yīng)的滴定液體積2、計(jì)算法二階導(dǎo)數(shù)法較一階導(dǎo)數(shù)法更準(zhǔn)確，故最常用采用線性內(nèi)插法電位滴定1、作圖法44不溶性微粒檢查法1、應(yīng)用對(duì)象由溶液型靜脈注射液擴(kuò)大至溶液型靜脈注射液，注射用無菌粉末、注射用濃溶液及注射用無菌原料藥。2、統(tǒng)一了操作方法（1）取樣體積大于5ml取5ml小于5ml根據(jù)實(shí)際裝量取或合并成不少于25ml，每次取5ml（2）有效讀數(shù)不少于3個(gè)，取平均值計(jì)算3、儀器校正（1）標(biāo)準(zhǔn)粒子10μm相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于5%（2）8μm與10μm或10μm與12μm兩個(gè)通道的差值計(jì)數(shù)/10μm通道的累計(jì)計(jì)數(shù)≥68%不溶性微粒檢查法1、應(yīng)用對(duì)象由溶液型靜脈注射液擴(kuò)大至溶液45不溶性微粒檢查法由于不溶性微粒光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)的樣品溶液呈正比關(guān)系，因此必須在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定不溶性微粒檢查供試品溶液濃度。不溶性微粒檢查法46可見異物檢查法1、合并原附錄ⅨH及《可見異物檢查法補(bǔ)充規(guī)定》2、10ml及以下規(guī)格，每次手持不超過2支3、目視檢測(cè)時(shí)間不超過20秒4、所檢樣品必須系隨機(jī)抽取可見異物檢查法47重金屬檢查法一法硫代乙酰胺比色法

適用于難溶水、稀酸或乙醇等的藥物甲（Pb）乙（樣品）加設(shè)監(jiān)控管丙（Pb+樣品）要求丙＞甲＞乙合格如丙＜甲采第二法二法熾灼后的硫代乙酰胺比色法

適用于含芳環(huán)、芳雜環(huán)以及難溶于水、稀酸或有機(jī)溶劑的藥物。配成溶液后同一法操作。三法硫化鈉比色法

適用于堿溶性藥物，同原附錄未加監(jiān)控管。重金屬檢查法一法硫代乙酰胺比色法適用于難溶水、稀酸或乙482010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容一、進(jìn)一步明確了無菌檢查法的定義：無菌檢查法系用于檢查要求無菌的藥品、醫(yī)療器具、原料、輔料、及其他品種是否無菌的一種方法。二、進(jìn)一步明確了無菌檢查保障1、檢驗(yàn)全過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，防止再污染，但采用的措施不得影響微生物的生長(zhǎng)。2、無菌檢查要進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)增加了日常檢驗(yàn)還需進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)。3、無菌檢查人員必須具備微生物專業(yè)知識(shí)，并經(jīng)過無菌技術(shù)的培訓(xùn)。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容一、進(jìn)一步明確了無菌檢查492010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容三、培養(yǎng)基增修內(nèi)容1、刪去硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基的適用范圍。2、刪去選擇性培養(yǎng)基使用的表面活性劑種類對(duì)氨基苯甲酸、聚山梨酯-80等。3、培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)（1）菌懸液制備中黑曲霉懸液的制備修改為“用適宜的方法吸出孢子懸液”。（2）增加在稀釋液0.9%無菌氯化鈉溶液中加入0.05%V/V）聚山梨酯80。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容三、培養(yǎng)基增修內(nèi)容502010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容四、試驗(yàn)稀釋液、沖洗液增修訂位1、增加根據(jù)供試品的特性，可選用其他經(jīng)驗(yàn)證過的適宜的溶液作為稀釋液、沖洗液。2、試驗(yàn)中使用的中和劑、滅活劑和表面活性劑除證明其有效性外還應(yīng)證明對(duì)污染的微生物無影響修改為無毒性。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容512010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容五、方法驗(yàn)證試驗(yàn)增修訂內(nèi)容1、試驗(yàn)菌株刪除銅綠假單胞菌增加大腸埃希菌及大腸埃希菌菌液的制備（同金黃色葡萄球菌）。2、薄膜過濾法供試品用量將規(guī)定量供試品按薄膜過濾法過濾修改為取每種培養(yǎng)基規(guī)定接種的供試品總量。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容522010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容六、供試品的無菌檢查增修訂內(nèi)容1、檢驗(yàn)量直接接種法除另有規(guī)定外，每份培養(yǎng)基接種的供試品量按表2、表3規(guī)定刪除采用直接接種法時(shí)的規(guī)定。2、陰性對(duì)照無菌試驗(yàn)中若使用表面活性劑等應(yīng)證明其有效性且對(duì)微生物生長(zhǎng)無影響修改為無毒性。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容六、供試品的無菌檢查增修532010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容3、薄膜過濾法①增加了抗生素供試品濾膜選擇的指導(dǎo)應(yīng)選擇低吸附的濾器及濾膜。②若需要沖洗濾膜，每張濾膜每次沖洗量一般為100ml，且沖洗量不宜過大修改為總沖洗量不得超過1000ml。(1)水溶液供試品含抑菌成分需用適量的沖洗液沖洗膜修改為所用的沖洗量、沖洗方法同方法驗(yàn)證試驗(yàn)。4、直接接種法刪除β-內(nèi)酰胺類或磺胺類供試品。2010版藥典無菌檢查方法增修定內(nèi)容3、薄膜過濾法54微生物限度檢查增修定內(nèi)容1、培養(yǎng)條件控制菌培養(yǎng)溫度35-37℃修改為30-35℃。2、結(jié)果報(bào)告特殊品種可以最小包裝單位報(bào)告特殊品種包括：藥典規(guī)定微量包裝藥品的檢驗(yàn)量可以酌減。還有一些貴重藥品也應(yīng)考慮檢驗(yàn)量。3、檢驗(yàn)量沙門菌檢驗(yàn)量修改為檢驗(yàn)量為20g或20ml并注明（其中10g用于陽性對(duì)照）。微生物限度檢查增修定內(nèi)容1、培養(yǎng)條件控制菌培養(yǎng)溫度35-55微生物限度檢查增修定內(nèi)容4、供試品的制備（1）供試品檢查時(shí)適用表面活性劑應(yīng)證明其對(duì)微生物生長(zhǎng)和存活無影響修改為無毒性。（2）供試液的制備若需加溫時(shí)，可采用其他經(jīng)驗(yàn)證的方法，但應(yīng)均勻加熱，且溫度不應(yīng)超過45℃。（3）具抑菌活性的供試品刪除應(yīng)消除供試液的抑菌活性修改為當(dāng)供試品具有抑菌活性時(shí)，應(yīng)盡量選擇操作簡(jiǎn)便、快速的方法，應(yīng)避免損傷供試品中污染的微生物。在供試品溶液形狀允許的情況下，應(yīng)盡量選用薄膜過濾法。微生物限度檢查增修定內(nèi)容4、供試品的制備56微生物限度檢查增修定內(nèi)容（1）離心沉淀集菌法兩次離心修改為一次離心：500轉(zhuǎn)/分離心，不超過3分鐘，取全部上清液用于檢查。影響因素供試品污染菌特性適用范圍1、僅適用于微生物限度檢查供試液的制備。2、盡量避免適用，不可使用快速離心。微生物限度檢查增修定內(nèi)容（1）離心沉淀集菌法57微生物限度檢查增修定內(nèi)容細(xì)菌、霉菌及酵母菌計(jì)數(shù)增修內(nèi)容1、增加了菌懸液的制備及保存條件。菌懸液制備后在室溫下放置應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)使用，若保存在2-8℃可以在24小時(shí)內(nèi)使用。2、黑曲霉孢子懸液可保存在2-8℃，在驗(yàn)證過的貯存期內(nèi)使用，每株試驗(yàn)菌平行制備2個(gè)平皿，混勻，凝固，按規(guī)定條件培養(yǎng)計(jì)數(shù)，同時(shí)用相應(yīng)的對(duì)照培養(yǎng)基替代被檢培養(yǎng)基進(jìn)行上述試驗(yàn)。3、增加了對(duì)照培養(yǎng)基。4、新增常見干擾物的中和劑和滅活方法。微生物限度檢查增修定內(nèi)容細(xì)菌、霉菌及酵母菌計(jì)數(shù)增修內(nèi)容58微生物限度檢查增修定內(nèi)容供試品檢查（1）平皿法刪去采用平皿法進(jìn)行菌數(shù)測(cè)定時(shí)，連續(xù)2-3個(gè)稀釋級(jí)的供試液。修改為按