真實(shí)世界中療效比較研究的方案設(shè)計(jì)概論

真實(shí)世界中療效比較爭論的方案設(shè)計(jì)概論第一章概論第一節(jié)隨機(jī)比照試驗(yàn)〔RCT〕及局限性隨機(jī)比照試驗(yàn)〔RCT〕，馬上爭論對(duì)象按隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組與比照組，然后，試驗(yàn)組賜予治療措施，比照組不賜予欲評(píng)價(jià)的措施，即賜予標(biāo)準(zhǔn)療法、勸慰劑或者空白比照，RCT的設(shè)計(jì)嚴(yán)格遵循三個(gè)根本原則，即隨機(jī)、比照和重復(fù)原則；設(shè)置比照組，爭論對(duì)象的隨機(jī)化分組和爭論結(jié)果可重復(fù)。RCT包括單盲試驗(yàn)、雙盲試驗(yàn)等，單盲試驗(yàn)是僅爭論者知道每個(gè)病人用藥的具體內(nèi)容，而病人不知道，單盲試驗(yàn)雖可以避開來自病人主觀因素的偏倚，但仍未能防止來自爭論者方面的影響。雙盲試驗(yàn)是爭論者和病人都不知道每個(gè)病人分在哪一組，也不知道何組承受了試驗(yàn)治療，此法的優(yōu)點(diǎn)是可以避開來自受試者與爭論者的偏倚。RCT通常被認(rèn)為是用于藥上市前確定療效(在抱負(fù)條件下醫(yī)療干預(yù)措施實(shí)現(xiàn)改善安康的程度)的爭論金標(biāo)準(zhǔn)，屬于效力爭論的范疇。RCT是在受到嚴(yán)格把握的抱負(fù)醫(yī)療條件下開展的，如嚴(yán)格遵循隨機(jī)、比照和重復(fù)原則，嚴(yán)格的爭論對(duì)象納入排解標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施的嚴(yán)格定義和實(shí)施等，這能有效把握臨床試驗(yàn)中的偏移，削減非干預(yù)措施的其他因素的混雜影響，其爭論結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性較高，且能獲得藥物效力的有力證據(jù)及其安全性有限證據(jù)。RCT選擇范圍相對(duì)局限，干預(yù)措施定義嚴(yán)格等，這種抱負(fù)的臨床試驗(yàn)條件與現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境相去甚遠(yuǎn)，如病人常合并適應(yīng)癥以外的其他疾病，臨床常常合并用藥，病人年齡范圍廣，用藥較單一，用藥時(shí)間較短等，故所獲得的信息不利于客觀、全面、真實(shí)地評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，往往也缺乏以反映在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境下相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品有效性、安全性特征，缺乏以答復(fù)醫(yī)患雙方在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療條件下所面臨的各類簡潔問題，亦不能為政府醫(yī)療決策供給有力且全面的證據(jù)支持；且RCT執(zhí)行相對(duì)困難，爭論周期短，爭論費(fèi)用昂貴，因此并不是藥物上市后療效及安全性再評(píng)價(jià)首選。其次節(jié)觀看性療效比較爭論〔CER〕一、觀看性療效比較爭論定義藥品上市后在寬闊人群中應(yīng)用的有效率、長期效應(yīng)、劑量和療程、的適應(yīng)證以及影響藥品療效的因素(治療方案、患者年齡、生理狀況、合并用藥等)都是上市前RCT爭論所未能解決。這也是藥品上RCT觀看性療效比較爭論〔CER〕，是在真實(shí)臨床狀況下，對(duì)不同干預(yù)措施和干預(yù)策略〔包括藥物、手術(shù)或其他診療方法〕在預(yù)防、診斷、治療和疾病監(jiān)控方面的利弊進(jìn)展比較，對(duì)實(shí)效資料進(jìn)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)和整合，總結(jié)證據(jù)以供使用。二、CER實(shí)施環(huán)境〔RWS〕與其特征CER是在隨機(jī)比照試驗(yàn)結(jié)論的根底上進(jìn)展的更為深入的真實(shí)世界的臨床爭論〔RWS〕，爭論強(qiáng)調(diào)在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療條件下，在不增加受試因素外的其它干預(yù)因素的條件下，觀看和分析藥品臨床實(shí)效。由此獲得的結(jié)論，因更符合現(xiàn)實(shí)醫(yī)療條件的需求，應(yīng)當(dāng)成為醫(yī)藥工作者、醫(yī)藥治理者、醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)及患者作出醫(yī)療決策的根底。真實(shí)世界爭論強(qiáng)調(diào)承受流行病學(xué)理論和方法，進(jìn)展臨床觀看性爭論、橫斷面爭論或隊(duì)列爭論等。其中屬觀看性爭論的注冊登記爭論〔registrystudy〕在臨床實(shí)踐中運(yùn)用尤為廣泛。RWS特征：○1爭論對(duì)象和樣本量，需要較大的樣本量，并掩蓋較全面的用藥人群，爭論環(huán)境應(yīng)反映供給給廣泛人群的根本醫(yī)療設(shè)施，使用廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排解標(biāo)準(zhǔn)，來獲得一組無選擇偏倚或較少選擇偏倚的受試者，使所爭論人群與試驗(yàn)結(jié)果的外推人群保持均一性。在罕見但重要的結(jié)局(如死亡或住院)是主要爭論指標(biāo)的狀況下，樣本量必需擴(kuò)大且要基于充分的檢驗(yàn)效能計(jì)算，提高爭論結(jié)果的普遍性(外部有效性)?！?隨機(jī)和比照，RWS是依據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿選用藥物或其他治療措施，而不是承受隨機(jī)安排的方法，這是不同于RCTsGRACE爭論中，由醫(yī)生打算對(duì)受試者實(shí)行何種治療方式，并在真實(shí)臨床實(shí)踐的患者治理過程中收集數(shù)據(jù)。在沒有比照組的RWS爭論中，爭論者通常選用公認(rèn)有效的藥物或干預(yù)作為比照組患者的治療措施?！?評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)和指標(biāo)，在RWS中，爭論人員傾向于開展長期評(píng)價(jià)，結(jié)局測量主要針對(duì)有廣泛臨床意義的指標(biāo)，包括諸如傷殘程度或生活質(zhì)量的變化，而不是以一個(gè)特定病癥或特征為評(píng)價(jià)目標(biāo)。在適當(dāng)時(shí)點(diǎn)進(jìn)展不良大事的客觀評(píng)估，對(duì)于評(píng)價(jià)任何治療的風(fēng)險(xiǎn)與受益平衡是至關(guān)重要的。RWS傾向于留意與臨床實(shí)際親熱相關(guān)結(jié)局的測量和評(píng)價(jià)，這也是RWS有用性的主要表達(dá)之一?！?數(shù)據(jù)采集和質(zhì)量把握，在RWS中，爭論者往往需要收集更多、更全面的信息。在GRACE爭論中，與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、患病史、發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療以及院內(nèi)結(jié)局相關(guān)的信息，由經(jīng)過培訓(xùn)的爭論協(xié)調(diào)人員收集，在數(shù)據(jù)采集、治理和分析上實(shí)行嚴(yán)格的把握措施。以上保證了CER爭論結(jié)果較好的外部安全性和有效性，且能較好的平衡爭論結(jié)果的內(nèi)部和外部真實(shí)性。三、CER評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容CER強(qiáng)調(diào)的是在真實(shí)臨床狀況下，即在藥物上市后在真實(shí)世界積極開展藥物療效評(píng)價(jià)，主要包括安全性再評(píng)價(jià)和療效性再評(píng)價(jià)，屬于效果爭論范疇。安全性再評(píng)價(jià)是藥品上市后臨床再評(píng)價(jià)的首要爭論內(nèi)容。藥品上市前爭論很難觀看到偶發(fā)或罕見的、遲發(fā)的、過量用藥、長期用藥、合并用藥等狀況下發(fā)牛的ADRs及其影響因素(機(jī)體、藥品、給藥方法、藥物相互作用等)，尤其對(duì)特別人群(妊娠期、哺乳期、嬰幼兒和兒童、老年人、肝腎疾病患者等)應(yīng)用所發(fā)生不良反響／大事的監(jiān)測信息根本缺如，不能對(duì)藥品的安全性進(jìn)展全面的評(píng)估。監(jiān)測藥品上市后的或嚴(yán)峻的不良反響，以及對(duì)上述不良反響大事相關(guān)信息的收集、分析和處理，是藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)爭論需要解決的霞要難題。而在藥品不良反響大事的因果關(guān)系分析中，應(yīng)充分考慮以下狀況：①患者的年齡、體質(zhì)和生理病理狀況；②醫(yī)生用藥時(shí)是否正確識(shí)別適應(yīng)癥；③是否存在藥品合并使用(包括藥品合并使用、藥品與某些食物、扮裝品合并應(yīng)用等)的狀況；④藥品的使用方法(給藥途徑、劑量、療程等)是否符合藥品說明書的要求。上市前開展的RCTs結(jié)論，我們只能通過開展上市后再評(píng)價(jià)爭論來解決。有效性再評(píng)價(jià)照舊是藥品上市后臨床再評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一，主要包括：①進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品原有的適應(yīng)證；②在應(yīng)用中覺察藥物的適應(yīng)病證，淘汰不再適應(yīng)的病證；③進(jìn)一步明確并優(yōu)化藥物的臨床用藥劑量和療程；④爭論藥物之間的相互作用，包括相互配伍、合并用藥等?！?由于妊娠或哺乳期婦女、嬰幼兒和兒童、老年人及有肝腎疾病患者等用藥群體的特殊性，多數(shù)藥物上市前的RCT將其作為排解病例，使得藥品在特別人群中應(yīng)用的有效性信息嚴(yán)峻缺失，臨床用藥往往依據(jù)醫(yī)生的閱歷來打算劑量和療程，帶有很大的不確定性，無法獲得牢靠療效的同時(shí)也增大了患者用藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥物上市后在特別用藥群體開展有效性再評(píng)價(jià)也是格外重要的。四、CER〔一〕病例注冊登記〔1〕病例注冊登記指的是“一個(gè)有組織的系統(tǒng)，使用觀看性爭論方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)，評(píng)估依據(jù)特定疾病、病癥或者暴露定義的人群特定結(jié)果”。注冊登記滿足一個(gè)或者多個(gè)預(yù)先確定的科學(xué)、臨床或政策目的，并且進(jìn)展有效的調(diào)整以適合上述問題的廣度。事實(shí)上，通過注冊登記創(chuàng)立的爭論可用于答復(fù)一個(gè)以上的爭論問題，并且可以滿足其他目的——例如，通過承受當(dāng)前證據(jù)準(zhǔn)則證明患者承受治療的合理性來說明開處方的合理性。通過收集被診斷出患有某種疾病或者在特定環(huán)境中承受某種藥品治療的患者的相關(guān)具體信息，建立的注冊登記供給對(duì)包括效果在內(nèi)的患者結(jié)果進(jìn)展評(píng)估的時(shí)機(jī)。病例注冊登記最有助于：在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中監(jiān)測產(chǎn)品的安全性和危害；評(píng)估真實(shí)世界效果和相對(duì)效果；爭論治療效果的長期耐久性和或長期結(jié)果；滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的藥品上市后要求；觀看疾病的自然史；了解真實(shí)世界治療應(yīng)用和臨床決策，其中包括：描述適應(yīng)證或者疾病領(lǐng)域的治療模式，評(píng)估治療質(zhì)量、質(zhì)量改進(jìn)以及相對(duì)于準(zhǔn)則的治療，藥品適應(yīng)證外使用；了解罕見病癥的負(fù)擔(dān)，以及不被傳統(tǒng)治療提供者或者醫(yī)療體系關(guān)注的大事；收集關(guān)于常規(guī)治療(而非抱負(fù)環(huán)境)的患者報(bào)告信息或與治療決策相關(guān)的臨床醫(yī)生報(bào)告信息；收集其他環(huán)境中無法獵取的信息——例如，診所配制的藥品可能不會(huì)記錄在藥房配藥的中心記錄中?；颊咦缘怯浀年P(guān)鍵數(shù)據(jù)收集考慮因素：包括代表被爭論人群的患者；對(duì)內(nèi)部比較物的相關(guān)數(shù)據(jù)承受全都的評(píng)估方法；確保可獲得關(guān)于暴露、結(jié)果和混雜因素的數(shù)據(jù)，或者補(bǔ)充數(shù)據(jù)收集或數(shù)據(jù)連接是可行的；確定可系統(tǒng)性地獲得的所有患者具有l(wèi)臨床意義的結(jié)果；實(shí)行全都的措施收集全部受試者的數(shù)據(jù)；實(shí)行措施進(jìn)展長期隨訪；假設(shè)可能，招募大量受試者—尤其是罕見安全性大事和治療異質(zhì)性爭論。〔二〕流行病學(xué)理論和爭論設(shè)計(jì)隊(duì)列爭論在觀看性隊(duì)列爭論中，患者依據(jù)醫(yī)生依據(jù)常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐做出的打算承受治療，在縱向時(shí)間段內(nèi)收集數(shù)據(jù)。時(shí)間安排可以是前瞻性的，即在發(fā)生結(jié)果大事之前招募患者；可以是回憶性的，即在消滅結(jié)果之后收集數(shù)據(jù)；也可以是混合的，即收集數(shù)據(jù)的參考時(shí)限依靠于已經(jīng)采集的數(shù)據(jù)和具有前瞻性的數(shù)據(jù)收集?；貞浶躁?duì)列往往涉及分析現(xiàn)有的臨床或者給藥數(shù)據(jù)——如保險(xiǎn)索賠和患者安康記錄，或者現(xiàn)有的爭論數(shù)據(jù)庫——如患者注冊登記。病例比照爭論在病例比照爭論中，爭論人員從源人群中確定并招募“病例”——即患有爭論疾病的患者或者消滅所爭論不良大事的患者。依據(jù)爭論的設(shè)計(jì)，承受三種方法之一從選擇病例患者的一樣源人群中選擇“比照”。①在每位患者被診斷出結(jié)果大事時(shí)選擇比照(被稱為發(fā)病密度采樣或者風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定采樣)，②在診斷出任何病例之前從存在發(fā)生結(jié)果大事風(fēng)險(xiǎn)的人群中選擇比照(病例隊(duì)列)，③在發(fā)生結(jié)果大事之后選擇比照。正確的設(shè)計(jì)(包括適中選擇比照)和執(zhí)行，對(duì)獵取有效的結(jié)果至關(guān)重要。病例-隊(duì)列爭論，在觀看隊(duì)列到達(dá)觀看終點(diǎn)，選擇消滅結(jié)局大事病例為病例組，未消滅結(jié)局大事病例為比照組，如此有效、全面利用爭論結(jié)果，獵取更多有價(jià)值爭論結(jié)果報(bào)告?！踩硵?shù)據(jù)挖掘方法的實(shí)踐與應(yīng)用臨床醫(yī)學(xué)豐富的根底理論體系和個(gè)體化的臨床診療過程，使得中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)具有多樣化、靈敏性、多維度、多層次和多粒度的信息特點(diǎn)。同時(shí)，辨證論治個(gè)體診療過程產(chǎn)生的信息，表達(dá)了醫(yī)生對(duì)患者臨床表現(xiàn)的感知、理解和推斷。中醫(yī)臨床診療過程是醫(yī)生在臨床環(huán)境下基于理論和閱歷學(xué)問進(jìn)展思維推演，并形成決策的簡潔過程，某一次診療行為產(chǎn)生的臨床信息僅是該簡潔過程所隱含信息的小片段。因此，真實(shí)世界臨床爭論積存的海量數(shù)據(jù)，向我們提出了簡潔數(shù)據(jù)處理的問題。數(shù)據(jù)挖掘與統(tǒng)計(jì)分析在方法上有穿插又有差異，統(tǒng)計(jì)分析重點(diǎn)是驗(yàn)證性處理，而數(shù)據(jù)挖掘是從大規(guī)模數(shù)據(jù)中覺察的學(xué)問，強(qiáng)調(diào)算法的性能。由于臨床信息的采集不全面，存在信息喪失的狀況，而數(shù)據(jù)挖掘是一個(gè)從少量表現(xiàn)信息覺察隱蔽的大量信息中局部規(guī)律的過程，需要進(jìn)展簡潔的計(jì)算與思維推演，需要高性能的數(shù)據(jù)挖掘算法的支持。目前，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成熟應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘方法有多種，如：關(guān)聯(lián)規(guī)章、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)與貝葉斯分類、回歸分析、判別分析、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、粗糙集、文本挖掘、簡潔網(wǎng)絡(luò)、因子分析和主成份分析、隱構(gòu)造模型、隱馬爾科夫模型、主題模型等等。應(yīng)用中，數(shù)據(jù)挖掘人員與臨床爭論人員需共同爭論，確定可行的數(shù)據(jù)挖掘目標(biāo)及挖掘結(jié)果解釋、評(píng)價(jià)方法；更需要對(duì)成熟的挖掘方法進(jìn)展整合、比較、探討與評(píng)價(jià)，明確其適用范圍，對(duì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，開發(fā)有效的、適合臨床數(shù)據(jù)的集成多種數(shù)據(jù)挖掘方法的分析挖掘系統(tǒng)，提高挖掘方法的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)性、便捷性、可解釋性。第三節(jié)兩種爭論方法比較RCTCER條件隨機(jī)分組，設(shè)置比照RWS,無隨機(jī)分組，不干預(yù)，收集實(shí)際治療過程中全面的醫(yī)療信息關(guān)注利益以藥物爭論效力為中心以患者疾病治療為中心爭論單位群體患者個(gè)體干預(yù)措施嚴(yán)格定義和實(shí)施實(shí)際醫(yī)療，不干預(yù)偏倚混雜有效把握把握較局限醫(yī)生/爭論機(jī)構(gòu)常規(guī)進(jìn)展的臨床爭論：學(xué)術(shù)和爭論機(jī)構(gòu)。包括很多醫(yī)療環(huán)境，如公立，社區(qū)醫(yī)療及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。場所規(guī)模較小較大，利于更為廣泛跨地域的科研和醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的合作。樣本規(guī)模較小較大爭論對(duì)象納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，內(nèi)部真實(shí)性高寬松，外部真實(shí)性高比較物勸慰劑標(biāo)準(zhǔn)治療訪視強(qiáng)制性的常規(guī)臨床實(shí)踐爭論機(jī)構(gòu)檢測頻次頻繁最低限度隨訪短期短期或長期，數(shù)據(jù)收集調(diào)查表主要為病例注冊登記，信息收集較簡潔數(shù)據(jù)分析較簡潔簡潔觀看指標(biāo)較單一針對(duì)有廣泛臨床意義的指標(biāo)，較全面結(jié)果安全性；效力；安全性；效果有效性最大限度的提高內(nèi)部有效性，外部真實(shí)性較差平衡內(nèi)部/外部有效性本錢高較低結(jié)果適用范圍醫(yī)生及患者作出醫(yī)療決策醫(yī)藥工作者、醫(yī)藥治理者、醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)及患者作出醫(yī)療決策適用癥常見疾病或常見結(jié)局大事常見或罕見病及結(jié)局大事適用階段多為藥上市前藥上市后其次章試驗(yàn)設(shè)計(jì)第一節(jié)爭論目的藥物療效爭論在動(dòng)物試驗(yàn)及三期臨床試驗(yàn)主要圍繞藥物的安全性和效力；藥物上市后的爭論則圍繞藥物的安全性和效果進(jìn)展?fàn)幷?。效力爭論主要?shí)在嚴(yán)格的RCT下進(jìn)展，選取的病例所患疾病較單一，爭論干預(yù)措施〔治療藥物〕也較單一等，較好的把握了混雜等偏倚因素，以期獲得試驗(yàn)藥物是否能治療預(yù)期的適應(yīng)癥。真實(shí)世界中的CER的效果爭論基于大樣本，多中心，爭論對(duì)象入選寬松，病例往往患有多種疾病，治療也常常聯(lián)合用藥等，如此以期獲得試驗(yàn)藥物治療預(yù)期適應(yīng)癥的有效率，同時(shí)獵取試驗(yàn)藥物的適應(yīng)癥，在特別人群〔兒童，孕婦，老人等〕三期臨床排解人群，及聯(lián)合用藥效果及其劑量、劑次等方面信息，補(bǔ)充試驗(yàn)藥物用藥方法等；在安全性方面，也能獲得更多的，且真實(shí)的不良反響，為臨床治療疾病選擇治療方案時(shí)供給更真實(shí)牢靠的參考信息。其次節(jié)爭論對(duì)象爭論對(duì)象既是CER試驗(yàn)藥物或比照措施所施及對(duì)象，試驗(yàn)藥物施及人群為試驗(yàn)組，對(duì)照措施施及人群為為比照組。一、疾病的推斷標(biāo)準(zhǔn)疾病診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，凡有衛(wèi)生部和國家頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)和法定標(biāo)準(zhǔn)均按衛(wèi)生部和國家公布的標(biāo)準(zhǔn)編入《臨床疾病診斷與療效推斷標(biāo)準(zhǔn)》，以便與衛(wèi)生部和國家公布的標(biāo)準(zhǔn)保持全都；凡衛(wèi)生部和國家沒有公布標(biāo)準(zhǔn)的疾病，但有國際、國家級(jí)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體，或國家級(jí)醫(yī)學(xué)期刊、國家級(jí)出版社出版的圖書上可以找到診斷標(biāo)準(zhǔn)也盡可能編入了《臨床疾病診斷與療效推斷標(biāo)準(zhǔn)》；既沒有衛(wèi)生部、國家法定標(biāo)準(zhǔn)，也沒有國際、國家級(jí)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體，期刊雜志書籍標(biāo)準(zhǔn)的疾病，作者在參考有關(guān)醫(yī)學(xué)權(quán)威著作的根底上，依據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)和歸轉(zhuǎn)，結(jié)合自己的臨床閱歷體會(huì)，撰寫診斷標(biāo)準(zhǔn)。增加各個(gè)爭論間的可比性和參考價(jià)值。二、爭論對(duì)象的選擇真實(shí)世界中的CER設(shè)計(jì)的進(jìn)展是基于臨床實(shí)踐的真實(shí)狀況所進(jìn)行的，因此其爭論對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)寬松，但符合相應(yīng)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期掩蓋較全面的用藥人群，爭論環(huán)境應(yīng)反映供給應(yīng)廣泛人群的根本醫(yī)療設(shè)施，受試者入選標(biāo)準(zhǔn)必需使所爭論人群與試驗(yàn)結(jié)果的外推人群保持均一性。RWS設(shè)計(jì)為非隨機(jī)性的，RWS設(shè)計(jì)是最貼近臨床實(shí)際的爭論，其執(zhí)行過程往往是依據(jù)受試者的實(shí)際病情以及用藥意愿而調(diào)整干預(yù)手段。它的整個(gè)實(shí)施是一個(gè)非隨機(jī)、開放性、不使用勸慰劑，非干預(yù)性的爭論。比照組的選擇往往是臨床未使用試驗(yàn)藥物的患者。對(duì)于一個(gè)橫斷面爭論，就可以把使用試驗(yàn)藥物的患有某種疾病的全部爭論人群作為爭論對(duì)象，如《基于真實(shí)世界的松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓爭論》爭論對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)為“但凡應(yīng)用松齡血脈康膠囊(成都康弘制藥)的原發(fā)性高血壓患者均作為人選對(duì)象”。對(duì)于隊(duì)列爭論及病例比照爭論或者兩種衍生的爭論方法，爭論對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為可將診斷明確的患者，可以納入某病種的爭論隊(duì)列，診斷尚不明確的，也可納入疑難病例進(jìn)展?fàn)幷摚跀?shù)據(jù)分析階段，將使用該藥物的爭論對(duì)象歸為試驗(yàn)組，未使用該藥物的歸為比照組。如《苦碟子注射液治療腦梗死療效的實(shí)效爭論》爭論中，將患有腦梗死的住院患者作為爭論對(duì)象，數(shù)據(jù)分析階段，將使用苦碟子注射液作為試驗(yàn)組，未使用的作為比照組。爭論對(duì)象的分組真實(shí)世界臨床爭論的臨床設(shè)計(jì)，是針對(duì)臨床診療過程中所采集的數(shù)據(jù)(即患者診療信息)進(jìn)展分組與分層。三、樣本量RWS實(shí)施所需的樣本量目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但依據(jù)目前世界上已經(jīng)實(shí)施的RWS設(shè)計(jì)來看．很大局部爭論都選擇了比較大的樣本量(>500)，以保證其具有良好的代表性。但也有個(gè)別爭論實(shí)行了相對(duì)較小的樣本量，《尺骨莖突骨折手術(shù)與非手術(shù)治療的療效比較爭論》，手術(shù)組62例，非手術(shù)組70例。真實(shí)世界臨床爭論數(shù)據(jù)不是抽樣，而是需要收集爭論中心全樣本的累積病例數(shù)據(jù)，以反映臨床實(shí)踐的真實(shí)狀況，掩蓋全部較全面的掩蓋用藥人群。第三節(jié)多中心多個(gè)爭論中心的選擇即是保證較全面的掩蓋用藥人群，眾所周知的，在三甲醫(yī)院可能診療的病人所患疾病的嚴(yán)峻程度較其他等級(jí)醫(yī)院及社區(qū)衛(wèi)生中心的患者重，所以在多中心選擇時(shí)盡量包括醫(yī)院各等級(jí)及社區(qū)衛(wèi)生效勞中心，避開爭論中心的的偏向選擇，如只選擇三甲，可能會(huì)低估試驗(yàn)藥物的療效。第四節(jié)暴露定義與測量一、暴露的定義暴露特指爭論對(duì)象接觸過某種因素、具備某種特征或處于某種狀態(tài)，而這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。如吸煙是暴露因素，那么被觀看者中吸煙的人為暴露，不吸煙的人則為非暴露．即暴露于暴露因素才能稱為暴露。暴露的定義要盡可能地承受國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以便溝通和比較。假設(shè)沒有可以遵循的國際和國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可以通過系統(tǒng)綜述法、頭腦風(fēng)暴法、德爾菲法相結(jié)合的方法。同時(shí)結(jié)合自己的爭論目的、財(cái)力、人力和對(duì)爭論結(jié)果的準(zhǔn)確度要求等因素．綜合考慮后對(duì)暴露因素及暴露的有無和等級(jí)進(jìn)展定義。(1)文獻(xiàn)爭論法：文獻(xiàn)爭論法主要指搜集、鑒別、整理文獻(xiàn)，并通過對(duì)文獻(xiàn)的爭論，形成對(duì)事實(shí)科學(xué)生疏的方法。(2)頭腦風(fēng)暴法：頭腦風(fēng)暴法是一種激發(fā)制造性思維的方法。其具體做法是，先召集不同專業(yè)的6～10人開會(huì)。主持者并不明確會(huì)議的目的。而是就某一方面的總議題鼓舞和啟發(fā)大家提方案。。(3)德爾菲法：德爾菲法又稱為專家詢問法。是指針對(duì)所爭論的問題選擇一批專家，通過匿名方式進(jìn)展幾輪函詢征求專家的意見。協(xié)調(diào)人對(duì)專家的每一輪意見都進(jìn)展匯總整理．作為參考資料再寄發(fā)給每位專家，這樣。分別由每個(gè)專家單獨(dú)把握的信息會(huì)傳遞給全部的專家，從而使各專家把握全面的信息。然后專家們經(jīng)過分析推斷，提出的論證意見。如此反復(fù)屢次，意見逐步趨于全都．得到一個(gè)比較全都的且牢靠性較大的結(jié)論或方案。二、暴露的測量對(duì)暴露進(jìn)展測量時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮以下三個(gè)方面的問題。(1)對(duì)暴露進(jìn)展定性：即測量暴露的有無。如有無退出或者不遵醫(yī)囑等。(2)對(duì)暴露進(jìn)展定量：定量越細(xì)越有價(jià)值。如藥物的服用劑量和劑次、服用時(shí)間〔餐前或餐后等〕，服用方法〔是否承受頓服等〕等等。(3)測量暴露的不同水平：依據(jù)暴露的時(shí)間(間歇暴露或連續(xù)暴露、一次暴露或長期暴露)、暴露的強(qiáng)度(大劑量暴露、中劑量暴露、小劑量暴露)等，將暴露分為多個(gè)等級(jí)。用來分析暴露和疾病之間的量效關(guān)系，增加因果關(guān)系推斷的依據(jù)。暴露的測量應(yīng)承受敏感、準(zhǔn)確、簡潔和牢靠的方法．因此應(yīng)盡可能地實(shí)行定量或半定量的量度和客觀的測量方法。暴露的測量有多種方法，有問卷調(diào)查、體格檢查和試驗(yàn)室檢測等方法。爭論孕期咖啡的攝入與胎兒生長抑制的關(guān)系。暴露因素是孕期攝入咖啡。該爭論通過調(diào)查問卷測量孕期咖啡的攝人狀況。還通過采集唾液樣本檢測咖啡的半衰期以驗(yàn)證咖啡的攝人狀況。第五節(jié)結(jié)局定義與測量臨床試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)的選取直接打算了我們對(duì)爭論目標(biāo)措施的生疏，僅憑借某單一指標(biāo)或某方面的指標(biāo)，無法全面了解干預(yù)措施對(duì)人體的作用以及影響，假設(shè)用于指導(dǎo)臨床決策，就有可能導(dǎo)致無用甚至有害、或是無害卻消耗醫(yī)療資源較多的干預(yù)措施在臨床使用。正確的臨床決策必需基于對(duì)目標(biāo)措施正確而全面的生疏。因此，了解臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的主要類型可以幫助我們更全面地生疏臨床干預(yù)措施，依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮蜖幷搶?duì)象選取適當(dāng)?shù)慕Y(jié)局指標(biāo)。一、結(jié)局指標(biāo)的分類臨床試驗(yàn)中的結(jié)局指標(biāo)主要可分為3類，即CER中主要為前兩者。有效性指標(biāo)包括以下幾類：1.終點(diǎn)指標(biāo)，終點(diǎn)指標(biāo)是臨床試驗(yàn)主要評(píng)估指標(biāo)的最正確選擇。它一般是指對(duì)患者影響最大、患者最為關(guān)心的、與患者的切身利益最為相關(guān)的大事，主要包括對(duì)患者生存或死亡、殘障水平或其他一些重要臨床大事，如疾病復(fù)發(fā)等的測量。終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)由于與患者最為相關(guān)，因此對(duì)臨床決策最具參考價(jià)值。終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)往往可以用率來表示，例如病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、副反響率、生存率等。通常需要進(jìn)展長期隨訪的試驗(yàn)爭論來測量這些指標(biāo)?！豆谛牟≌鎸?shí)世界中藥物洗脫支架置入術(shù)后血栓形成的發(fā)生率》，選擇急性和亞急性血栓發(fā)生率，及手術(shù)1年和2年隨訪晚期血栓發(fā)生和臨床轉(zhuǎn)歸。2.替代指標(biāo)，終點(diǎn)指標(biāo)的測量不行行(如需要很長時(shí)間)的狀況下，就需要承受替代指標(biāo)來評(píng)估干預(yù)措施的效果。替代指標(biāo)一般易于測量，如常用的單純生物學(xué)指標(biāo)，包括試驗(yàn)室理化檢測和體征覺察，如血脂、血糖、血壓、血清膽固醇含量、實(shí)體腫瘤體積的縮小等。承受替代指標(biāo)必需有足夠證據(jù)支持其與臨床終點(diǎn)結(jié)局的關(guān)系，并可推想疾病結(jié)局。其應(yīng)用的前提是替代指標(biāo)的改善也將會(huì)相應(yīng)改善疾病的終點(diǎn)結(jié)局。如《基于傾向性評(píng)分的苦碟子注射液對(duì)腎功能影響的臨床實(shí)效爭論》，血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。3.病癥與體征，患者的主觀病癥、主訴以及醫(yī)生在診療過程中探查覺察的體征，例如患者苦痛的性質(zhì)和程度、心率、肝腫大程度、脈象和舌象等，都可以用來評(píng)估干預(yù)措施對(duì)人體造成的影響。有關(guān)主觀病癥和功能方面的指標(biāo)常被稱為軟指標(biāo)，臨床牢靠性差，重復(fù)性難于保證，不易量化，可以通過經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)和檢驗(yàn)的問卷與量表進(jìn)展調(diào)查。4.生存質(zhì)量，生存質(zhì)量一般通過特地設(shè)計(jì)并經(jīng)科學(xué)檢驗(yàn)的量表來進(jìn)展評(píng)估，生存質(zhì)量量表通常分為適用于一般人群的普適性量表和針對(duì)特定疾病人群的特異性量表。目前國內(nèi)承受的量表主要有引用國外現(xiàn)成的量表以及自行設(shè)計(jì)的量表。選擇量表時(shí)，除了考慮量表信度、效度和可信度等方面的指標(biāo)，還要對(duì)量表的內(nèi)容有全面的了解，針對(duì)爭論目的和爭論對(duì)象來選擇適合的量表。安全性指標(biāo)，預(yù)措施在對(duì)病情發(fā)生影響的同時(shí)，有可能會(huì)對(duì)患者造成不適甚至損害。臨床上主要通過觀看、記錄或準(zhǔn)時(shí)報(bào)告不良反響、不良大事(包括嚴(yán)峻不良大事)和副作用，來對(duì)治療的安全性進(jìn)展評(píng)估。對(duì)不良大事的記錄應(yīng)參照《藥品不良反響監(jiān)測治理方法》的要求，對(duì)每一個(gè)不良大事盡量予以確診或記錄病癥、體征。二、結(jié)局指標(biāo)的測量臨床試驗(yàn)結(jié)局效應(yīng)的測量方式主要依據(jù)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)類型和臨床意義來打算。常用的臨床結(jié)局指標(biāo)主要有兩種數(shù)據(jù)類型，即二分類變量和連續(xù)性變量。二分類變量是指結(jié)局只有兩種可能，非此即彼，它可以是對(duì)定性資料的分類，如治療有效與無效、病情好轉(zhuǎn)與惡化、檢查結(jié)果陽性與陰性、副作用有與無等，也可以是對(duì)定量資料的劃分，如對(duì)高血壓進(jìn)展降壓治療，以舒張壓降至90mmHg以下為有效，反之則無效?？梢杂眠B續(xù)變化的數(shù)值來表示的臨床結(jié)局，如血壓、血清膽固醇含量、體重、體溫等，被認(rèn)為是連續(xù)性變量，比方舒張壓下降至85或75mmHg，相對(duì)于二分類變量的簡潔劃分，連續(xù)性變量來表示結(jié)局程度會(huì)更加準(zhǔn)確。第六節(jié)評(píng)價(jià)時(shí)間及評(píng)價(jià)指標(biāo)在RWS中，爭論者一般進(jìn)展較長時(shí)間的臨床觀看和隨訪，開展較長期的評(píng)價(jià)，除替代指標(biāo)的改善，評(píng)價(jià)指標(biāo)更包括病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘程度、生活質(zhì)量等更具廣泛臨床意義的指標(biāo)。如在一項(xiàng)金剛烷乙胺治療精神分裂癥的爭論中，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括精神分裂癥住院率和臨床改善，通過臨床總體印象量表和功能大體評(píng)定量表評(píng)價(jià)患者使用金剛烷乙胺后獲得的臨床改善，這些量表更為關(guān)注的是患者的生存質(zhì)量，而不是某個(gè)具體指標(biāo)。第七節(jié)療效推斷標(biāo)準(zhǔn)療效推斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生部醫(yī)療質(zhì)量治理對(duì)療效指標(biāo)分為治愈率、好轉(zhuǎn)率、單病種治愈好轉(zhuǎn)率，《臨床疾病診斷與療效推斷標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)療效推斷標(biāo)準(zhǔn)承受治愈標(biāo)準(zhǔn)、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)、無效標(biāo)準(zhǔn)三個(gè)層次，以便各醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量治理，統(tǒng)計(jì)分析上報(bào)和臨床試驗(yàn)爭論，增加各個(gè)相關(guān)爭論的參考性，可比性和再利用價(jià)值，增進(jìn)溝通。《基于真實(shí)世界的松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓爭論》中參照《中藥藥治療高血壓病的臨床爭論指導(dǎo)原則》。顯效：①舒張壓下降10mmHg以上，并到達(dá)正常范圍；②舒張壓雖未降至正常但已下降20mmHg或以上；有效：①舒張壓下降10mmHg，但已到達(dá)正常范圍；②舒張壓較治療前下降(10～19)mmHg，但未到達(dá)正常范圍；③收縮壓較治療前下降30mmHg以上。須具備其中1項(xiàng)。無效：未到達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。第八節(jié)爭論類型一、隊(duì)列爭論在觀看性隊(duì)列爭論中，患者依據(jù)醫(yī)生依據(jù)常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐做出的打算承受治療，在縱向時(shí)間段內(nèi)收集數(shù)據(jù)。時(shí)間安排可以是前瞻性的，即在發(fā)生結(jié)果大事之前招募患者；可以是回憶性的，即在消滅結(jié)果之后收集數(shù)據(jù)；也可以是混合的，即收集數(shù)據(jù)的參考時(shí)限依靠于已經(jīng)采集的數(shù)據(jù)和具有前瞻性的數(shù)據(jù)收集?；貞浶躁?duì)列往往涉及分析現(xiàn)有的臨床或者給藥數(shù)據(jù)，如保險(xiǎn)索賠和患者安康記錄，或者現(xiàn)有的爭論數(shù)據(jù)庫，如患者注冊登記。二、病例比照爭論在病例比照爭論中，爭論人員從源人群中確定并招募“病例”，即患有爭論疾病的患者或者消滅所爭論不良大事的患者。依據(jù)爭論的設(shè)計(jì)，承受三種方法之一從選擇病例患者的一樣源人群中選擇“對(duì)照”。①在每位患者被診斷出結(jié)果大事時(shí)選擇比照(被稱為發(fā)病密度采樣或者風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定采樣)，②在診斷出任何病例之前從存在發(fā)生結(jié)果大事風(fēng)險(xiǎn)的人群中選擇比照(病例隊(duì)列)，③在發(fā)生結(jié)果大事之后選擇比照。正確的設(shè)計(jì)(包括適中選擇比照)和執(zhí)行，對(duì)獵取有效的結(jié)果至關(guān)重要。三、病例—隊(duì)列爭論即是將病例比照與隊(duì)列爭論兩種爭論類型結(jié)合的爭論方法，選擇一個(gè)隊(duì)列人群，在試驗(yàn)終點(diǎn)，再將發(fā)生了結(jié)局大事的人群作為病例比照爭論的病例組，未發(fā)生結(jié)局大事的人群作為比照組進(jìn)展相關(guān)的療效爭論或影響因素爭論等。這樣在有限的爭論資源上獵取爭論價(jià)值最大化。第九節(jié)偏倚把握RCT的偏倚把握是有針對(duì)性地選擇收集臨床信息，信息混雜等，如選擇單一疾病，藥物使用單一的人群等。真實(shí)世界的偏倚把握應(yīng)當(dāng)依據(jù)真實(shí)世界中CER是以三級(jí)醫(yī)師查房為根底，全面、準(zhǔn)確地收集臨床診療的全部信息，大樣本、多中心，爭論對(duì)象人群納入標(biāo)準(zhǔn)廣泛，盡量涵蓋臨床實(shí)踐中的真實(shí)診療人群。各個(gè)中心及醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)統(tǒng)一規(guī)定公認(rèn)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，爭論對(duì)象的定義要統(tǒng)一、嚴(yán)謹(jǐn)。多中心的選擇盡量權(quán)衡各級(jí)醫(yī)院。樣本量的選擇盡量選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部病例的一個(gè)累積人群。暴露與結(jié)局定義和測量及療效推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展，如盡量詳盡的記錄暴露信息，不遵醫(yī)囑可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的推斷藥物療效等。在RWS中，爭論者一般進(jìn)展較長時(shí)間的臨床觀看和隨訪，開展較長期的評(píng)價(jià)，短于藥物治療療程，或中途退出可能低估藥物療效，或中途停藥改服其他藥物怎可能高估或者低估藥物療效。如《頭孢美唑治療吸人性肺炎1522例的療效與安全性》，臨床療效評(píng)價(jià)：治療完畢時(shí)療效按衛(wèi)生部頒發(fā)標(biāo)準(zhǔn)分痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級(jí)。。痊愈及顯效屬有效。(1)痊愈：臨床病癥、體征、試驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；(2)顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；(3)進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；(4)無效：用藥72h提高數(shù)據(jù)錄入和治理水平。第十節(jié)質(zhì)量把握通過對(duì)臨床醫(yī)生和受試者的培訓(xùn)，在數(shù)據(jù)采集、治理和分析上采取嚴(yán)格的把握措施，爭論者們期望通過開展RWS得到“真實(shí)”的結(jié)論。GRACE作標(biāo)準(zhǔn)以確保爭論的質(zhì)量。使用一套標(biāo)準(zhǔn)化的患者相關(guān)指標(biāo)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在每個(gè)分中心均由經(jīng)過培訓(xùn)的爭論協(xié)調(diào)員承受標(biāo)準(zhǔn)化CRF不合要求的數(shù)據(jù)，對(duì)群組爭論中心進(jìn)展隨機(jī)的定期檢查；填寫好CRF數(shù)據(jù)治理中心，由他們進(jìn)展數(shù)據(jù)完整性和臨床有效性方面的核查，結(jié)果被反響網(wǎng)原爭論中心作相應(yīng)處理；這些數(shù)據(jù)經(jīng)掃描進(jìn)入電子數(shù)據(jù)庫并進(jìn)展人工檢查；核對(duì)無誤的數(shù)據(jù)集被發(fā)送至圍際協(xié)調(diào)中一已作進(jìn)一步分析 171。這些治理措施為GRACE爭論的數(shù)據(jù)質(zhì)量供給了良好保證。參考文獻(xiàn)1.A企