治療藥物監(jiān)測TDM與給藥方案

治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述

therapeuticdrugmornitoring，TDM：又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測:

在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù)，測定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個(gè)體差異（年齡、性別、遺傳學(xué)、身體狀況及病史等）。②藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。③合并用藥引起的藥物相互作用等等。

TDM的臨床意義1.使給藥方案個(gè)體化理論上講，所有藥物都有都有一個(gè)治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個(gè)體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥TDM的臨床意義2.診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％TDM的臨床意義3.節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。4.進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費(fèi)用6.避免法律糾紛工作舉例：甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施MTX：細(xì)胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少M(fèi)TX對正常細(xì)胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病細(xì)胞的作用。適時(shí)、適量地給予CF，其依據(jù)就是MTX血藥濃度MTX給藥方案先用MTX總量的1/6（最大不超過500mg）作為突擊劑量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在剩余24h內(nèi)滴完。突擊量MTX滴入后0.5～2h內(nèi)，行三聯(lián)鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。開始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。如監(jiān)測中MTX血藥濃度過高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，則追加CF解救，并繼續(xù)監(jiān)測MTX血藥濃度。二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍三、TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷類、茶堿、環(huán)孢素⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺；⑶具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；三、TDM的臨床指征⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常藥、苯妥英鈉⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；需進(jìn)行TDM的藥物

分類

藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等決定是否進(jìn)行TDM的原則病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？90%以上藥物不需TDM四、TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液測定：精密度、靈敏度、專屬性、價(jià)格、測定標(biāo)本所需時(shí)間數(shù)據(jù)處理：模型、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算、合理用藥方案的設(shè)計(jì)結(jié)果的解釋：綜合判斷(二)取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時(shí)采血；懷疑用藥劑量不足，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意時(shí)間點(diǎn)采血（三）測定對象1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數(shù)需測全血（環(huán)孢素）2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羥基奎尼?。?biāo)準(zhǔn)品較少4.對映體的監(jiān)測：5.作用部位藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米(四)血藥濃度的測定方法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對多種藥物同時(shí)檢測缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測。2：不能同時(shí)對多種藥物檢測第二節(jié)給藥個(gè)體化

通過測定體液中的藥物濃度,計(jì)算出各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù),然后設(shè)計(jì)出針對患者個(gè)人的給藥方式,這種方式稱為給藥個(gè)體化(individualizationofdrugtherapy)給藥個(gè)體化的內(nèi)容：給藥劑量和劑型給藥間隔預(yù)期達(dá)到的血藥濃度藥物過量中毒的救治方法給藥個(gè)體化的要求1.明確藥物的有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍(治療窗，therapeuticwindow)通常是指最小有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最小中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。應(yīng)以此作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計(jì)給藥方案的基本依據(jù)有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。給藥個(gè)體化的要求2.掌握患者的個(gè)體化資料年齡、體重與身高：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在差異合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化劑量、劑型、給藥途徑、服藥時(shí)間、采血時(shí)間、生產(chǎn)廠家、批號病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性給藥個(gè)體化的步驟根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）給藥隨時(shí)觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時(shí)測定血藥濃度根據(jù)藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)，計(jì)算患者個(gè)體化的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。對初始給藥方案進(jìn)行修訂、調(diào)整按調(diào)整后的方案給藥，并按上述方法不斷調(diào)整給藥方案，直至滿意效果。根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案（一）負(fù)荷劑量（DL）和維持劑量（DM

）維持劑量：反復(fù)用藥時(shí)，在體內(nèi)藥物積蓄達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃