非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第1頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛藥人體適宜體溫約37°C;解熱機(jī)制：是因?yàn)檫x擇性地抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶活性，阻斷或降低了前列腺素在丘腦下部生物合成。治標(biāo)不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；鎮(zhèn)痛機(jī)制：主要是抑制受損傷或發(fā)炎組織細(xì)胞內(nèi)前列腺素合成非甾體抗炎藥第2頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛藥作用解熱–使發(fā)燒體溫降至正常鎮(zhèn)痛–對(duì)慢性鈍痛有良好作用–常見(jiàn)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等非甾體抗炎藥第3頁(yè)鎮(zhèn)痛作用非甾體抗炎藥第4頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體適應(yīng)癥：牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛；創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用：胃腸道刺激；耐受性和成癮性非甾體抗炎藥第5頁(yè)非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類(lèi)臨床廣泛應(yīng)用藥品，能有效治療一些本身免疫性疾病，如風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡及強(qiáng)直性脊椎炎等，對(duì)感染性炎癥也有一定療效。與甾體抗炎藥相比，NSAIDs含有安全性很好、副反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)。大多數(shù)NSAIDs不但含有抗炎作用，而且兼有解熱鎮(zhèn)痛之功效。而通常所稱(chēng)解熱鎮(zhèn)痛藥有也有一定抗炎作用，所以將其包含在NSAIDs范圍之內(nèi)，同時(shí)治療急性痛風(fēng)藥與NSAIDs也親密相關(guān)。非甾體抗炎藥第6頁(yè)炎癥和炎性介質(zhì)

（InflammationandInflammatoryMediators）1）炎癥：機(jī)體對(duì)組織損傷或致病因子侵入所產(chǎn)生以防御為主反應(yīng)，局部表現(xiàn)為發(fā)燒、紅腫和疼痛。2）炎性介質(zhì)：一類(lèi)參加炎癥反應(yīng)并含有致炎作用自體活性物質(zhì)。如組胺、5-羥色胺（5-HT）、緩激肽、纖維蛋白肽、組織蛋白酶、血漿蛋白酶、前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血小板激活因子（PAF）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、一氧化氮（NO）等。非甾體抗炎藥第7頁(yè)花生四烯酸代謝路徑非甾體抗炎藥第8頁(yè)環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，主要存在于正常組織，在保護(hù)胃腸粘膜細(xì)胞，維持血小板及腎臟功效方面含有主要作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，主要存在于炎癥組織，其表示可被致炎細(xì)胞因子（如IL-1，TNF-α）、有絲分裂原等誘導(dǎo),使其水平急劇升高，從而引發(fā)炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺(jué)過(guò)敏和發(fā)燒。研究還表明，傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道副作用與其抑制COX-1相關(guān)，而抗炎活性與抑制COX-2相關(guān)。

環(huán)氧化酶非甾抗炎藥作用靶點(diǎn)

非甾體抗炎藥第9頁(yè)NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2NSAIDs抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成降低致炎性PGs合成降低結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)非甾體抗炎藥第10頁(yè)對(duì)脂氧酶影響

前列腺素PGs生物合成降低花生四烯酸AA白三烯LTs生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用對(duì)應(yīng)增加。非甾體抗炎藥第11頁(yè)選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs花生四烯酸(AA)有兩條代謝路徑（如前所表示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝路徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝路徑，即AA在LOX催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。AA兩條代謝路徑中存在一定平衡關(guān)系。即當(dāng)COX活性受到抑制時(shí)，LOX活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX活性受到抑制時(shí)，則有更多AA進(jìn)入COX代謝路徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥深入發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2/LOX雙重抑制劑能夠到達(dá)協(xié)同消炎目標(biāo)。非甾體抗炎藥第12頁(yè)3.1.水楊酸類(lèi)SalicylicAcid

水楊酸1838年從水楊樹(shù)皮中分離得到水楊酸（SalicylicAcid），1875年巴斯（Buss）首先發(fā)覺(jué)水楊酸鈉（SodiumSalicylate）含有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用而在臨床上使用，但它有嚴(yán)重胃腸道副作用。公元前十五世紀(jì)Hippocrates非甾體抗炎藥第13頁(yè)阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸.1898年德國(guó)Bayer企業(yè)化學(xué)家霍夫曼（Hoffmann）合成，臨床應(yīng)用至今。2-（乙酰氧基）苯甲酸非甾體抗炎藥第14頁(yè)1860年Kolbe合成開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)道路非甾體抗炎藥第15頁(yè)雜質(zhì)未反應(yīng)原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢驗(yàn)法

–用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢驗(yàn)游離SalicylicAcid存在非甾體抗炎藥第16頁(yè)過(guò)敏性雜質(zhì)合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成

–可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)

–含量不超出0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響非甾體抗炎藥第17頁(yè)Aspirin穩(wěn)定性本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更加快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存?；騉H_非甾體抗炎藥第18頁(yè)水解及產(chǎn)物改變水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液改變更加快

–堿、光線(xiàn)、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。非甾體抗炎藥第19頁(yè)醌非甾體抗炎藥第20頁(yè)Aspirin判別Aspirin水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色；Aspirin碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并放出醋酸臭氣。非甾體抗炎藥第21頁(yè)作用靶點(diǎn)不可逆花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2合成–含有強(qiáng)效抗血小板凝聚作用非甾體抗炎藥第22頁(yè)作用百年來(lái)臨床應(yīng)用，證實(shí)為有效解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類(lèi)風(fēng)濕痛等非甾體抗炎藥第23頁(yè)老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不停被拓展非甾體抗炎藥第24頁(yè)防治心血管疾病

臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于預(yù)防心血管病高凝狀態(tài)。機(jī)制：阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新COX，但阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞酶遠(yuǎn)不如血小板中該酶敏感，所以采取小劑量阿司匹林可降低對(duì)內(nèi)皮COX及PGI2影響。非甾體抗炎藥第25頁(yè)阿司匹林副反應(yīng)主要是胃腸道副反應(yīng)原因之一是因?yàn)樗黔h(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃粘膜內(nèi)前列腺素PGI2生物合成，而PGI2有抗胃酸分泌、保護(hù)胃粘膜和預(yù)防潰瘍形成作用，從而造成胃潰瘍甚至胃出血；另一原因是阿司匹林及水楊酸酸性較強(qiáng)，易造成對(duì)胃腸道刺激副作用。非甾體抗炎藥第26頁(yè)非甾體抗炎藥第27頁(yè)成酰胺修飾制成酰胺能夠降低羧酸酸性，保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但抗炎作用也基礎(chǔ)消失。水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林7倍，乙氧苯酰胺鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林，毒副作用小。非甾體抗炎藥第28頁(yè)成酯修飾雙水楊酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐步分解成兩分子水楊酸，因而對(duì)胃腸道副反應(yīng)小。非甾體抗炎藥第29頁(yè)拼合原理:把兩個(gè)含有生物活性化合物利用共價(jià)鍵連接起來(lái),待進(jìn)入體內(nèi)后再遲緩水解成原來(lái)兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用，稱(chēng)為孿藥TwinDrug或協(xié)同前藥（MutualProdrug）非甾體抗炎藥第30頁(yè)貝諾酯Benorilate又名撲炎痛，苯樂(lè)來(lái)，是采取前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯而得，對(duì)胃腸道刺激性較小，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)燒所引發(fā)疼痛，尤其適合于老人和兒童。非甾體抗炎藥第31頁(yè)成鹽修飾與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁，在胃中幾乎不分解，進(jìn)入小腸才分解成兩分子乙酰水楊酸，故對(duì)胃刺激性小。與堿性賴(lài)氨酸成鹽制得賴(lài)氨匹林，其水溶性增加，可供注射用，防止了胃腸道反應(yīng)。非甾體抗炎藥第32頁(yè)其它修飾二氟尼柳Diflunisal為可逆性環(huán)氧酶抑制劑，其消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)4倍，而且作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，對(duì)血小板功效影響較小，胃腸道刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛等。非甾體抗炎藥第33頁(yè)代謝代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，–并以此從腎臟排出體外非甾體抗炎藥第34頁(yè)3.2乙酰苯胺類(lèi)苯胺有一定解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大1.對(duì)CNS先興奮后抑制2.引發(fā)高鐵血紅蛋白癥造成缺氧不能藥用。又稱(chēng)退熱冰，1886年發(fā)覺(jué)，曾用于臨床，但因?yàn)樗隗w內(nèi)輕易水解生成苯胺，故毒性仍很大，現(xiàn)臨床上已不用。非甾體抗炎藥第35頁(yè)對(duì)氨基酚衍生物非甾體抗炎藥第36頁(yè)非那西丁（Phenacetin）發(fā)覺(jué)對(duì)氨基酚羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低，1887年合成，曾廣泛用于臨床，頭痛、發(fā)燒、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著,但多年來(lái)發(fā)覺(jué)它對(duì)腎和膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白和視網(wǎng)膜也有毒性，當(dāng)前各國(guó)已先后淘汰，但復(fù)方制劑仍在使用。如APC片（阿司匹林＋咖啡因＋非那西?。┓晴摅w抗炎藥第37頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚

（Paracetamol）又名撲熱息痛，1893年上市，實(shí)為乙酰苯胺和非那西丁代謝產(chǎn)物。N-（4-羥基苯基）乙酰胺非甾體抗炎藥第38頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚作用解熱鎮(zhèn)痛作用良好，毒性和副作用都降低，現(xiàn)在仍是臨床上常見(jiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥，可治療發(fā)燒、疼痛等，但該藥無(wú)抗炎作用。非甾體抗炎藥第39頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH=6時(shí)最為穩(wěn)定，在潮濕條件下穩(wěn)定性較差，水解產(chǎn)物為對(duì)氨基酚，可深入發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類(lèi)化合物，顏色逐步變成黃色、紅色、最終成黑色，故制劑及保留要注意。非甾體抗炎藥第40頁(yè)判別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng)–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色非甾體抗炎藥第41頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚主要代謝過(guò)程

非甾體抗炎藥第42頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚代謝特點(diǎn)血紅蛋白血癥、溶血性貧血，毒害肝細(xì)胞成年與葡萄糖醛酸結(jié)合兒童與硫酸結(jié)合毒性代謝物與肝內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合而解毒Ｎ－羥基衍生物Ｎ－乙?；鶃啺孵晴摅w抗炎藥第43頁(yè)毒性代謝物解毒非甾體抗炎藥第44頁(yè)3.3吡唑酮類(lèi)吡唑酮類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)型。含有較顯著解熱、鎮(zhèn)痛和一定抗炎作用，普通用于高熱和鎮(zhèn)痛。非甾體抗炎藥第45頁(yè)3.3.15-吡唑酮衍生物非甾體抗炎藥第46頁(yè)

安替比林（Antipyrine）1884年在研究奎寧類(lèi)似物過(guò)程中偶然發(fā)覺(jué)第一個(gè)用于臨床解熱鎮(zhèn)痛藥品，但因其毒性較大，而未能在臨床長(zhǎng)久使用。非甾體抗炎藥第47頁(yè)氨基比林（Aminopyrine）受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基啟發(fā)，在安替比林分子中引入二甲氨基，曾廣泛用于臨床，但可引發(fā)白細(xì)胞降低及粒細(xì)胞缺乏癥等，我國(guó)已于1982年給予淘汰。非甾體抗炎藥第48頁(yè)安乃近

（MetamizoleSodium,Analgin）1912年上市，解熱、鎮(zhèn)痛作用快速而強(qiáng)大，因其水溶性大，可制成注射液使用，尤其適合用于兒童退熱，副反應(yīng)：較多，如虛脫、過(guò)敏性皮疹,但仍可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥等，應(yīng)慎用。增加水溶性，引入亞甲基磺酸鈉化學(xué)名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。非甾體抗炎藥第49頁(yè)異丙基安替比林鎮(zhèn)痛效果很好，毒性較低。常見(jiàn)于復(fù)方制劑中。比如：散利痛（撲熱息痛+異丙基安替比林+咖啡因）非甾體抗炎藥第50頁(yè)3.3.23，5-吡唑二酮衍生物Δ非甾體抗炎藥第51頁(yè)保泰松（Phenylbutazone）1949年發(fā)覺(jué)，含有良好消炎鎮(zhèn)痛作用，而且有促進(jìn)尿酸排泄作用，臨床用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)病，但其毒副作用較大，除胃腸道副反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)外，對(duì)肝臟和血象也有不良影響。非甾體抗炎藥第52頁(yè)羥布宗

（Oxyphenbutazone）1961年發(fā)覺(jué)，又名羥基保泰松。是保泰松在體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，一樣含有消炎抗風(fēng)濕作用，而且毒副作用較小。非甾體抗炎藥第53頁(yè)γ-酮基保泰松

（γ-Ketophenylbutazone）也是保泰松體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，可用于治療痛風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥第54頁(yè)4－位氫原子作用構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺(jué)，3，5-吡唑烷二酮類(lèi)抗炎作用與化合物酸性有親密關(guān)系，酸性增強(qiáng)，則抗炎作用減弱，但可顯著增加排尿酸作用。3,5位羰基增強(qiáng)4位氫原子酸性，若4位碳上兩個(gè)氫原子都被烷基取代，則抗炎活性消失。非甾體抗炎藥第55頁(yè)琥布宗（Suxibuzone）為了降低3,5-吡唑二酮類(lèi)化合物酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類(lèi)結(jié)構(gòu)取代而得，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道刺激作用小非甾體抗炎藥第56頁(yè)非普拉宗（Feprazone）采取拼合原理將治療胃潰瘍藥品吉法酯（Gefamate）中有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松結(jié)構(gòu)中得到，可顯著降低對(duì)胃腸道刺激及其它副作用。非甾體抗炎藥第57頁(yè)在吡唑酮1，2位引入芳雜環(huán)得到，消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，毒性降低，治療風(fēng)濕性疾病非甾體抗炎藥第58頁(yè)3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系:

(1)抗炎作用與化合物酸性相關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸作用。(2)假如將4位碳原子上氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化β-二酮結(jié)構(gòu)反抗炎作用是必需。(4)保泰松4位上正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基γ位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對(duì)位被取代時(shí)也保留抗炎活性。非甾體抗炎藥第59頁(yè)3.4芳基烷酸類(lèi)

芳基烷酸類(lèi)是非甾體抗炎藥品中最大一類(lèi)藥品，也是發(fā)展最快一類(lèi)藥品。分為：芳基乙酸類(lèi)（吲哚美辛）芳基丙酸類(lèi)（布洛芬）非甾體抗炎藥第60頁(yè)吲哚美辛研究5-羥色胺為炎癥化學(xué)致痛物質(zhì)，其體內(nèi)生物起源與色氨酸相關(guān)，同時(shí)發(fā)覺(jué)風(fēng)濕痛患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高，所以對(duì)吲哚乙酸類(lèi)衍生物進(jìn)行了研究，從而發(fā)覺(jué)了吲哚美辛。但其作用機(jī)制經(jīng)研究證實(shí)并不是反抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素生物合成。3.4.1芳基乙酸類(lèi)非甾體抗炎藥第61頁(yè)吲哚美辛Indometacin為芳基烷（乙）酸類(lèi)非甾體抗炎藥1961年美國(guó)Merck企業(yè)沈宗瀛等人發(fā)覺(jué)化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。非甾體抗炎藥第62頁(yè)Indometacin作用是一個(gè)強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥，也可用于炎癥發(fā)燒及其它不易控制發(fā)燒。比可松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。缺點(diǎn)：毒副反應(yīng)較嚴(yán)重，除常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、肝臟損害及造血系統(tǒng)功效障礙外，還有嚴(yán)重中樞神經(jīng)副作用。非甾體抗炎藥第63頁(yè)以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。吲哚美辛代謝非甾體抗炎藥第64頁(yè)吲哚美辛構(gòu)效關(guān)系2-位甲基取代比芳基取代活性強(qiáng)羧酸基是抗炎活性所必要，其酸性↑，抗炎↑,3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性。能夠用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代N-酰基化比烷基化抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；钚院芎茫瑹N?；⒅瑹N基或芳烴基取代則活性降低。氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。非甾體抗炎藥第65頁(yè)萘丁美酮又名萘普酮，為非酸性芳基烷（乙）酸類(lèi)非甾體抗炎藥，是一個(gè)前藥，在肝臟代謝為甲氧基萘乙酸后起效，選擇作用于環(huán)氧合酶-2（COX-2）。非甾體抗炎藥第66頁(yè)雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium又名雙氯滅痛。雙Cl結(jié)構(gòu)和COOH位阻使兩個(gè)苯環(huán)呈靠近垂直構(gòu)象，從而使活性增強(qiáng)區(qū)分甲氯芬那酸非甾體抗炎藥第67頁(yè)雙氯芬酸鈉作用機(jī)制1.抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，造成PG和血小板生成降低；2.抑制脂氧酶阻止白三烯合成；3.抑制AA釋放和刺激AA再

攝取，造成AA數(shù)量降低。非甾體抗炎藥第68頁(yè)雙氯芬酸鈉藥效1974于日本上市,120個(gè)國(guó)家先后使用扶他林、感冒通、英太青抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，Aspirin40倍，解熱為吲哚美辛2倍，Aspirin35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。非甾體抗炎藥第69頁(yè)雙氯芬酸鈉代謝非甾體抗炎藥第70頁(yè)3.4.2芳基丙酸類(lèi)

非甾體抗炎藥第71頁(yè)布洛芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學(xué)名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：含有一個(gè)手性碳原子，存在兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，普通S（+）異構(gòu)體活性比R（-）異構(gòu)體強(qiáng)28倍，但在體內(nèi)R（-）會(huì)轉(zhuǎn)化為S（+），藥用消旋體。在動(dòng)物試驗(yàn)中，布洛芬作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍，對(duì)胃腸道副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥患者。非甾體抗炎藥第72頁(yè)3）布洛芬一些酯也含有抗炎作用如布諾芬吡甲酯乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯消炎鎮(zhèn)痛作用與布洛芬相同，但胃腸道刺激性比布洛芬小。非甾體抗炎藥第73頁(yè)布洛芬Ibuprofen代謝非甾體抗炎藥第74頁(yè)酮洛芬Ketoprofen又名苯氧布洛芬，含有鎮(zhèn)痛消炎及解熱作用，解熱作用比阿司匹林強(qiáng)100倍，消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)150倍，副作用小，毒性低。用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、及痛風(fēng)等。非甾體抗炎藥第75頁(yè)1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體萘普生（Naproxen，Anaprox）非甾體抗炎藥第76頁(yè)萘普生作用

抑制PG生物合成方面是阿司匹林12倍，布洛芬3-4倍，但比吲哚美辛低大約300倍適合用于緩解輕度及中度疼痛，也用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)等。非甾體抗炎藥第77頁(yè)非甾體抗炎藥第78頁(yè)Nambumetone是非酸性非甾體抗炎藥，它胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能有效在關(guān)節(jié)中抑制prostaglandins合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins活性，是前體藥品成功設(shè)計(jì)范例非甾體抗炎藥第79頁(yè)構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類(lèi)抗炎藥含有以下通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)含有平面結(jié)構(gòu)芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；2）羧酸基α位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或相關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；非甾體抗炎藥第80頁(yè)3）因?yàn)棣良谆耄瑥亩a(chǎn)生了不對(duì)稱(chēng)中心，布洛芬兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不一樣，以S-（+）-構(gòu)型消炎作用較強(qiáng)；5）

芳環(huán)對(duì)位能夠引入另一個(gè)疏水基團(tuán)對(duì)于產(chǎn)生抗炎作用較為主要，疏水基團(tuán)普通處于α-甲基乙酸基對(duì)位或間位，其結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣，能夠是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也能夠是環(huán)己基、烯丙氧基等。4）還可在芳環(huán)間位F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用很好。非甾體抗炎藥第81頁(yè)3.51,2-苯并噻嗪類(lèi)，昔康類(lèi)（Oxicams）

抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小長(zhǎng)期有效藥品非甾體抗炎藥第82頁(yè)非甾體抗炎藥第83頁(yè)吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱(chēng)炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用長(zhǎng)期有效抗風(fēng)濕病，新型消炎鎮(zhèn)痛藥，作用持久，副作用小，每日服用一次，24小時(shí)有效。適合用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。能抑制PG生物合成，為可逆環(huán)氧酶抑制劑。堿性酸性非甾體抗炎藥第84頁(yè)3)代謝非甾體抗炎藥第85頁(yè)將吡羅昔康分子中芳雜環(huán)2-吡啶用2-噻唑代替得到，抗炎作用較吲哚美辛強(qiáng)，胃腸道耐受性好；舒多昔康非甾體抗炎藥第86頁(yè)美洛昔康(Meloxicam)將舒多昔康中引入甲基而得，對(duì)環(huán)氧酶-2選擇性很強(qiáng)，幾乎無(wú)胃腸副作用，抗炎作用比吲哚美辛強(qiáng)，用于治療急性關(guān)節(jié)炎，長(zhǎng)久治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥第87頁(yè)噻吩昔康Tenoxicam又名替諾昔康，消炎鎮(zhèn)痛作用和吡羅昔康相當(dāng)，長(zhǎng)期有效，1次/天口服吸收快速且完全。非甾體抗炎藥第88頁(yè)3.6其它類(lèi)

鄰氨基苯甲酸類(lèi)

又稱(chēng)為滅酸類(lèi)藥品。含有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類(lèi)藥品副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引發(fā)粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板降低性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。非甾體抗炎藥第89頁(yè)甲芬那酸Mefenamicacid又名甲滅酸，