糖尿病腎病的診治策略

糖尿病腎病

診治策略吉林大學(xué)第一醫(yī)院劉青第1頁糖尿病腎?。―iabeticnephropathy，DN）是指糖尿病所致腎臟疾病，DN現(xiàn)已成為ESRD第一位病因。臨床主要體現(xiàn)為連續(xù)性蛋白尿，病理主要體現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬和腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚。DN中高血壓發(fā)生率很高，晚期DN伴有連續(xù)、頑固高血壓。高血壓與腎功能惡化有關(guān)。在臨床期DN后，出現(xiàn)不一樣程度水腫.第2頁DN血糖控制困難/胰島素抵抗，血脂代謝紊亂;心血管并發(fā)致殘率及死亡率高;常合并貧血、營養(yǎng)不良，內(nèi)科治療困難。預(yù)后較差，常較快進(jìn)展為腎功能不全、尿毒癥。合并腎病綜合征和高血壓患者預(yù)后更差。死因以心血管事件和尿毒癥為主。第3頁為了與現(xiàn)有慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）概念相統(tǒng)一，2023年美國糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南提議:用糖尿病腎臟疾(DiabeticKidneyDisease，DKD)替代“糖尿病腎病”diabeticnephropathy,DN）。DKD是指臨床上考慮由糖尿病引發(fā)腎臟病變，假如腎臟穿刺病理檢查證明則稱為“糖尿病腎小球病變”（diabeticglomerulopathy）。。第4頁第5頁高血糖造成腎臟血流動力學(xué)變化是DN早期主要特點，體現(xiàn)為高灌注[腎血漿流量(RPF)過高]、高壓力、高濾過;高灌注后果:(1)蛋白尿生成;(2)腎小球毛細(xì)血管切應(yīng)力變化形成病變;(3)局部RAS興奮;(4)蛋白激酶C(PKC)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等基因深入激活。病因和發(fā)病機制第6頁造成高灌注原因:擴張入球小動脈活性物質(zhì)(包括前列腺素、NO、心鈉素等)過多或作用過強;腎小管、腎小球反饋(TGF)失常;腎髓質(zhì)間質(zhì)壓力過低。近來以為,近端腎小管中鈉、葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運過強使鈉鹽在該處過度重吸取是發(fā)病關(guān)鍵。病因和發(fā)病機制第7頁目前以為氧化應(yīng)激是主要共同機制，最后均通過激活某些主要信號分子(包括ERK、P38、JNK/SARK以及NF2κB等)造成腎臟損害。這些機制也同步參與了胰島素抵抗及β細(xì)胞功能失常機制形成。TGF-β是參與DN細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎臟細(xì)胞肥大等最關(guān)鍵因子。病因和發(fā)病機制第8頁葡萄糖毒性效應(yīng)

慢性高血糖時，過剩葡萄糖與循環(huán)中游離氨基酸及組織蛋白結(jié)合（非酶糖化），形成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs)促使系膜細(xì)胞合成更多細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)，造成內(nèi)皮細(xì)胞，系膜細(xì)胞構(gòu)造及功能變化。病因和發(fā)病機制第9頁DN診斷線索和提議包括兩個重點：①糖尿病者伴有大量蛋白尿應(yīng)考慮DKD。②1型糖尿病病史23年以上伴微量白蛋白尿應(yīng)考慮DKD；2型糖尿病伴糖尿病視網(wǎng)膜病變者出現(xiàn)微量白蛋白尿應(yīng)考慮DKD。若診斷不明確，如眼底病變與蛋白尿不平行，或伴有血尿，或伴有其他腎外體現(xiàn)，則需要做腎組織活檢便于理解病變情況?！咎悄虿∧I病診斷重點】第10頁微量白蛋白尿仍是早期診斷糖尿病腎臟疾病唯一指標(biāo)，也是評判危險原因主要指標(biāo)。只要尿微量白蛋白超出正常范圍，就是糖尿病CKD患者。它反應(yīng)全身血管內(nèi)皮功能損害程度，因此既是心血管事件獨立危險原因，也是心血管事件獨立死亡危險原因。但僅憑一次微量白蛋白尿成果就診斷是不可取。應(yīng)在3～6個月內(nèi)數(shù)次復(fù)查尿微量白蛋白，開始時也許有波動，但最后體現(xiàn)為連續(xù)性微量白蛋白尿。【糖尿病腎病診斷重點】第11頁①24小時尿白蛋白測定：30mg/24h～299mg/24h，為微量白蛋白尿；≥300mg/24h，為大量蛋白尿。②尿白蛋白排泄測定：20μg/min～199μg/min，為微量白蛋白尿≥200μg/min，為大量蛋白尿。③隨機尿白蛋白/肌酐比值2023年ADA推薦即時尿標(biāo)本白蛋白/肌酐比值，<30μg/mg為正常、30～299μg/mg為微量白蛋白尿≥300μg/mg為大量白蛋白尿。檢測微量白蛋白尿3種辦法：第12頁1型DN，自然病史比較清楚，分為5期。Ⅰ期，腎小球高濾過期；Ⅱ期，正常白蛋白尿期；Ⅲ期，微量白蛋白尿期，

尿白蛋白/肌酐比值為30～299μg/mg，

或尿白蛋白30～299mg/24h；Ⅳ期，臨床DN期，尿白蛋白/肌酐比≥300μg/mg，或尿白蛋白≥

300mg/24，或

尿蛋白總量≥0.5g/dⅤ期，腎功能衰竭期。臨床分期第13頁1型DN，自然病史比較清楚，Mogensen將其分為5期。2型糖尿病相稱多病例由于偶爾查血糖或患其他病時才被發(fā)覺，對其自然病史所知甚少，臨床分期能夠參照1型DN。

臨床分期第14頁早期處于高濾過、高代謝狀態(tài)，很少肌酐升高。不過肌酐處于正常高限時腎功能損傷已經(jīng)最少50%以上。一旦出現(xiàn)肌酐升高，腎臟損害進(jìn)行性加重。因此，不能單靠肌酐水平進(jìn)行腎功能評定，應(yīng)做腎小球濾過率（GFR）評定。出現(xiàn)微量白蛋白尿后，尿蛋白排泄逐漸增加，一旦出現(xiàn)顯性蛋白尿病程不可逆轉(zhuǎn)，迅速出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和腎功能受累。糖尿病腎病浮腫出現(xiàn)早，對利尿劑治療延遲反應(yīng)。糖尿病腎臟疾病患者雖然進(jìn)入終末期，其腎臟體積一般不會縮小。糖尿病腎臟疾病臨床特點：第15頁1．調(diào)整生活方式包括減肥、禁煙和加強體育鍛煉。2.控制蛋白攝入，推薦攝入0.8g/(kg?d)；3.嚴(yán)格控制血糖，HbA1C目標(biāo)值<7%；4.嚴(yán)格控制血壓，目標(biāo)值<130/80mmHg；5.糾正血脂紊亂；6.其他藥品治療7．透析、移植治療8．避免或減輕DN危險原因【治療方案與標(biāo)準(zhǔn)】第16頁從臨床DN期開始實行低蛋白飲食治療，腎功能正?；颊撸嬍车鞍兹肓繛槊刻?.8g/kg；出現(xiàn)GFR下降后，蛋白入量為每天（0.6～0.8）g/kg。蛋白質(zhì)起源中優(yōu)質(zhì)動物蛋白占50%～60%。如每日蛋白攝入量≤0.6g/kg，應(yīng)合適補充α酮酸制劑。生長發(fā)育期、妊娠或合并有肝病者不宜過度限制蛋白。一、低蛋白飲食【治療方案與標(biāo)準(zhǔn)】第17頁在實行低蛋白、尤其極低蛋白飲食治療時,同步補充復(fù)方α酮酸。低蛋白飲食加復(fù)方α酮酸治療有如下益處:(1)減輕氮質(zhì)血癥,改善代謝性酸中毒。(2)補充機體必需氨基酸,改善蛋白質(zhì)代謝。(3)減輕胰島素抵抗,改善糖代謝。(4)提升脂酶活性,改善脂代謝。(5)減少高血磷,改善低血鈣,

減輕繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。(6)減少蛋白尿排泄,延緩CKD進(jìn)展。第18頁降糖措施除:飲食治療,藥品和胰島素治療。應(yīng)盡早使用胰島素，能夠有效控制血糖且無肝腎損害。腎功能不全時宜選用短效胰島素為主，以避免胰島素在體內(nèi)蓄積發(fā)生低血糖?！局委煼桨概c標(biāo)準(zhǔn)】二、嚴(yán)格控制血糖第19頁嚴(yán)格控制血壓在130/80mmHg下列，合并顯著蛋白尿（>1g/d）和腎功能不全患者應(yīng)控制在125/75mmHg。DN降壓治療，首選血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

（ACEI）和血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。腎功能衰竭DN患者，高血壓治療可選用長期有效鈣拮抗劑、利尿劑及β-受體阻滯劑。三、嚴(yán)格控制血壓【治療方案與標(biāo)準(zhǔn)】第20頁糖尿病患者應(yīng)積極糾正血脂紊亂，血脂控制目標(biāo)為:總膽固醇<4.5mmol/L，低密度脂蛋白<2.5mmol/L。在藥品選擇上，如以血清膽固醇增高為主，則宜用他汀類；而以甘油三酯升高為主則宜選擇貝特類降脂藥。【治療方案與標(biāo)準(zhǔn)】四、糾正血脂紊亂第21頁①糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑:維生素B6等；②蛋白激酶C-β抑制物:ruboxistaurin等；③腎素抑制劑--阿利吉侖；④醛固酮拮抗劑--螺內(nèi)酯；⑤抗凝及抗血小板集聚：硫酸氫氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、舒洛地特等；⑥抗氧化劑:維生素E、維生素C等；⑦微循環(huán)境保護護劑:前列腺素E等；⑧中藥:黃芪、大黃、冬蟲夏草、葛根素等某些中藥對改善DN患者腎臟功能和一般情況部分有效，可根據(jù)患者情況選擇使用?！局委煼桨概c標(biāo)準(zhǔn)】五、其他藥品治療第22頁對于已進(jìn)入慢性腎衰竭患者，治療標(biāo)準(zhǔn)是盡早給予促紅細(xì)胞生成素糾正貧血；盡早進(jìn)行透析治療，GFR降至15ml/min時應(yīng)開始透析，提升生活質(zhì)量，改善預(yù)后。透析方式包括腹膜透析和血液透析。有條件DN慢性腎衰竭患者，可行腎移植或胰～腎聯(lián)合移植。【治療方案與標(biāo)準(zhǔn)】六、透析、移植治療第23頁應(yīng)盡可能避免使用腎毒性藥品：如造影劑、氨基糖甙類抗生素以及具有馬兜鈴酸中草藥等，注意防治脫水和多種感染?！局委煼桨概c標(biāo)準(zhǔn)】七、避免或減輕DN危險原因第24頁是原發(fā)性高血壓造成腎臟損害，也稱為高血壓腎損害，為西方國家造成ESRD第二位疾病，我國發(fā)病率也在日益增多。病變主要累及腎臟入球小動脈、小葉間動脈和弓狀動脈。根據(jù)臨床體現(xiàn)和病理變化不一樣，提成良性高血壓腎硬化癥和惡性高血壓腎硬化癥。高血壓腎病第25頁可長時間沒有任何癥狀，而一旦出現(xiàn)肌酐水平增高、微量白蛋白尿等腎損害臨床特性時，發(fā)生心血管事件、ESRD和猝死危險顯著增高。早期發(fā)覺高血壓腎病，嚴(yán)格控制血壓、減少微量蛋白尿藥品治療可延緩腎病進(jìn)展。篩查和干預(yù)高血壓腎病對減少心血管事件和ESRD有主要意義。高血壓腎病第26頁①長期高血壓病史，常在5～23年以上。進(jìn)展遲緩，血壓與腎損害呈平緩線性關(guān)系；②病理變化為腎臟小動脈硬化、繼發(fā)性腎實質(zhì)缺血性病變。③早期體現(xiàn)為腎小管功能損害，如夜尿增多、尿NAG及2微球蛋白增高等，部分存在輕-中度蛋白尿，以及腎功能進(jìn)行性減退。④伴有高血壓其他靶器官損害，如高血壓眼底血管病變（可見小動脈痙攣、狹窄，很少出現(xiàn)出血和滲出）、心室肥厚及腦卒中史等。良性高血壓腎硬化癥：第27頁惡性高血壓（血壓迅速增高，舒張壓＞130mmHg，并伴Ⅲ或Ⅳ級高血壓視網(wǎng)膜病變）。惡性腎硬化進(jìn)展迅速，血壓與腎損害之間呈非常陡峭線性關(guān)系。腎臟損害為蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、鏡下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿；腎功能進(jìn)行性惡化，甚至進(jìn)入終末期腎衰竭。其他臟器損害，如心衰、腦卒中、眼底損害，甚至突然失明等。惡性高血壓腎硬化癥第28頁腎小管主要功能之一是濃縮稀釋尿液。尿比重測定和尿滲量測定均可作為測定尿液濃縮或稀釋指標(biāo)。高血壓腎病患者常有夜尿增多,尿滲

透壓及尿比重減少。尿中NAG酶活動性增高是近端腎小管損傷標(biāo)志，尿β2微球蛋白增加。高血壓腎病腎小管功能監(jiān)測第29頁高血壓腎病糖尿病腎病原發(fā)病程較長，多在5-23年以上1型DM較長，2型隱匿臨床特點早期以腎小管功能損害、夜尿增多為主蛋白尿為主尿蛋白輕到重度尿蛋白量大視網(wǎng)膜病高血壓眼底變化和動脈硬化糖尿病眼底變化合并疾病左心室肥厚、心力衰竭，腦卒中心腦血管疾病和缺血性下肢血管病及神經(jīng)病變腎臟病理腎臟小動脈硬化、繼發(fā)性腎實質(zhì)缺血性病變滲出性病變和結(jié)節(jié)病理變化第30頁嚴(yán)格控制血壓；減少蛋白尿；加強生活方式變化教育；要嚴(yán)格限制鈉鹽攝入；減輕體重和戒煙;要加強控制伴隨其他危險原因,如調(diào)脂治療,抗血小板治療和糾正胰島素抵抗等。高血壓腎病治療措施第31頁2023年歐洲高血壓學(xué)會及歐洲心臟病學(xué)會（ESH/ESC）“動脈高血壓治療指南”要求高血壓病人未合并糖尿病且無心、腦、腎并發(fā)癥時，血壓應(yīng)降達(dá)140/90mmHg，能耐受者可更低；合并糖尿病或出現(xiàn)高血壓心、腦、腎并發(fā)癥時，血壓應(yīng)減少達(dá)130/80mmHg下列；尿蛋白>1g/d，血壓應(yīng)125/75mmHg下列。高血壓控制目標(biāo)值：第32頁血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管擔(dān)心素II受體阻斷劑（ARB）、利尿劑、鈣通道阻斷劑(CCB)及β-受體阻滯劑均能夠作為一線降血壓藥品使用，ACEI、ARB可作為治療高血壓腎損害首選藥品。上述藥品仍不能有效控制高血壓時，還能配合應(yīng)用其他降壓藥品（如α-受體阻滯劑、血管擴張藥及中樞降壓藥等）。降壓藥品選擇：第33頁某些研究顯示在同等減少血壓前提下多種降壓藥品對延緩腎臟病變進(jìn)展