糖尿病非胰島素藥物治療-課件

2型糖尿病

非胰島素降糖藥物治療2型糖尿病

非胰島素降糖藥物治療1本章內(nèi)容2型糖尿病的一線，二/三線非胰島素降糖藥物治療作用機(jī)制和臨床療效注意事項(xiàng)和禁忌癥副作用劑量選擇口服降糖藥物治療的基本原則案例學(xué)習(xí)22023/9/32本章內(nèi)容2型糖尿病的一線，二/三線非胰島素降糖藥物治療作用機(jī)糖尿病的非胰島素治療藥物DPP-4抑制劑西格列汀沙格列汀利格利汀阿格列汀維格列汀肝臟雙胍類二甲雙胍噻唑烷二酮類吡格列酮羅格列酮脂肪肌肉磺脲類格列本脲格列吡嗪格列齊特格列喹酮格列美脲格列奈類那格列奈瑞格列奈胰腺GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽利拉魯肽腦a-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖米格列醇腎臟SGLT2抑制劑*3*中國(guó)尚未上市胃腸道3糖尿病的非胰島素治療藥物DPP-4抑制劑肝臟雙胍類噻唑烷二中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）若血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%），則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二甲雙胍α-葡萄糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑二線藥物治療胰島素促泌劑/α-葡萄糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/

噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動(dòng)劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/

每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)4中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）若血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA4一線治療藥物二甲雙胍(首選)α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑磺脲類格列奈類52023/9/35一線治療藥物二甲雙胍(首選)α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑為什么二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療？Kahnetal.,NEJM2006;355:2427-2443UKPDSStudyGroup,TheLancet

1998;

352:854-865Currieetal.Diabetologia.2009;52:1766–1777;WahlqvistetalParkinsonismRelatDisodApril2012.有效且治療持久已證實(shí)可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(UKPDS)輕微降低體重，輕度改善血脂多年的使用經(jīng)驗(yàn)花費(fèi)少聯(lián)合用藥時(shí)有效可能降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)可能降低帕金森病風(fēng)險(xiǎn)62023/9/36為什么二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療？Kahnetal.二甲雙胍Blondeetal.TheEndocrinologist1996:6:431-438.Ongetal.DiabetesCare29:2361-2364,2006二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)中國(guó)糖尿病雜志2014年22卷第8期673-681作用機(jī)制減少肝糖輸出增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用適用于2型糖尿病首選口服藥物降糖藥物聯(lián)合中的基本用藥適用于正常、超重及肥胖患者HbA1c下降1.0-1.5%副作用胃腸道反應(yīng)（低劑量起始）與乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系尚不確定單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

慎用和禁忌癥腎?。簻p量：eGFR＜60ml/min/1.73m2禁用：eGFR＜45ml/min/1.73m2

血清肌酐

女性≥120μmol/L

男性≥130μmol/L肝病:建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限時(shí)應(yīng)避免使用血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能嚴(yán)重感染暫時(shí)停用:酒精攝入過(guò)多、代謝性酸中毒活動(dòng)性心臟病或肺部疾病手術(shù)或使用碘化造影劑可能降低維生素B12水平妊娠二甲雙胍Blondeetal.TheEndocrin7二甲雙胍的量效關(guān)系UKPDS研究中超過(guò)四分之三的研究對(duì)象接受了至少1700mg/日的二甲雙胍治療努力爭(zhēng)取個(gè)體化的HbA1c目標(biāo)（如

：年輕患者、新診斷的患者、無(wú)并發(fā)癥的患者HbA1c控制目標(biāo)為6%）與安慰劑相比，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

Garberetal.,AmJMed,1997;Scarpello.BritJDiabVascularDisease2001:28-36.-1.1-1.7-2.3-4.3-3.4-1.005001000150020002500空腹血糖變化(mmol/L)二甲雙胍劑量(mg)

-2.0-3.0-4.0-5.082023/9/38二甲雙胍的量效關(guān)系UKPDS研究中超過(guò)四分之三的研究對(duì)象接受慢性腎臟病患者(CKD)的二甲雙胍劑量下列患者需要額外小心：急性腎損傷患者和預(yù)計(jì)腎功能有顯著波動(dòng)的患者(判斷基于既往史、其他合并癥、潛在藥物相互作用)LipskaetalDiabetesCare201134:1431-1437;Croweetal.BMJ2008;337:812-815.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)中國(guó)糖尿病雜志2014年22卷第8期673-681慢性腎臟病患者(CKD)的二甲雙胍劑量下列患者需要額外小心：9α-葡糖苷酶抑制劑

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇作用抑制碳水化合物在小腸上部的吸收適用于2型糖尿病患者合并以下情況：以碳水化合物為主要食物成分餐后血糖升高HbA1c下降0.5~0.8%副作用腹脹排氣單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

注意事項(xiàng)和禁忌癥腎臟疾病：禁用：eGFR＜30ml/min/1.73m2或血清肌酐>180μmol/L肝臟疾?。褐囟雀尾。ǜ斡不┭装Y性腸病、腸梗阻妊娠中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組。中華糖尿病雜志。2014,6(11):792-801中國(guó)慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(cè)（糖尿病分冊(cè)）2015年版2023/9/310α-葡糖苷酶抑制劑

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇作用抑制碳磺脲類胰島素促泌劑

格列本脲,格列吡嗪,格列齊特,格列美脲,格列喹酮等作用機(jī)制刺激胰腺分泌胰島素而降低血糖水平胰島素分泌不足體型偏瘦HbA1c下降1.0-1.5%副作用體重增加低血糖注意事項(xiàng)和禁忌癥腎臟疾病:根據(jù)腎功能做劑量調(diào)整格列吡嗪，格列齊特，格列喹酮于CKD1-3期患者中無(wú)需調(diào)整劑量格列本脲僅可用于CKD1-2期的患者格列美脲用于CKD3-4期的患者時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始用藥，透析患者禁用嚴(yán)重肝臟疾病妊娠11中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）適用于2型糖尿病患者合并以下情況：2023/9/311磺脲類胰島素促泌劑

格列本脲,格列吡嗪,格列齊特,格列美脲,非磺脲類胰島素促泌劑

格列奈類：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈鈣片作用機(jī)制主要通過(guò)刺激胰島素早相分泌降低餐后血糖胰島素分泌不足體型偏瘦HbA1c下降0.5-1.5%副作用低血糖體重增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較磺脲類藥物輕注意事項(xiàng)和禁忌癥腎功能不全：GFR＜30ml/min/1.73m2可以考慮減量嚴(yán)重肝臟疾病妊娠12中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）適用于2型糖尿病患者合并以下情況：2023/9/312非磺脲類胰島素促泌劑

格列奈類：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈常用的優(yōu)降糖（格列本脲），應(yīng)該常用嗎？Gangjietal.DiabCare,2007;30:389-394.至少1次低血糖風(fēng)險(xiǎn)率與其他胰島素促泌劑相比，優(yōu)降糖增加52%的至少1次低血糖風(fēng)險(xiǎn)研究?jī)?yōu)降糖其他胰島素促泌劑RR（隨機(jī)）RR（隨機(jī)）其他胰島素促泌劑更多優(yōu)降糖更多132023/9/313常用的優(yōu)降糖（格列本脲），應(yīng)該常用嗎？Gangjieta磺脲類會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭嗎？它們會(huì)“使β細(xì)胞耗竭”嗎？是1否2不確定31414磺脲類會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭嗎？它們會(huì)“使β細(xì)胞耗竭”嗎？是1否2單藥治療3，6和9年后患者HbA1c<7.0%的比例152023/9/315單藥治療3，6和9年后患者HbA1c<7.0%的比例1ADOPT研究：5年內(nèi)單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn)(FPG＞10mmol/L)Kahnetal.,NEJM2006;355:2427-2443.1616ADOPT研究：5年內(nèi)單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn)(FPG＞10mmol大部分患者需要聯(lián)合用藥以控制血糖JiLN,etal.JDiabetes,2015(7):166-173.45.4%35.8%17%9872名門診口服藥物治療的中國(guó)糖尿病患者中，約60%患者在使用2種以上口服降糖藥物。2015年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)顯示：2023/9/317大部分患者需要聯(lián)合用藥以控制血糖JiLN,etal.二線治療的非胰島素降糖藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類格列奈類胰島素促泌劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑二線治療的非胰島素降糖藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類胰島素促18噻唑烷二酮類：胰島素增敏劑

吡格列酮和羅格列酮作用機(jī)制改善靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性胰島素抵抗HbA1c下降1.0-1.5%副作用單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

水鈉潴留增加體重注意事項(xiàng)和禁忌癥腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量肝臟疾?。篈LT>2.5倍正常值上限時(shí)禁用ALT輕度升高時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心臟?。篘YHAIII或IV級(jí)禁用嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或有骨折病史禁用妊娠19適用于2型糖尿病患者合并以下情況：2023/9/319噻唑烷二酮類：胰島素增敏劑

吡格列酮和羅格列酮作用機(jī)制改善靶噻唑烷二酮類的作用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)激動(dòng)劑肝臟減少肝糖輸出PPARγ激活基因表達(dá)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核胰腺

改善β細(xì)胞功能脂肪組織內(nèi)臟脂肪轉(zhuǎn)為皮下脂肪

降低FFA水平(降低

胰島素抵抗)肌肉增加葡萄糖攝取與利用血管

降低血壓

減輕炎癥TZD血脂變化吡格列酮：

甘油三酯,HDL羅格列酮：LDL,HDLSimonsonandKendallCurrOpinEndocrinolDiabetes2006;13:162–170.202023/9/320噻唑烷二酮類的作用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)女性患者羅格列酮相關(guān)性骨折：ADOPT研究結(jié)果KahnSEetal.DiabetesCare.2008;31(5):845–851.1,840例女性,平均年齡56歲111次上肢和下肢骨折12個(gè)月內(nèi)無(wú)差異備注：

男性骨折率無(wú)差異ADOPT:糖尿病結(jié)局進(jìn)展研究（ADiabetesOutcomeProgressionTrial）20風(fēng)險(xiǎn)比(95%Cl)羅格列酮vs.二甲雙胍MetforminRosiglitazone1.81(1.17,2.80);p=0.00802.13(1.30,3.51);p=0.0029羅格列酮vs.格列苯脲Glyburide第一次骨折累積發(fā)生率(%)時(shí)間(年)1550012345212023/9/321女性患者羅格列酮相關(guān)性骨折：ADOPT研究結(jié)果KahnS吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)WeiLetal.BrJClinPharm.2012;75(1):254-259.大型英國(guó)全科研究數(shù)據(jù)庫(kù)研究（23,548吡格列酮患者和184,166未使用吡格列酮患者），提示吡格列酮不會(huì)顯著增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。吡格列酮不建議用于有膀胱癌史的患者。222023/9/322吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)WeiLetal.BrJCl二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

維格列汀,西格列汀,沙格列汀,利格利汀和阿格列汀作用機(jī)制：

選擇性抑制DPP-4升高GLP-1和GIP水平2–3倍

增強(qiáng)胰島素分泌并減少胰高血糖素水平DPP-4HisAlaGluGlyThrThrPheSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgXDPP-4抑制劑餐后血糖高，HbA1c下降0.4-0.9%副作用單獨(dú)使用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)體重作用為中性或增加注意事項(xiàng)和禁忌癥腎病(除利格列汀外需要根據(jù)腎功調(diào)整劑量)妊娠(B類)23適用于2型糖尿病患者合并以下情況：23二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

維格列汀,西格列汀,Eganetal.NEJM2014;370:794-797.腸促胰素藥物的胰腺安全性——FDA和EMA的評(píng)估結(jié)果FDA和EMA對(duì)胰島素促泌劑的胰臟安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估。FDA和EMA都認(rèn)為某些文獻(xiàn)和新聞中指出的腸促胰素藥物可能導(dǎo)致胰腺炎或胰腺癌的擔(dān)憂與現(xiàn)有證據(jù)矛盾。242023/9/324Eganetal.NEJM2014;370:794CDS推薦的三線治療藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類格列奈類胰島素促泌劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素或注射1-2次預(yù)混胰島素GLP-1激動(dòng)劑252023/9/325CDS推薦的三線治療藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類胰島素促GLP-1受體激動(dòng)劑作用機(jī)制增強(qiáng)血糖依賴性的胰島素分泌抑制胰高糖素分泌延緩胃排空抑制攝食中樞適用于2型糖尿病合并以下情況超重、肥胖HbA1c下降0.8-1.0%副作用惡心(~40%的患者),嘔吐(13%)和腹瀉(13%)單獨(dú)使用不明顯增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)注意事項(xiàng)和禁忌癥腎病:肌酐清除率<30ml/min

胃腸道疾病妊娠（C類）262023/9/326GLP-1受體激動(dòng)劑作用機(jī)制262023/8/226口服降糖藥物特點(diǎn)比較DiabetesCare2012;35:1364–1379.27中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）27口服降糖藥物特點(diǎn)比較DiabetesCare2012;328口服降糖藥物單藥治療預(yù)期療效0.5~0.8HbA1c下降值（%）飲食控制運(yùn)動(dòng)雙胍類磺脲類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑0.0-0.5-1.0-2.01.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.40.5-0.8NathanDM,etal.,DiabetesCare2009;32(1):1-11.0.5-1.5格列奈類2023/9/32828口服降糖藥物單藥治療預(yù)期療效0.5~0.8HbA1c下降口服降糖藥物聯(lián)合使用指導(dǎo)考慮聯(lián)合用藥臨床指征：生活方式和單藥治療控制3個(gè)月仍不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7%）初發(fā)糖尿病患者：HbA1c>9%，

但無(wú)明顯癥狀者可考慮起始兩藥聯(lián)合聯(lián)合用藥原則：機(jī)制互補(bǔ)、有效降糖、減少副作用*注意適應(yīng)證批準(zhǔn)口服降糖藥物聯(lián)合使用指導(dǎo)考慮聯(lián)合用藥臨床指征：聯(lián)合用藥原則：29口服降糖藥物用藥指導(dǎo)30中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）中國(guó)2型糖尿病防治指南（2014年基層版）一線二線口服降糖藥物用藥指導(dǎo)30中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）30案例學(xué)習(xí)：

楊先生倉(cāng)庫(kù)工人，43歲，已婚糖尿病2年，無(wú)特殊不適主訴診斷后體重進(jìn)行性下降2kg目前體重68kg，BMI21.5kg/m2合并疾?。焊哐獕?年，血脂異常2年無(wú)并發(fā)癥，肝腎功能正常藥物：二甲雙胍1,000mgbid治療1年;辛伐他??；賴諾普利

生活方式：飲食規(guī)律且控制嚴(yán)格，偶爾喝啤酒

工作日中等體力活動(dòng)，周末時(shí)散步

血糖監(jiān)測(cè)1-2次/周血糖控制：

HbA1c（6個(gè)月前）=7.2%HbA1c（1周前）=8.0%312023/9/331案例學(xué)習(xí)：楊先生倉(cāng)庫(kù)工人，43歲，已婚糖尿病2年，無(wú)特殊不楊先生的記錄本根據(jù)患者記錄本，您會(huì)選擇添加哪個(gè)二線治療藥物？胰島素促泌劑α-葡萄糖苷酶抑制劑

DPP-4抑制劑TZD322023/9/332楊先生的記錄本根據(jù)患者記錄本，您會(huì)選擇添加哪個(gè)二線治療藥物？2型糖尿病血糖控制目標(biāo)注：a毛細(xì)血管血糖中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）332023/9/3332型糖尿病血糖控制目標(biāo)注：a毛細(xì)血管血糖中國(guó)2型糖尿病防治指如何調(diào)整老楊的降糖方案？考慮添加