芪桂類方內(nèi)外合治2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察

芪桂類方內(nèi)外合治2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察

糖尿病周圍神經(jīng)病變（dpd）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。這是糖尿病機(jī)病因的最重要因素，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重。目前DPN作用機(jī)制尚未明確,至今仍缺乏有效的防治藥物。有研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激是包括DPN在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制,因此抗氧化應(yīng)激已成為治療DPN的一大熱點(diǎn),開發(fā)安全有效的抗氧化應(yīng)激藥物成為治療DPN的新方向。DPN患者在中醫(yī)學(xué)理論整體辨證上以氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)病機(jī)者居多,故本研究應(yīng)用中藥(芪桂類方)內(nèi)服外用治療氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)型DPN,觀察其綜合療效,并從氧化應(yīng)激方面初步探討其治療機(jī)制。數(shù)據(jù)和方法1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)(消渴病)專業(yè)委員會(huì)制定的辨證標(biāo)準(zhǔn)篩選。2fpg及hba1c臨床分級(jí)(1)符合DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡30～75歲,且一般綜合治療后,空腹血糖(FPG)<7.0mmol/L,2hPBG<10.0mmol/L,HbA1c<7.0%;(3)受試者知情同意,自愿簽署知情同意書。3病例對(duì)照及并發(fā)癥情況下的婦女面感觀(1)嚴(yán)重的肝、腎功能異?；驀?yán)重心血管和造血系統(tǒng)疾病者;(2)妊娠期及哺乳期婦女;(3)近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者;(4)近1個(gè)月合并嚴(yán)重感染者;(5)合并雙下肢血管病變、水腫、足部潰瘍、感染的患者;(6)有酗酒或有吸毒史者。4分組和療效情況62例均為2012年9月一2013年4月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院患者,均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法及隨機(jī)數(shù)余數(shù)法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組31例,試驗(yàn)組男15例,女16例,平均年齡(54.93±11.27)歲,糖尿病病程(9.95±8.38)年,神經(jīng)病變病程(2.50±2.87)年;對(duì)照組男15例,女16例,平均年齡(57.37±9.68)歲,糖尿病病程(8.43±7.11)年,神經(jīng)病變病程(2.40±2.24)年。兩組患者治療前FPG、2hPBG、TG、TC等一般資料比較(表1),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。5治療方法5.1血糖控制的原則所有病例均接受糖尿病教育,通過飲食控制,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),為減少不同降糖藥物對(duì)DPN療效及治療機(jī)制的影響,所有病例均選用胰島素皮下注射控制血糖,血糖控制在FPG<7.0mmol/L,2hPBG<10.0mmol/L,HbA1c<7.0%,并針對(duì)患者血壓、血脂情況適當(dāng)用藥,使血壓、血脂控制在正常范圍。干預(yù)時(shí)間為1個(gè)月。5.2治療組的藥物在維持上述一般綜合治療的基礎(chǔ)上,對(duì)照組給予甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn),生產(chǎn)批號(hào):120207A]口服,500μg/次,每日3次。試驗(yàn)組給予甲鈷胺片口服,劑量、用法同對(duì)照組,同時(shí)給予芪桂合劑口服,該合劑由黃芪、桂枝、赤芍、白芍、防風(fēng)、雞血藤、首烏藤、白僵蠶、全蝎等藥物組成,為自動(dòng)電子煎藥機(jī)加工的袋裝液體湯劑,200mL/次,每日2次;另外予芪桂活血洗劑每晚泡腳外洗10～15min,該洗劑由黃芪、桂枝、紅花、乳香、沒藥、白芍、花椒、透骨草、千年健、雞血藤等藥物組成,水煎,水溫控制在35～40℃。連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。6觀察指標(biāo)6.1安全指數(shù)6.2血液和血樣的測定于治療前、治療后2、3個(gè)月各檢測1次TG、TC;FPG、2hPBG每周檢測1次。6.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)評(píng)價(jià)中醫(yī)證候及糖尿病周圍神經(jīng)病變積分:積分評(píng)定采用尼莫地平法,即(治療前積分-治療后積分)/(治療前積分)×100%。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):癥狀無或消失,計(jì)0分;偶有癥狀,計(jì)2分;癥狀時(shí)發(fā),每日均有,計(jì)4分;癥狀夜間加重,服藥不能自控,計(jì)6分。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):治療后積分較治療前積分減少>30%為有效;治療后積分較治療前積分減少<30%為無效。(2)采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(Torontoclinicalscoringsystem,TC-SS)評(píng)價(jià)神經(jīng)病變分級(jí):內(nèi)容包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺功能檢查評(píng)分3部分,共19分,評(píng)分>5分為陽性。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):患者肢體麻木、疼痛和乏力等不適明顯減輕,自覺癥狀消失或明顯改善,TCSS評(píng)分下降≥5分為顯效;患者肢體麻木、疼痛、乏力等不適輕度減輕,自覺癥狀好轉(zhuǎn),TCSS評(píng)分下降≥3分為有效;患者自覺癥狀無改善甚至惡化,TCSS評(píng)分下降<3分為無效。(3)神經(jīng)電生理檢查:神經(jīng)傳導(dǎo)測定采用丹麥維迪公司生產(chǎn)的Keypoint型肌電誘發(fā)電位儀,分別測定雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支及感覺支的傳導(dǎo)速度。(4)血清氧化應(yīng)激指標(biāo):采用Fe3+/Fe2+還原法測定總抗氧化能力(T-AOC),黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(生產(chǎn)批號(hào):20130508),操作按照說明書進(jìn)行。7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后,服從正態(tài)分布的以表示,采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療前后血脂指標(biāo)及病理組織學(xué)指標(biāo)比較1脫落情況本研究過程中患者因不能按要求隨訪而退出試驗(yàn),試驗(yàn)組脫落2例,對(duì)照組脫落1例,試驗(yàn)組實(shí)際完成29例,對(duì)照組完成30例,兩組脫落病例數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,脫落病例只記錄不良反應(yīng)。2兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(表1)兩組患者治療前后FPG、2hPBG、TG、TC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3兩組患者治療2、3個(gè)月中醫(yī)證候療效比較(表2)治療2、3個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。4兩組患者治療2、3個(gè)月時(shí)TCSS評(píng)分療效比較(表3)治療2、3個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組患者TCSS評(píng)分療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。5兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(表4)與本組治療前比較,治療2、3個(gè)月時(shí),試驗(yàn)組T-AOC、SOD均顯著升高,MDA均顯著降低(P<0.01),對(duì)照組僅SOD升高(P<0.01),T-AOC升高、MDA降低不明顯(P>0.05)。治療2個(gè)月時(shí),兩組T-AOC升高水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而MDA降低及SOD升高水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療3個(gè)月時(shí),兩組T-AOC升高水平、MDA降低水平及SOD升高水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。6兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(表5、6)與治療前比較,治療2個(gè)月時(shí),試驗(yàn)組神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提高(P<0.01),而對(duì)照組右尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)、右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支神經(jīng)傳導(dǎo)速度及雙側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)感覺支傳導(dǎo)速度與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療前后右尺神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支及右正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)、右腓總神經(jīng)感覺支傳導(dǎo)速度差值比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較,治療3個(gè)月時(shí),試驗(yàn)組神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提高(P<0.01),而對(duì)照組右尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支、左正中神經(jīng)感覺支傳導(dǎo)速度無明顯改善(P>0.05);兩組治療前后右正中神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支及左正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)感覺支傳導(dǎo)速度差值比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。7副作用的發(fā)生治療dpn的臨床療效DPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,其主要病理改變是神經(jīng)纖維再生能力減弱、神經(jīng)軸突階段性脫髓鞘,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未完全明確。從中醫(yī)學(xué)理論分析,DPN可歸屬于“痹證”、“痿證”、“血痹”等范疇。通過查閱古今文獻(xiàn),筆者發(fā)現(xiàn)氣虛或氣陰兩虛兼血瘀是DPN的核心病機(jī),氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)為其重要病理環(huán)節(jié)與證型。因此,本病的中醫(yī)辨證論治提倡補(bǔ)虛瀉實(shí)、內(nèi)外兼治,同時(shí)注重益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰通脈。芪桂類方的應(yīng)用即體現(xiàn)了這一診治思想。芪桂類方是指以黃芪與桂枝配伍為主的一類方劑。本課題自擬內(nèi)服藥“芪桂合劑”,該方由黃芪桂枝五物湯合黃芪赤風(fēng)湯加活血化痰通絡(luò)之品組成(包括黃芪、桂枝、赤芍、白芍、防風(fēng)、雞血藤、首烏藤、白僵蠶、全蝎等),上述兩個(gè)方劑均以黃芪為君藥,《名醫(yī)別錄》記載黃芪能“浚三焦之根,利營衛(wèi)之氣,故凡營衛(wèi)間阻滯,無不盡通”。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》,是養(yǎng)血活血通絡(luò),治療血痹虛勞之代表方,以黃芪配伍桂枝、白芍、生姜、大棗組成,方中桂枝溫經(jīng)通痹,與黃芪配伍以益氣溫經(jīng)通陽,白芍?jǐn)繝I而和血脈,全方共奏益氣溫經(jīng)、和血通痹之效。有研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯能有效降低血黏度,修復(fù)神經(jīng),改善DPN患者的臨床癥狀。黃芪赤風(fēng)湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》,以黃芪配伍赤芍、防風(fēng),補(bǔ)氣、升陽、活血、通滯諸法賅備,使“周身之氣通而不滯,血活而不瘀”(《醫(yī)林改錯(cuò)》)。本研究在上述二方基礎(chǔ)上,加雞血藤、首烏藤、白僵蠶、全蝎等以增強(qiáng)養(yǎng)血活血、息風(fēng)解痙、化痰通絡(luò)止痛之力,諸藥合用,亦符合《內(nèi)經(jīng)》“血實(shí)宜決之,氣虛宜掣引之”的祛瘀兼補(bǔ)氣的治療原則。“芪桂活血洗劑”方中除芪、桂、芍益氣通脈和血外,又以紅花、乳香、沒藥、花椒、透骨草、千年健、雞血藤活血行氣、祛風(fēng)除濕、舒筋止痛,用其外洗,使藥物經(jīng)皮膚滲透直達(dá)病所,從而改善局部血液循環(huán),有助于迅速緩解癥狀。本研究表明,治療3個(gè)月時(shí)甲鈷胺治療組總有效率為56.7%,與金立娟研究結(jié)果(68%)相似,但芪桂類方內(nèi)外合治聯(lián)合甲鈷胺組總有效率為82.8%,顯著高于甲鈷胺組,且對(duì)DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度也有顯著改善作用,尤其對(duì)患者雙側(cè)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支及雙側(cè)尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)感覺支傳導(dǎo)速度的改善幅度高于甲鈷胺組(P<0.05)。本研究甲鈷胺治療有效率偏低,考慮與神經(jīng)病變恢復(fù)慢、不可逆性或用藥療程短有關(guān)。本研究療效評(píng)分包括各種癥狀及腱反射等評(píng)分,其中TC-SS評(píng)分中腱反射評(píng)分占8分(總計(jì)19分),韓亞娟研究發(fā)現(xiàn)甲鈷胺對(duì)麻木、疼痛、感覺減退、壓力覺、振動(dòng)覺有所改善,但對(duì)于燒灼感、溫度覺及腱反射改善作用不明顯,有效率偏低也可能與此有關(guān)。上述結(jié)果表明,中西藥聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)型DPN患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度,治療DPN有協(xié)同增效作用。用藥過程未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝、腎功能異常及其他不良事件發(fā)生,說明該藥方治療DPN具有安全有效性,值得臨床推廣應(yīng)用。目前研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激、糖脂代謝障礙、血液流變學(xué)異常等為DPN發(fā)病的可能機(jī)制,其中氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過氧化物所致血管內(nèi)皮損傷是其發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié),MDA作為多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物,其反映糖尿病患者機(jī)體脂質(zhì)過氧化水平;SOD是紅細(xì)胞內(nèi)的一種胞漿低分子金屬蛋白,催化超氧化自由基分子氧化/還原成氧分子和過氧化氫,從而降解氧自由基,血清SOD及T-AOC水平反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力。亦有研究發(fā)現(xiàn),血清T-AOC是對(duì)糖尿病氧化應(yīng)激所致神經(jīng)損傷一個(gè)重要的保護(hù)因素?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示眾多中藥具有抗氧化的作用,對(duì)減少和延緩糖尿病并發(fā)癥,改善臨床癥狀具有一定的療效。本研究顯示,經(jīng)藥物治療后患者血清MDA水平顯著下降,SOD活性及TAOC水平顯著升高,表明經(jīng)藥物干預(yù)后其氧化水平明顯降低,抗氧化應(yīng)激能力明顯提高,且試驗(yàn)組較對(duì)照組更顯著。高血糖、高血脂均可使機(jī)體產(chǎn)生過多過氧化物質(zhì),本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療前后患者