第三章-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)課件

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

Chapter3.pharmacodynamicslxl

辦公室：5051

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

Chapte學(xué)習(xí)目標(biāo)（Learningobjectives）1.掌握副作用、毒性反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、停藥反應(yīng)、治療量、極量、治療指數(shù)等概念及臨床意義。2.理解藥物作用的方式、兩重性；理解受體、激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的概念、量效關(guān)系。3.了解藥物最小有效量、最小中毒量、致死量概念2學(xué)習(xí)目標(biāo)（Learningobjectives）1.掌握副學(xué)習(xí)內(nèi)容

Pharmacodynamics

DrugactionMechanismofactionDose-effectrelationship第1節(jié)藥物基本作用3學(xué)習(xí)內(nèi)容PharmacodynamicsDrugac第一節(jié)藥物的基本作用

Section1BasicEffectsofDrugs

兩重性一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(DrugactionandPharmacologicaleffect)藥物作用:對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)(結(jié)果)機(jī)體組織器官原有功能改變功能增強(qiáng)

-RAD

血管收縮血壓升高藥物的基本表現(xiàn)興奮(Excitation)抑制(Inhibition)功能減弱4第一節(jié)藥物的基本作用

Section1Basi阿托品

MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNS選擇性(Selectivity)(Atropine)只作用一種組織器官，選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)作用多種組織器官，選擇性低二、治療效果block5阿托品MGlands選擇性(Select雙重性治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療:消除致病因素對(duì)癥治療：改善癥狀治本治標(biāo)副作用：治療量、選擇性低、轉(zhuǎn)化、固有毒性反應(yīng)：過量、危害大、可預(yù)知變態(tài)反應(yīng)：與劑量無關(guān)不易預(yù)知后遺效應(yīng)：閾濃度以下繼發(fā)反應(yīng)、停藥反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)二、治療效果(therapeuticeffect)adversereaction6雙重性治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療:消除致病因素對(duì)癥治療：改善癥治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用1.副反應(yīng)*

(Sidereaction)特點(diǎn)：舉例說明特點(diǎn)：治療劑量下藥物固有的藥理作用藥物的選擇性低治療作用與副反應(yīng)可相互轉(zhuǎn)化對(duì)機(jī)體影響不大7治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用1.副反應(yīng)*(Side口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥(0.3mg)8口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑2.毒性反應(yīng)*

(Toxicreaction)急性毒性(Acutetoxicity)：損壞循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等慢性毒性(Chronictoxicity)：損壞肝、腎、骨髓內(nèi)分泌等

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突變(Mutagenesis)劑量過大或過久對(duì)機(jī)體組織器官的危害性損害。特點(diǎn)：劑量過大；藥理作用的延伸；可避免；對(duì)機(jī)體危害大三致反應(yīng)92.毒性反應(yīng)*(Toxicreaction)急性毒性3.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理殘留藥物引起的生物效應(yīng)苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加重或癥狀加劇也稱反跳(Reboundreaction)長(zhǎng)期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高103.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血5.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction)屬于免疫反應(yīng)，很小量即可引起，與劑量無關(guān)機(jī)理D+PDP

（半抗原）（全抗原）6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasyreaction）特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高與藥物固有藥理作用基本一致，與劑量有關(guān)115.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction)屬于免藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第2節(jié)量效比較副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)與劑量、藥理作用的關(guān)系、對(duì)機(jī)體危害程度小結(jié)12第2節(jié)量效比較副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)與劑量、第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

Section2Dose-effcetrelationship一、劑量-效應(yīng)曲線

一定劑量范圍范圍：藥物效應(yīng)強(qiáng)弱劑量

量效曲線：藥物劑量為橫坐標(biāo)、效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)藥理效應(yīng)按性質(zhì)可分為

量反應(yīng)（個(gè)體、數(shù)量級(jí)）

質(zhì)反應(yīng)（群體、百分率）

量效關(guān)系13第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

Section2Do量反應(yīng)（gradedresponse）效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示者稱為量反應(yīng)如：血壓的升降，心率、血糖、尿量等量-效曲線以藥物濃度（對(duì)數(shù)）為橫坐標(biāo)，效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)------對(duì)稱的S形曲線從量反應(yīng)的量-效曲線可以看出幾個(gè)特定位點(diǎn)最小有效量、最大效應(yīng)、EC50、效價(jià)強(qiáng)度見下圖14量反應(yīng)（gradedresponse）效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比EC50最大效應(yīng)(效能)藥物濃度（對(duì)數(shù)）效應(yīng)強(qiáng)度15劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比EC5◆效價(jià)強(qiáng)度50%效應(yīng)量◆值越小，強(qiáng)度越大比較效能與效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度與效能之間無相關(guān)性，兩者反應(yīng)藥物的不同性質(zhì)16◆效價(jià)強(qiáng)度比較效能與效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度與效能之間無相關(guān)性，兩者質(zhì)反應(yīng)（quantalresponseorall-or-noneresponse）如果藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而是表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，則稱為質(zhì)反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性，全或無的方式表現(xiàn)，如死亡與生存、驚厥與驚厥等，其研究對(duì)象為一個(gè)群體。在實(shí)際工作中，常將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按用藥劑量分組，以陽性反應(yīng)百分率為縱坐標(biāo)，以劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，也可得到典型的S形量效曲線。見下圖17質(zhì)反應(yīng)如果藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變18按藥物濃度或劑量的區(qū)段出現(xiàn)反應(yīng)率作圖得到的是常態(tài)分布曲線—區(qū)段反應(yīng)率按劑量增加的累計(jì)陽性反應(yīng)百分率作圖，得到的是典型的S形量效曲線----累計(jì)反應(yīng)率圖：質(zhì)反應(yīng)的量效曲線18按藥物濃度或劑量的區(qū)段出現(xiàn)反應(yīng)率作圖得到的是常態(tài)分布曲線藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（LD50/ED50）表示藥物安全性反應(yīng)率19質(zhì)反應(yīng)曲線上的幾個(gè)特點(diǎn)位點(diǎn)藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量半數(shù)20劑量50100反應(yīng)率%---------------------------------ED50--------------------療效-------------------------------------ED99LD1--------------------LD50死亡圖：藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線TI=LD50/ED50治療指數(shù)評(píng)價(jià)藥物的安全性并不完全可靠!安全范圍：LD1/ED99或LD5與ED95見下圖20劑量50100反應(yīng)率%-----------------0無效量最小有效量最小中毒量極量安全范圍效應(yīng)劑量量效曲線（Doseresponsecurve）21治療量常用量0無效量最小有效量最小中毒量極量安全范圍效應(yīng)劑量量效曲線（D小結(jié)量效關(guān)系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與其劑量大小在一定范圍內(nèi)呈一定關(guān)系，即劑量-效應(yīng)關(guān)系。注意安全范圍不等于安全系數(shù)，安全系數(shù)即治療指數(shù)，安全范圍是以治療指數(shù)為依據(jù)的。明確基本概念：極量、安全范圍、治療指數(shù)，效能、效價(jià)強(qiáng)度、常用量22小結(jié)量效關(guān)系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。注意安全范圍

第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

Section3Mechanismofaction

一、藥物作用機(jī)制分類

1.理化性質(zhì)的改變：酸堿中和、滲透壓2.參與或干擾細(xì)胞代謝過程：補(bǔ)充療法、干擾代謝3.影響自體活性物質(zhì)的分泌與釋放

如：麻黃堿23第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

Section3Mech5.影響細(xì)胞膜離子通道如局麻藥、抗心律失常藥6.影響免疫功能：如免疫增強(qiáng)藥和抑制藥7.作用于受體

4.對(duì)體內(nèi)某些酶活性的影響如新斯的明、阿司匹林圖Ca2+對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用245.影響細(xì)胞膜離子通道4.對(duì)體內(nèi)某些酶活性的影響如新斯的明、二、藥物與受體的相互作用1.受體的概念（DefinitionofReceptor

）是一類能介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)Receptor

藥物第一信使25二、藥物與受體的相互作用1.受體的概念（Definition2.受體的特性（Characteristicsofreceptor）靈敏性（Sensitivity）：受體分子含量極微特異性（Specificity）：特定配體與特定受體多樣性(Multiplevariation)：有多種亞型飽和性(Saturable):

與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性(Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換可調(diào)節(jié)性(Regulativety)：向上、下調(diào)節(jié)受體脫敏受體增敏受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptordesensitization)：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。受體增敏(receptorhypersensitization)：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)劑水平降低或長(zhǎng)期使用拮抗劑而造成。262.受體的特性（Characteristicsofrec受體＋配體生物效應(yīng)大分子物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物條件親和力內(nèi)在活性激動(dòng)藥親和力內(nèi)在活性拮抗藥親和力

部分受體激動(dòng)藥3.藥物與受體相互作用弱內(nèi)在活性親和力無內(nèi)在活性競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥27受體＋配體生物效應(yīng)大分子物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥3.1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合Agonist

aloneIncreasedagonist

antagonist283.1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(CompetitiveantagonCompetitiveantagonist29Competitiveantagonist29Competitiveantagonist其作用強(qiáng)度：拮抗參數(shù)（pA2）含義：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若兩倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2。

意義：1.pA2值越大，拮抗作用越強(qiáng)。

2.pA2判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)，如兩種激動(dòng)藥被同一拮抗藥拮抗，且兩者pA2相近，說明兩種激動(dòng)藥是作用于同一受體。Competitiveantagonist其作用強(qiáng)度：拮

3.2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist)與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的,共價(jià)鍵結(jié)合在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時(shí)的Emax

DRD+R313.2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥DRD+R31激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥32激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮小結(jié)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑是與激動(dòng)劑互相競(jìng)爭(zhēng)受體，可逆性結(jié)合的拮抗劑使激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，Emax不變強(qiáng)度表示：pA2(拮抗指數(shù)，實(shí)驗(yàn)求得）為KD負(fù)對(duì)數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強(qiáng)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑使激動(dòng)劑的量效曲線右移，Emax壓低33小結(jié)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑334.受體的類型(Receptorclasses)G-蛋白耦聯(lián)受體配體門控離子通道受體酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體

其他酶類受體344.受體的類型G-蛋白耦聯(lián)受體34肽鏈，7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū),αβγ1.G-蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)最多，其作用需G-蛋白參與（GP:鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白簡(jiǎn)稱，兩類：GS;GI）AD,5-HT,M-Ach,DA,PG35肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜1.G-蛋白偶聯(lián)受體(G

GS

：Gi：G-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)ATPcAMP

ATP

cAMPGP、受體類型及效應(yīng)

兩類36細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成激活A(yù)C抑制ACG-蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)ATPcAMPATG蛋白受體效應(yīng)/信號(hào)途徑Gsβ腎上腺素能受體胰高血糖組胺5-HT激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）使cAMP增多Gi1Gi2Gi3α腎上腺素能Ach(M受體)阿片受體5-HT抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)使cAMP減少開放心肌鉀通道37G蛋白受體效應(yīng)/信號(hào)途徑Gsβ腎上腺素能受體激活腺苷酸環(huán)化酶2.配體門控離子通道受體（Ligand-GatedChannels）受體：?jiǎn)我浑逆湻磸?fù)4次穿過細(xì)胞膜--亞單位4-5個(gè)亞單位組成。受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）382.配體