精準(zhǔn)時(shí)代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5

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概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5

2流行病學(xué)癌癥正在成為新世紀(jì)人類的第一殺手！WHO2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達(dá)國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。估計(jì)當(dāng)年死于這一疾病的人數(shù)為760萬預(yù)期到2050年全球每年新發(fā)生的癌癥病例將達(dá)2700萬，死亡1750萬。在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73％，發(fā)達(dá)國家增加29％GlobalCancerFacts&Figures2007,ACS流行病學(xué)癌癥正在成為新世紀(jì)人類的第一殺手！GlobalCa3

全國癌癥發(fā)病率最高的是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌。

排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。

全國癌癥死亡率最高的也是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌。

排名前十病種的死亡率占比84.27%.我國排名前十腫瘤病種的發(fā)病率與死亡率總體情況Datasource：《中國腫瘤登記年報(bào)》(2012)全國癌癥發(fā)病率最高的是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食4治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標(biāo)組0、組1患者以手術(shù)切除根治為治療目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強(qiáng)度三藥/雙藥+靶向治療雙藥+靶向治療持續(xù)治療/誘導(dǎo)+維持手術(shù)低毒雙藥/單藥+靶向治療組

02014ESMO指南：目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):1111-1119.FOLFOX圍術(shù)期化療組

1組

2組

3治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/無52016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.2016最新ESMO指南VanCutsemE,et6A.從1990年到2006年，17年期間共2,470例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者（856例來自梅約診所，1,614例來自安德森癌癥中心）在這兩家機(jī)構(gòu)接受治療；B.從1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者在英國國家衛(wèi)生服務(wù)中心接受手術(shù)治療，其中，3116例患者接受了≥1次肝切除術(shù)。Landmark分析比較了手術(shù)切除患者和未手術(shù)的生存率總生存率（%）A

B

手術(shù)完整切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者

獲得潛在治愈的唯一機(jī)會(huì)1.KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.2.MorrisEJ,etal.BrJSurg.2010;97(7):1110-8.總生存率時(shí)間（月）時(shí)間（年）P<0.001P<0.001A.從1990年到2006年，17年期間共2,470例結(jié)直7同期切除并不適用于所有患者YeLC,etal.Datasource：《中國腫瘤登記年報(bào)》(2012)0001<0.可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素001BRAF突變較多見，MSI，AnnOncol.MansmannUR,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2016最新ESMO指南ASCOGI2013(AbstractNo.StintzingS,etal.CALGB/SWOG804053,4LeeGH,etal.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療2015;41(3):300-308.BokemeyerC,etal.頭對頭研究顯示：化療聯(lián)合西妥昔單抗的ORR

顯著高于化療聯(lián)合貝伐珠單抗Fit/Unfit近幾十年來隨著手術(shù)切除病例的增多

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存明顯改善年年年手術(shù)切除患者比例（%）中位生存期（月）KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.同期切除并不適用于所有患者近幾十年來隨著手術(shù)切除病例的增多

8只有少部分肝轉(zhuǎn)移患者初始可切除75%-80%20%-25%1.LeonardGD,etal.JClinOncol.2005;23:2038-2048.2.EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221.初始不可切除初始可切除原因包括：轉(zhuǎn)移灶太大侵犯多個(gè)結(jié)節(jié)全身一般狀況差，不能耐受手術(shù)……只有少部分肝轉(zhuǎn)移患者初始可切除75%-80%20%-25%9mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？

Fit/Unfit患者的治療目標(biāo)是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)10初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療關(guān)鍵是確定治療順序：新輔助化療vs直接手術(shù)?圍手術(shù)期治療的方案選擇:控制毒性初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助手術(shù)/輔助化11初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015預(yù)后信息差好極好FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)期化療（或潛在的輔助化療）容易困難技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案注：術(shù)前新輔助尚無標(biāo)準(zhǔn)指證術(shù)后輔助有共識不推薦靶向藥物初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,12可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個(gè)轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間（同時(shí)性轉(zhuǎn)移為0）原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽性腫瘤標(biāo)記物（CEA）升高2012ESMO結(jié)直腸癌處理專家共識指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個(gè)轉(zhuǎn)移灶2012ESMO13同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后14結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后不佳結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)定義為“同時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”原發(fā)灶診斷或切除后12個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱為早期異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶診斷或切除后12個(gè)月以上出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移成為晚期異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移同時(shí)性可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療-------同期還是分期？結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后不佳同時(shí)性可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外15同期切除考量因素近期安全性圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量住院天數(shù)同期切除考量因素近期安全性16安全性2007年Duke大學(xué)Reddy：610例同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（135例同切vs.475例分切）選擇性的病人中同期手術(shù)不增加手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥Reddyetal.AnnSurgOncol,2007,14(12):3481-3491.安全性2007年Duke大學(xué)Reddy：610例同172007年意大利Capussotti：較大范圍肝切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者施行同步切除或分階段切除的回顧性分析顯示，兩組患者的圍手術(shù)期死亡率無顯著差異，而同切并發(fā)癥低于分切（32.6%vs56.3%，p=0.0369）CapussottiL,etal.AnnSurgOncol,2007,14(1):195-201.安全性2007年意大利Capussotti：較大范圍肝切除的同時(shí)性18KRASMT

40%HurwitzH,etal.安全性可靠，減少毒副作用PatientCharacteristics2011;305(5):487-494.AnnOncol.01切原發(fā)灶——化療——切轉(zhuǎn)移灶目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨(dú)化療的RCT研究中尚無DpR數(shù)據(jù)。ThelenA,etal.與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

能使更多患者達(dá)到早期腫瘤縮小（ETS）概要MansmannUR,etal.BokemeyerC,etal.P值：<0.西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRIAnnSurgOncol,2007,14(1):195-201.持續(xù)治療/誘導(dǎo)+維持VanCutsemE,et_al.0001<0.分期切除與同期切除的比較-5年OSMSKCCSilberhumer等：直腸癌一期同步切除手術(shù)時(shí)間更短（5.9±1.6vs9.2±2.2h）術(shù)中失血量更少（630±530vs1,200±760ml）術(shù)后平均住院天數(shù)更短（10±5vs18±7d，p<0.01）不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率安全性KRASMT

40%MSKCCSilberhumer等：19精準(zhǔn)時(shí)代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療課件20同期切除的優(yōu)點(diǎn)費(fèi)用低住院時(shí)間短不增加并發(fā)癥和死亡率同期切除的優(yōu)點(diǎn)費(fèi)用低21切原發(fā)灶——化療——切轉(zhuǎn)移灶優(yōu)點(diǎn)：減輕單次手術(shù)創(chuàng)傷，患者易耐受；及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除后新出現(xiàn)的不可切除轉(zhuǎn)移灶，避免不必要的肝切除術(shù)；輔助化療提高總體療效；弊端：兩次手術(shù)打擊，麻醉和手術(shù)并發(fā)癥機(jī)會(huì)增加；延長住院時(shí)間；增加住院費(fèi)用；患者心理負(fù)擔(dān)重。分期切除切原發(fā)灶——化療——切轉(zhuǎn)移灶分期切除22分期切除與同期切除的比較德國的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手術(shù)，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后1年、5年和10年生存率無明顯差別ThelenA,etal.IntJColorectalDis,2007,22(10):1269-1276.分期切除與同期切除的比較德國的Thelen等：40例接受了一23分期切除與同期切除的比較-并發(fā)癥共13篇文獻(xiàn)：

并發(fā)癥上，10個(gè)研究結(jié)果兩組無明顯差異，3個(gè)有差異者均為分期切除并發(fā)癥發(fā)生率更高。分期切除與同期切除的比較-并發(fā)癥共13篇文獻(xiàn)：

并發(fā)癥上，124分期切除與同期切除的比較-5年OS共10篇文獻(xiàn)：5年OS無差異。NatRevClin

Oncol.2014,11(8):446-59.分期切除與同期切除的比較-5年OS共10篇文獻(xiàn)：5年OS無差25精準(zhǔn)時(shí)代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療課件261.同期切除并不適用于所有患者2.同期切除需要嚴(yán)格篩選患者3.同期切除風(fēng)險(xiǎn)更高

1.建議術(shù)前化療2.直腸患者，不建議同期切除3.結(jié)腸癌患者，復(fù)雜肝切除不建議同期切除1.同期切除并不適用于所有患者1.建議術(shù)前化療27

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5

28代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部治療，同時(shí)應(yīng)用全身化療兼顧預(yù)防進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊吲R床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？Abstractno.0001<0.[Epubaheadofprint]4.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.切原發(fā)灶——化療——切轉(zhuǎn)移灶VanCutsemE,etal.Characteristics圍手術(shù)期治療的方案選擇:控制毒性同期切除并不適用于所有患者SnaebjornssonP,etal.同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后所有涉及臨床適合患者的西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRI德國的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手術(shù)，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后1年、5年和10年生存率無明顯差別2011;305(5):487-494.01<0.從1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者在英國國家衛(wèi)生服務(wù)中心接受手術(shù)治療，其中，3116例患者接受了≥1次肝切除術(shù)。結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后不佳WHO2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達(dá)國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。3項(xiàng)隨機(jī)研究的RAS野生型*患者的薈萃分析:1103例患者患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？StintzingS,etal.CALGB/SWOG80405研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS301<0.CALGB80405CharacteristicsYeLC,etal.EurJSurgOncol.同時(shí)性可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療-------同期還是分期？如何看待這樣的差異？是否具有不同的臨床價(jià)值？WHO2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達(dá)國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。VanCutsemE,etal.VanCutsemE,etal.西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRI因此，mCRC在（抗EGFR單抗）治療前必須進(jìn)行擴(kuò)展RAS狀態(tài)檢測2。2014,11(8):446-59.初始可切除mCRC:ESMO2016CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.2016ASCO上80405研究左右半數(shù)據(jù)的更新證實(shí)了左半結(jié)直腸癌是西妥昔單抗的療效預(yù)測因子，應(yīng)當(dāng)一線首選西妥昔單抗；共10篇文獻(xiàn)：5年OS無差異。2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部29轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)：提高R0切除率延長生存追求治愈臨床風(fēng)險(xiǎn)評分化療的效果腫瘤生物學(xué)基因狀態(tài)年齡體力狀態(tài)合并癥預(yù)期社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素生活質(zhì)量如何篩選轉(zhuǎn)化病人？患者特征PatientCharacteristics治療

目標(biāo)腫瘤特征TumorCharacteristics患者偏好PatientPreference轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)：提高R0切除率延長生存追求治愈臨床風(fēng)險(xiǎn)30初始強(qiáng)力轉(zhuǎn)化治療方案的評估指標(biāo)ORR腫瘤緩解的患者比例ETSDpR腫瘤緩解的時(shí)間腫瘤緩解的程度初始強(qiáng)力轉(zhuǎn)化治療方案的評估指標(biāo)ORR腫瘤緩解的ETSDpR腫31與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高

mCRC患者ORR有效率RCT研究P值：<0.0001<0.01<0.05

<0.0001

<0.01

化療方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/XELOX

FOLFIRIFOLFOX1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.

2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.3.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377(9783):2103–2114.

4.VanCutsemE,et_al.WCGC2014.Abstractno.O-0020.oralpresentation.5.BokemeyerC,etal.WCGC2014.Abstractno.O-0021.oralpresentation.KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3RAS野生型4RAS野生型5與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高

mCRC患者OR32頭對頭研究顯示：化療聯(lián)合西妥昔單抗的ORR

顯著高于化療聯(lián)合貝伐珠單抗*為獨(dú)立影像學(xué)評估人群#貝伐珠單抗組還包括KRAS突變型患者1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O)3.YangYH,etal.JCancerResClinOncol.2014;140(11):1927-1936.KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值：0.0160.0030.02<0.01有效率0.037KRASwt#頭對頭研究：頭對頭研究顯示：化療聯(lián)合西妥昔單抗的ORR

顯著高于化療聯(lián)合33西妥昔單抗聯(lián)合化療亦可顯著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR有效率KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5研究中所用化療方案為：FOLFIRI或FOLFOXLLD：僅肝轉(zhuǎn)移的mCRC1.YeLC,etal.JClinOncol.2013;31(16):1931-8.

2.ZhuF,etal.ChinJClinicians(ElectronicEdition).2013;7(19):8593-6.3.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.4.K?hneCH,etal.ESMO2014(Abstractno.5692)5.VanCutsemE,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr472).P<0.01P=0.016P<0.05P<0.05HR=8.99目前尚無有關(guān)貝伐珠單抗（或帕尼單抗）+化療vs單獨(dú)化療治療LLD患者的RCT研究西妥昔單抗聯(lián)合化療亦可顯著提高(K)RAS野生型LLD患者O34與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

能使更多患者達(dá)到早期腫瘤縮小（ETS）RCT研究：P值：未統(tǒng)計(jì)未統(tǒng)計(jì)

<0.01

化療方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/FOLFIRIKRAS野生型mCRC1KRAS野生型mCRC1KRAS野生型LLD2ETS患者比例目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨(dú)化療的RCT研究中尚無ETS數(shù)據(jù)。1.PiessevauxH,etal.JClinOncol.2013;31(30):3764-3775.2.YeLC,etal.JGastroenterolHepatol.2015;30(4):674-679.與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

能使更多患者達(dá)到早期腫瘤35與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

可使患者達(dá)到更深的腫瘤退縮程度（DpR）中位DpR（%）RCT研究：P<0.001化療方案：FOLFOX

FOLFIRIKRAS野生型mCRCKRAS野生型mCRCP<0.0001MansmannUR,etal.ASCOGI2013(AbstractNo.427)目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨(dú)化療的RCT研究中尚無DpR數(shù)據(jù)。與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

可使患者達(dá)到更深的腫瘤退36西妥昔單抗手術(shù)相關(guān)的安全性較好，

貝伐珠單抗增加胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥及出血風(fēng)險(xiǎn)1.PintoC,etal.Oncologist.

2011;16(2):228-238.2.YeLC,etal.JClinOncol.

2013;31(16):1931-19383.NastiG,etal.Cancer

ChemotherPharmacol.

2010;66(2):209-218.4.PessauxP,etal.WorldJSurg.2010;34(11):2765-2772.

5.HurwitzH,etal.NEnglJMed.

2004;350(23):2335-2342.6.RanpuraV,etal.JAMA.2011;305(5):487-494.7.HapaniS,

ChuD,

WuS.LancetOncol.

2009;10(6):559-568.8.HangXF,etal.EurJClinPharmacol.

2011;67(6):613-623.9.EvenoC,etal.AnnSurgOncol.2014;21(6):1792-800.10.貝伐珠單抗注射液說明書.核準(zhǔn)日期：2010年02月26日.修改日期:2015年11月25日.最常見的毒性反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，見于60%-80%的患者，程度通常是輕至中度（≥80%）1,2，且皮疹與療效呈正相關(guān)2目前沒有發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗影響創(chuàng)面愈合、肝臟再生或增加肝臟毒性的證據(jù)2,3西妥昔單抗不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率4顯著增加3/4級不良事件發(fā)生率及致死性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)5,6顯著增加胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加≥3級出血風(fēng)險(xiǎn)7,8顯著增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且明顯延遲傷口愈合9貝伐珠單抗說明書中就“胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥、出血”增加了黑框警示10貝伐珠單抗西妥昔單抗西妥昔單抗手術(shù)相關(guān)的安全性較好，

貝伐珠單抗增加胃腸道穿孔、

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5

382016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.OS疾病控制安全性可靠，減少毒副作用生活質(zhì)量延長OS2016最新ESMO指南VanCutsemE,et39隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析1RASMT

50%RASWT

50%ITT100%KRASMT

40%KRASWT

60%在預(yù)測抗EGFR單抗對RAS野生型患者更有效方面，‘?dāng)U展RAS’分析（包括KRAS基因外顯子2-4和NRAS基因外顯子2-4的突變狀態(tài)檢測）優(yōu)于KRAS（外顯子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR單抗）治療前必須進(jìn)行擴(kuò)展RAS狀態(tài)檢測2。所有mCRC患者都應(yīng)接受RAS突變(KRAS與NRAS)檢測3,4。1.SorichMJ,etal.AnnOncol.2015Jan;26(1):13-21.2.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2014Sep;25Suppl3:iii1-9.3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColoncancerV2.2016.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.RectalcancerV2.2016從KRAS到RAS——目前臨床確認(rèn)的mCRC分子標(biāo)志物檢測位點(diǎn)隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析1RASMT

50%R40頭對頭臨床試驗(yàn)比較一線靶向藥物

3.

4.;

5.SchwartzbergLS,etal.JClinOncol2014;32:2240–2247;6.ErbituxSmPCJune/2014FIRE-31,2未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=592R西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIORR1o終點(diǎn)N=400CALGB/SWOG804053,4未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=1137

(經(jīng)過試驗(yàn)改良后)西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS野生型西妥昔單抗獲準(zhǔn)用于RAS野生型mCRC患者的治療6；西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療6FIRE-3研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR)1CALGB/SWOG80405研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS3III期PEAK5R帕尼單抗

+mFOLFOX6貝伐珠單抗+mFOLFOX6未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701o終點(diǎn)RAS野生型II期頭對頭臨床試驗(yàn)比較一線靶向藥物

3.

4.;

5.Median,months95%CI―

Cet+FOLFIRI33.124.5–39.4―

Bev+FOLFIRI25.023.0–28.1Δ=8.1monthsHR0.697(0.54–0.90)

p=0.0059StintzingS,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501O.31.RiveraF,etal.ECC2015(AbstractNo.2014)對于RAS野生型患者，CALGB研究的結(jié)果似乎與FIRE-3與PEAK研究不一致，如何看待這樣的差異？是否具有不同的臨床價(jià)值？RAS野生型OS抗EGFR單抗貝伐單抗?FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0mOS比較：頭對頭研究之間結(jié)果不一致Median,months95%CI―Cet+FO與

抗-VEGF方案比較，抗-EGFR一線治療

RAS野生型mCRCOS顯著獲益KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:81–90RAS野生型分析*:接受抗-EGFR治療的患者中,475例患者接受了西妥昔單抗(43%)治療

，88例患者(8%)接受了帕尼單抗的治療*回顧性分析3項(xiàng)隨機(jī)研究的RAS野生型*患者的薈萃分析:1103例患者0.7511.50.5支持抗-EGFR支持抗-VEGF0.77(0.63–0.95)0.90(0.70–1.10)0.63(0.39–1.02)0.70(0.53–0.92)100.0047.1215.8737.01OSOverallp=0.016CALGB/SWOG80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%權(quán)重FIRE-3: 25.6vs33.1個(gè)月PEAK: 28.9vs41.3個(gè)月CALGB/SWOG80405:31.2vs32.0個(gè)月ESMO大會(huì)主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405連續(xù)三個(gè)頭對頭研究，OS的HR值均小于1，傾向于EGFR單抗，這其中一定存在故事，只是我們在不同的研究中看到的OS差異不同。也許，F(xiàn)IRE-3將這種差異放大，而80405則對這種差異呈現(xiàn)不足，真實(shí)差異應(yīng)該兩者之間。與抗-VEGF方案比較，抗-EGFR一線治療

RAS2016最新ESMO指南因此，mCRC在（抗EGFR單抗）治療前必須進(jìn)行擴(kuò)展RAS狀態(tài)檢測2。最常見的毒性反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，見于60%-80%的患者，程度通常是輕至中度（≥80%）1,2，且皮疹與療效呈正相關(guān)2德國的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手術(shù)，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后1年、5年和10年生存率無明顯差別2012ESMO結(jié)直腸癌處理專家共識指南ECC2015(AbstractNo.2015;41(3):300-308.JGastroenterolHepatol.最常見的毒性反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，見于60%-80%的患者，程度通常是輕至中度（≥80%）1,2，且皮疹與療效呈正相關(guān)2在預(yù)測抗EGFR單抗對RAS野生型患者更有效方面，‘?dāng)U展RAS’分析（包括KRAS基因外顯子2-4和NRAS基因外顯子2-4的突變狀態(tài)檢測）優(yōu)于KRAS（外顯子2）分析。EricVanCutsem,etal.精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療CALGB/SWOG80405研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS3初始可切除mCRC:ESMO2016JCancerResClinOncol.BrJSurg.2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)估計(jì)當(dāng)年死于這一疾病的人數(shù)為760萬CALGB/SWOG80405:31.EJC2006;42:2212-2221.2010;127(11):2645-2653.

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療52016最新ESMO指南44右半結(jié)腸癌

左半結(jié)直腸癌胚胎起源中原腸后原腸血供腸系膜上動(dòng)脈腸系膜下動(dòng)脈組織學(xué)類型低分化較多見低分化較少見血管受侵較常見較少見生物學(xué)特性BRAF突變較多見，MSI，鋸齒狀通路BRAF突變較少見，染色體不穩(wěn)定，EGFR或HER2擴(kuò)增，更頻繁地表達(dá)表皮調(diào)節(jié)素（EREG，EGFR配體）分子通路信號傳導(dǎo)通路突變頻率較高信號傳導(dǎo)通路突變頻率較低左右半結(jié)直腸癌是同一疾病的不同表現(xiàn)還是不同的兩種疾病？1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.MSI：微衛(wèi)星不穩(wěn)定右半結(jié)腸癌左半部位是表象，分子分型的區(qū)別才是內(nèi)因AVenookMD,ProfessorofmedicineatuniversityofCalifonia2016ASCO,May18Presscast_Abstract3504_Venook部位是表象，分子分型的區(qū)別才是內(nèi)因AVenook201680405&FIRE-3：左半mCRC,RAS狀態(tài)是西妥昔單抗的預(yù)測因子80405KRAS野生型N=1025右1°N=293中位OS（月）左1°N=732中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗16.736P<0.001貝伐珠單抗24.231.4P=0.017KRAS突變型N=252右1°中位OS（月）左1°中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗23.327.9p=0.22貝伐珠單抗2331.1p=0.27FIRE-3RAS野生型N=333右1°N=88中位OS（月）左1°N=306中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗18.338.3

P<0.001貝伐珠單抗2328.0P=0.034*已對生物制劑、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別進(jìn)行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*1.FIRE-3Internaldata,usedinternalonly..2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.80405&FIRE-3：左半mCRC,RAS狀態(tài)是西妥昔在左半(K)RAS野生型mCRC患者中，

與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著延長OS1.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.3.LuHJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2016Mar3.doi:10.1111/ajco.12469.[Epubaheadofprint]4.HoutsAC,etal.JClinOncol34,2016(suppl4S;abstr550).中位OS（月）組間比較，**P值<0.01，

*P值=0.04其他研究中未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析**RASwtKRASwtKRASwtKRASwtn=306n=732n=71n=254*在左半(K)RAS野生型mCRC患者中，

與貝伐珠單抗聯(lián)合化

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準(zhǔn)治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用2不可切mCRC患者的精準(zhǔn)治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5

49“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年芝加哥大學(xué)：生物科學(xué)系前主任SamuelHellman和醫(yī)學(xué)中心放射和分子治療科主任RalphWeichselbaum提出定義：寡轉(zhuǎn)移指腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段，在這個(gè)階段中，原發(fā)性腫瘤只引起少數(shù)局部的繼發(fā)性腫瘤，通?！?個(gè)。代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部治療，同時(shí)應(yīng)用全身化療兼顧預(yù)防進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。概念延伸：寡復(fù)發(fā)：oligo-recurrence同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移：sync-oligometastasis“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年50mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點(diǎn)：NED（無瘤狀態(tài)）寡轉(zhuǎn)移的治療原則：全身治療+局部治療（包括手術(shù)）寡轉(zhuǎn)移的治療核心：最佳的圍手術(shù)期治療方案對于所有的OMD患者，除了手術(shù)以外，均應(yīng)考慮積極的局部治療，可以和手術(shù)聯(lián)合使用；如因伴發(fā)病、估計(jì)殘余器官功能不足或其他因素而無法手術(shù)的OMD，更應(yīng)積極應(yīng)用各種局部治療手段來配合全身化療。常用的非手術(shù)局部治療手段包括：各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點(diǎn)：NED（無瘤狀態(tài)）對51精準(zhǔn)時(shí)代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療課件總結(jié)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療，需要經(jīng)過MDT團(tuán)隊(duì)討論；對于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，需要謹(jǐn)慎地選擇同期切除還是分期切除；結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療需要精準(zhǔn)治療，西妥昔單抗不論在ORR，ETS，DpR的優(yōu)勢都奠定了其是轉(zhuǎn)化治療的首選；對于不可切的mCRC患者，應(yīng)在確診時(shí)進(jìn)行RAS基因檢測，RAS基因野生型患者選用西妥昔單抗，RAS基因突變型患者選用貝伐珠單抗；2016ASCO上80405研究左右半數(shù)據(jù)的更新證實(shí)了左半結(jié)直腸癌是西妥昔單抗的療效預(yù)測因子，應(yīng)當(dāng)一線首選西妥昔單抗；寡轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移