第21章-鈣拮抗藥

第二十一章鈣通道阻滯藥calciumchannelblocker

——通過干擾Ca2+通道活性，阻滯膜外Ca2+從細胞外經電壓依賴性鈣通道流入細胞內的藥物

Calciumisinvolvedintheinitiationofsmoothmuscleandcardiaccellcontractionandinthepropagationofthecardiacimpulse.ThecalciumchannelblockersinhibitthepassageofcalciumthroughthevoltagegatedL-typechannelsofsmoothandcardiacmusclemembrane,reducecytoplasmicfreecalciumconcentrationandcausethemuscletorelax.一、鈣離子的生理意義

參與心博動、血液凝固、神經細胞興奮、遞質釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細胞運動鈣通道的類型

鈣通道—是細胞膜中蛋白質小孔，鈣離子穿過的通道受體門控高電壓激活Ca2+通道：L，N，P，Q及R型

電壓依賴

低電壓激活Ca2+通道：T型

鈣通道的分子結構

L型鈣通道的分子結構是由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成L型鈣通道的α1單位有三種不同的鈣通道阻滯藥－1.二氫吡啶類：硝苯地平2.苯烷胺類：維拉帕米3.硫氮卓類圖1.鈣通道的結構示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成其中α1構成通道本身1.鈣通道有三種狀態(tài)：開放態(tài)（O）、失活態(tài)(I)、靜息態(tài)(R)2.鈣通道阻滯藥與開放態(tài)結合，促使通道向失活態(tài)轉化3.與失活態(tài)、靜息態(tài)結合，能阻滯通道向開放態(tài)轉化

鈣拮抗藥分類一）選擇性鈣拮抗劑苯烷胺類：維拉帕米2.二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平3.苯硫卓類：Diltiazem二）非選擇性鈣拮抗劑

1.二苯哌嗪類：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林鈣拮抗藥的藥理作用阻滯鈣通道→Ca2+內流↓→細胞內Ca2+↓1.

對心肌的作用(1)負性肌力作用—抑制興奮收縮偶聯(lián)(2)負性頻率(3)負性傳導—傳導↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心動過速(4)保護心肌缺血、逆轉心肌肥厚負性肌力、頻率：→心肌耗02↓血管擴張→后負荷↓→耗02↓減少細胞內鈣量（細胞內Ca2+積蓄→鈣超負荷→引起細胞壞死）→避免細胞壞死

2.對血管的舒張作用

Ca2+內流－細胞內Ca2+↑→鈣調蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮Ca2+內流↓→小A舒張擴冠脈血管→冠脈流量↑、側枝循環(huán)↑擴腦血管增加腦血流量3.對其他平滑?。褐夤芷交∷神Y—平喘4.其他：抗動脈粥樣硬化：減少鈣離子內流，抑制平滑肌增生和動脈基質蛋白合成，抑制脂質過氧化，降低細胞內膽固醇。減輕鈣超載對紅細胞的損傷。排鈉利尿體內過程口服均可吸收，首關消除明顯，蛋白結合率高，代謝較多

通過CYP3A4代謝維拉帕米是肝CYP3A4的強抑制劑，老人及嚴重肝病者排泄減慢，用量應酌減。臨床應用(TherapeuticUses)

１.防治心絞痛(anginapectoris)變異型心絞痛：有良好效果，硝苯地平為首選勞累型：擴冠、心率↓、BP↓、心力↓

2.心律失常：

維拉帕米、地爾硫卓用于室上性心動過速?減慢4相期自動除極化速率－自律性降低?延長房室結不應期，傳導↓→取消折返，可使由折返引發(fā)的室上性心動過速80%以上轉為竇性節(jié)律?房顫—iv.使心室率↓

3.高血壓硝苯地平：外周阻力↓30-40％維拉帕米、Diltiazem：可用于輕、中度高血壓,使心、腦、腎血流量↑、對老年人療效好！

4.肥厚性心肌病逆轉左室肥厚—使左室充盈改善、冠脈儲備↑、左室收縮功能改善、室性心律失常發(fā)生率↓75％以上

5.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預防偏頭痛

6.其他：雷諾病等常用鈣拮抗藥

維拉帕米Verapamil（苯烷胺類）藥理作用

負性頻率負性肌力P-R間期↑——負性傳導4.擴張外周血管、冠狀動脈應用１.室上性心動過速２.心絞痛