肺動(dòng)脈高壓 -孫家珍

肺血管疾病廣東省人民醫(yī)院廣東省心血管病研究所孫家珍

前言

肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主要包括肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓.由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問題.近年美國和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南.特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在美國發(fā)病率大約為1-2/百萬，按各類型肺動(dòng)脈高壓計(jì)發(fā)病率超過30-50/百萬.目前,我國肺血管疾病的誤診率和漏診率高,如肺栓塞誤診率高達(dá)70%,主要是診斷程序不清楚,且治療混亂.肺血管疾病包括肺動(dòng)脈高壓肺栓塞深靜脈血栓肺動(dòng)脈高壓診斷和治療（一）

肺動(dòng)脈高壓定義肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力增加,致右室擴(kuò)張,引起心力衰竭及死亡低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾右心導(dǎo)管測(cè)量靜息肺動(dòng)脈壓力大于25mmHg，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下大于30mmHg

肺動(dòng)脈高壓的分類2003年WHO（威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南，很多概念發(fā)生了變化.分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了部分修訂1.停止使用原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱,停止使用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱2.增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動(dòng)脈高壓，F(xiàn)PAH）3.對(duì)肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類4.重新確定危險(xiǎn)因素和相關(guān)因素5.對(duì)先天心重新分類2003年WHO（威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南1.肺動(dòng)脈高壓:[1]特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathicpulmonaryarteryhypertension，IPAH)[2]家族性肺動(dòng)脈高壓(FPAH)[3]相關(guān)因素所致：膠原性血管病-BMPR-II；分流性先心；門靜脈高壓;HIV感染；藥物/毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；BMPR-II）其他：I型糖原過多癥；高-雪氏??；甲狀腺疾?。贿z傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；血紅蛋白病;骨髓異常增殖癥;脾切除[4]新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓[5]因肺靜脈和/或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓：肺靜脈閉塞??；肺毛細(xì)血管瘤2.肺靜脈高壓:主要累及左房或左室的心臟病二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病3.與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓:慢性阻塞性肺疾病間質(zhì)性肺疾病睡眠呼吸障礙肺泡低通氣綜合征慢性高原病新生兒肺病肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良4.慢性血栓和/或栓塞性肺動(dòng)脈高壓:血栓栓塞近端/遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻:肺栓塞(血栓,腫瘤,蟲卵和/或寄生蟲,外源性物質(zhì))原位血栓形成5.混合性肺動(dòng)脈高壓:類肉瘤樣病;組織細(xì)胞增多癥;纖維素性縱隔炎;淋巴結(jié)增大/腫瘤;淋巴管瘤病2001年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白Ⅱ型受體（bonemorphogeneticproteinreceptor-Ⅱ，BMPR-Ⅱ),目前證實(shí)BMPR2基因突變是大部分家族性肺動(dòng)脈高壓和部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要病因.另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動(dòng)脈高壓及肺靜脈閉塞性肺動(dòng)脈高壓也發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變.遺傳學(xué)研究證實(shí),不到20%的BMPR2攜帶者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀.這也表明其他遺傳因素及環(huán)境因素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病也起到重要作用

肺循環(huán)高壓的病理生理遺傳學(xué)因素炎癥過度循環(huán)的剪切應(yīng)力

(原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓)(膠原血管炎)(分流、心衰）

阻塞低氧（血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓）（COPD）血管內(nèi)皮細(xì)胞的中心作用

重塑血管收縮血栓形成

肺動(dòng)脈高壓預(yù)后

生存中位數(shù)1年2年3年5年10年NIH2.8年68%48%34%印度22月48%32%12%艾森曼格97%89%77%特發(fā)性PH77%69%35%華法林治療91%62%47%無治療52%31%31%原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷后的中位生存時(shí)間2.8-4年;5年生存率為24%;心性水腫生存時(shí)間小于2年特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷IPAH是單獨(dú)累及肺小動(dòng)脈的一類肺動(dòng)脈高壓.經(jīng)檢查排除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動(dòng)脈高壓,必須作右心導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓<20mmHg,可診斷IPAH.

1.首先須排除其他疾病至肺動(dòng)脈高壓.輔助檢查項(xiàng)目:包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸部CTA及MRI、肺功能、V/Q、睡眠檢測(cè)、自身抗體檢測(cè)、肝功能檢測(cè)、血紅蛋白電泳、HIV抗體、肺動(dòng)脈造影、右心導(dǎo)管（肺動(dòng)脈高壓定義為平均肺動(dòng)脈壓≥25mmHg肺毛細(xì)血管壓≤15mmHg）2.基因檢查美國國立衛(wèi)生研究院規(guī)定，在靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測(cè)定MPAP>25mmHg

或在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下MPAP>35mmHg,可診斷肺動(dòng)脈高壓.將肺動(dòng)脈壓分為輕、中、重的分級(jí)沒有公認(rèn)的方法靜息狀態(tài)下輕度肺動(dòng)脈高壓MPAP26-30mmHg

中度肺動(dòng)脈高壓MPAP36-45mmHg

重度肺動(dòng)脈高壓MPAP>45mmHg

或用肺動(dòng)脈收縮壓來分級(jí)輕度肺動(dòng)脈高壓40-55mmHg

中度肺動(dòng)脈高壓55–75mmHg

重度肺動(dòng)脈高壓大于75mmHg

WHO采用紐約心功能分級(jí)系統(tǒng)（NYHA）對(duì)肺動(dòng)脈壓進(jìn)行功能分級(jí)Ⅰ有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)不受限制日?；顒?dòng)不會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等Ⅱ有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限日?；顒?dòng)能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等Ⅲ有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息時(shí)沒有癥狀，低于日?；顒?dòng)的運(yùn)動(dòng)量能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等Ⅳ有肺動(dòng)脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)有右心衰體征，休息時(shí)有呼吸困難和/或乏力、輕微活動(dòng)即可引起上述癥狀肺動(dòng)脈高壓治療常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案：利尿劑、地高辛、吸氧、華法林血管擴(kuò)張劑：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、

內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、

NO和L-精氨酸、腺苷其他藥物：α1-腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開放藥、

鎂離子、5-羥色胺受體阻滯劑、ACEI、ATIRA基因治療介人治療肺移植利尿劑：治療合并右心衰者，但避免快速和過度利尿，因可引起低血壓、腎衰、暈厥吸氧：低氧是強(qiáng)烈的肺血管收縮因子，血氧飽和度始終維持90%以上對(duì)病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心臟病難達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)艾森存曼格綜合征者氧療是否有益仍存在爭(zhēng)議地高辛：可治療右心衰和/或房性心律失常華法林：IPAH患者肺動(dòng)脈在顯微鏡下見血管內(nèi)原位血栓形成.用華法林治療INR目標(biāo)值約1.5-2.5.繼發(fā)其他疾病的肺動(dòng)脈高壓,是否抗凝治療存在爭(zhēng)議基因治療

2000年發(fā)現(xiàn)50%家族性PH患者存在染色體

2q33上的編碼骨形成蛋白Ⅱ型受體

BMPR-Ⅱ

基因突變.25%-30%散發(fā)性PH也有BMPR-Ⅱ基因突變.

有希望成為將來治療PH的一個(gè)重要手段.介人治療-經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)1983年Rich等報(bào)道用此方法治療難治性PPH.適應(yīng)證:重度肺動(dòng)脈高壓(PASP>70mmHg)

經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和/或右心衰靜息狀態(tài)動(dòng)脈氧飽和度>80%,紅細(xì)胞壓積>35%(確保術(shù)后維持足夠的血氧運(yùn)輸)肺移植器官移植是治療晚期肺動(dòng)脈高壓的最后措施.1981年首次以心肺聯(lián)合移植治療肺動(dòng)脈高壓,明顯延長生存期.20世紀(jì)90年代以單肺或雙肺移植替代了心肺聯(lián)合移植.術(shù)后1年生存率60-80%,4年生存率44-72%影響長期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)血管擴(kuò)張劑鈣離子拮抗劑（CCB）前列環(huán)素（PGI2）及類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑（ET-I）磷酸二酯酶抑制劑（PDE-I）NO及L-精氨酸腺苷用血管擴(kuò)張劑前均應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)用藥.試驗(yàn)常選用作用強(qiáng)、半衰期短的藥物，如NO、PGI2、腺苷.目前血管反應(yīng)試驗(yàn)公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化氮.試驗(yàn)過程中每10-15分鐘監(jiān)測(cè)一次血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓處理程序

急性血管反應(yīng)試驗(yàn)吸入NOPAP↓PAPNYHA口服BeraprostPVR↓PVRⅠ-Ⅱ

口服bosentan

無明顯變化口服CCB

NYHAⅢNYHAⅣ持續(xù)靜脈點(diǎn)滴PGI2

NYHA口服bosentan吸入伊洛前列素房間隔造口術(shù)ⅠorⅡ

口服Beraprost(貝前列環(huán)素）肺移植皮下注射Treprostinil（曲前列環(huán)素）

急性血管反應(yīng)試驗(yàn)主要的適應(yīng)證:特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,兒科患者敏感率更高.結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓,敏感率較低.

如果特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán)重右心功能衰竭,無法接受鈣通道拮抗劑治療,不必進(jìn)行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)

2004年ACCP肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南明確指出,對(duì)肺動(dòng)脈脈高壓患者用鈣通道拮抗劑治療前,必須進(jìn)行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn),不能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用鈣通道拮抗劑,以免加重病情.此點(diǎn)對(duì)我國盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義急性血管反應(yīng)試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)

（尚無公認(rèn)）1.PAP和PVR下降>20%2.心排血量增加或不變3.體循環(huán)血壓和血氧飽合度無明顯變化最近歐洲心血管協(xié)會(huì)意見：反應(yīng)敏感性的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):PAP下降10-35mmHg,伴心輸出量不變或增加.WHO指南標(biāo)準(zhǔn)PAP至少下降10-40mmHg也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià).鈣離子拮抗劑（CCBs）80年代開始應(yīng)用CCBs治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓.機(jī)制:抑制血管平滑肌L-型電壓門控型鈣通道,減少鈣離子內(nèi)流,使血管平滑肌舒張.應(yīng)用方法:用導(dǎo)管監(jiān)測(cè)對(duì)短效血管擴(kuò)張劑的反應(yīng),如有反應(yīng),用CCB常常有效,但CCBs約對(duì)20-25%(10%15%)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有效.繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓作用慎微.大劑量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地爾硫卓60m每小時(shí)增量直致PAP及PVR下降>20%的有效劑量,取半量每6-8小時(shí)一次.前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素（PGI2）：PGI2

是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)動(dòng)、靜脈有強(qiáng)大的舒張作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纖維化作用目前臨床應(yīng)用的制劑：

PGI2

是不穩(wěn)定化合物,半衰期在37oC、PH7.4條件下<3分鐘.后開發(fā)出PGI2衍生物,包括靜脈用的依前列醇（Epoprostenol商品名

Flolan）、皮下注射

Treprostinil(曲前列環(huán)素）、口服制劑貝前列環(huán)素（

Beraprost）、吸入制劑伊洛前列環(huán)素（Iloprost).新的治療選擇

引入注射用前列環(huán)素以來的概況新型的前列環(huán)素吸入Iloprost(Ventavis(R)),在歐洲及澳洲已經(jīng)獲得許可，并且在世界各國進(jìn)行注冊(cè)許可口服Beraprost，在日本獲得許可皮下注射Treprostinils.c.(Remodulin(R))，在美國獲得許可磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE5)口服Sildenafil,目前尚未獲得許可內(nèi)皮素-1受體拮抗劑口服Bosentan(Tracleer(R))被美國、歐洲以及世界上其他國家批準(zhǔn)使用

依前列醇（Epoprostenol商品名Flolan）：因半衰期短（3-5分鐘），需要持續(xù)靜脈泵入，開始劑量2-4ng/kg/min，繼以1-2ng/kg/min逐漸加量，至臨床癥狀明顯改善或出現(xiàn)明顯副作用.6個(gè)月后平均劑量可達(dá)20-40ng/kg/min,有些病人需要?jiǎng)┝?gt;200ng/kg/min,停止泵入30分鐘作用全部消失副作用:面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染,敗血癥和血栓形成在肺動(dòng)脈高壓中使用

靜脈注射前列環(huán)素的原理

細(xì)胞機(jī)制:

血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少ET1的生成使用之后NYHA心功能分級(jí)、6分鐘步行距離以及長期生存率改善，證明有效但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。Barstetal,NEnglJMed1196334(5):296-302.伊洛前列環(huán)素(Iloprost,Ventavis)

給藥途徑包括靜脈、口服、

吸入制劑.半衰期20-30分.吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑3.0-5.0

m,以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積,6-12次/日.

Hoeper等治療24列PPH每日吸入100-150

g，一年后6分鐘步行距離、PAP、Co均明顯改善.

Olschewski等治療203列PH病人每次吸入2.5或5.0

g,6次或9次/日,12周后6分鐘步行距離、心功能、呼吸困難及生活質(zhì)量有明顯改善推薦用于重度PH前列環(huán)素/Iloprost在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用-強(qiáng)大的血管舒張作用

(IP-受體,cAMP,K+-通道開放,內(nèi)皮素拮抗)-抗栓作用

(抑制和分散血小板的聚集)-抗炎作用

(抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,-抗增生和抗纖維化作用

(cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究(AIR)37個(gè)歐洲專業(yè)中心203例嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者,NYHAclassIIIandIV12周吸入iloprostvs.安慰劑+4周觀察期根據(jù)疾病和NYHA心功能分級(jí)AIR-Study

終點(diǎn)初級(jí)終點(diǎn)聯(lián)合臨床終點(diǎn):NYHA分級(jí)改善

6分鐘行走距離至少增加10%無病情惡化無死亡次級(jí)終點(diǎn)病情惡化或死亡的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)6分鐘行走距離NYHA分級(jí)Mahler呼吸困難指數(shù)血流動(dòng)力學(xué)生活質(zhì)量全部4條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備!原發(fā)性肺高壓（PPH）肺動(dòng)脈高壓（PAH）和慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）的選擇類型與膠原蛋白血管病有關(guān)的肺高壓（PH）與服用減肥藥有關(guān)的肺高壓（PH）無手術(shù)條件的慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)NYHA分級(jí)IIIorIV6分鐘行走距離50-500米AIR-Study

入選標(biāo)準(zhǔn)

***AIR-Study

初級(jí)終點(diǎn)P=0,032P=0,007AIR-Study

6分鐘行走距離變化p<0.001mMeandiff.:36mPPH:59mNPPH:12mAIRstudy

Mahler呼吸困難轉(zhuǎn)歸指數(shù)After12weekstherapyp=0.003(treatmenteffect)AIR研究

歐洲生活質(zhì)量(EuroQol)目測(cè)量表p=0.016(treatmenteffect)CO,L/minp<0.001vsbaselinep<0.05vsbaselineAIR研究

治療12周的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

AIRStudy

12周血流動(dòng)力學(xué)改變PVR,dynesscm-5p<0.001vsbaselinep<0.05vsplacebop<0.05vsbaselineAIRStudy

嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件

AIRStudy

結(jié)論對(duì)嚴(yán)重PH有效:

初級(jí)終點(diǎn):獲益iloprost(p=0.007)

次級(jí)終點(diǎn):改善NYHA分級(jí)(p<0.05)改善行走距離(36m,p=0.001)改善生活質(zhì)量(p<0.05)改善血流動(dòng)力學(xué)安全性無導(dǎo)管并發(fā)癥，無毒性（肝/肺/腎）耐受性好霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)研究證明結(jié)論吸入Iloprost(VentavisTM)是有效、安全、并有很好的耐受性已被許多國家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓(PAH,CTEPH)吸入iloprost的缺點(diǎn):每天吸入6-9次(每次4–10min)半衰期短未來發(fā)展方向與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用控釋劑型(脂質(zhì)體,納米顆粒)6分鐘步行距離是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情嚴(yán)重程度的標(biāo)記物美國原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓研究小組(NEJM1996):

6分鐘步行距離、心功能和血流動(dòng)力學(xué)與生存率相關(guān)Hoeperetal(NEJM2000):

6分鐘步行距離和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)Miyamotoetal(AJRCCM2000):

6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Sitbonetal.(JACC2002):

對(duì)于使用靜脈注射前列環(huán)素的患者6分鐘步行距離與生存率相關(guān)MiyamotoetalAmJRespirCritCareMed2000;161:487-492

Sitbonetal.JACC2002;40:780-8

采用NYHA心功能分級(jí)和6分鐘步行距離進(jìn)行性評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，對(duì)于選擇理想的治療，確定增加劑量的時(shí)機(jī)或者是否進(jìn)行聯(lián)合治療是至關(guān)重要的。SummaryAIR研究在所有患者中主要終點(diǎn)是陽性的治療后6分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為NYHAIV排除在外(安慰劑!)對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和所有患者的作用臨床效果和生活質(zhì)量均良好內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑：內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起PH的原因.內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑波生坦(Bosentan,Tracleer)為非選擇性口服藥.FDA批準(zhǔn)用于PH治療.但FDA警告,Tracleer可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷.改善PH能力不如前列環(huán)素.服用方法,62.5-125mg2次/d.

2002年Rubin報(bào)道213例PH治療16周后6分鐘步行、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善.美國政府批準(zhǔn)上市.目前推薦治療中度PH.ETA受體拮抗Sitaxsentan是口服、長效強(qiáng)效劑磷酸二酯酶（PDE）抑制劑：西地那非（Sildenafil，Viagra）是一種強(qiáng)力的PDE5選擇性抑制劑.通過西地那非抑制PDE5降解環(huán)磷酸鳥苷（cGMP),提高肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中cGMP濃度也增加cAMP濃度使肺動(dòng)脈擴(kuò)張.西地那非吸收迅速,絕對(duì)生物利用度約40%,半衰期約4小時(shí),空服給予25-100mg,約1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度.不良反應(yīng),頭痛、面紅、消化不良、視覺異常、通常短而輕微.由于西地那非同時(shí)有抑制PDE6作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長期使用目前仍有爭(zhēng)議西地那非的嚴(yán)格禁忌證：低血壓（90/50mmHg）和反復(fù)用硝酸酯類或提供硝酸根的藥物西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在給藥后1小時(shí)，與藥物血漿峰值一致.引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線）西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時(shí)間的血壓降低.AHAandACC推薦

24小時(shí)內(nèi)用過硝酸酯類藥物者不宜用西地那非一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對(duì)PPH的長期療效,和吸入前列環(huán)素、NO同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血流動(dòng)力學(xué)效果.Lepore等觀察該藥對(duì)22列PH病人（PAP492mmHg）可使PVR和PAP明顯下降，效力與NO相似.n=8吸入伊洛普利(iloprost)和西地那非(sildenafil)的協(xié)同作用Ghofranietal.Ann.Intern.Med.2002;136:515-522Ghofranietal.,JACC2003iloprost和sildenafil聯(lián)合治療的長期作用Ghofranietal.,JACC2003BaselineIlo3mon.Pre-SilSil-Ilo3mon.treatmentinterval18+/-4mon.NYHAIINYHAIIINYHAIVSil-Ilo6mon.Sil-Ilo9-12mon.iloprost和sildenafil聯(lián)合治療的長期作用分類和治療之間的關(guān)聯(lián)SimonneauGetal.JAmCollCardiol2004;43:5S-12S.肺動(dòng)脈高壓散發(fā)家族性

與危險(xiǎn)因素相關(guān)

肺靜脈閉塞癥和肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)*前列環(huán)素,內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶5抑制劑

*使用時(shí)要十分小心與左心疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓左心疾病左側(cè)血管疾病ACEI,?受體阻滯劑

其它與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓長期氧療慢性血栓栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)與肺動(dòng)脈高壓相同？混合性無建議分類治療WHO肺動(dòng)脈高壓治療指南(Venice,2003)

總結(jié)治療流程

對(duì)于NYHAIII患者一線治療包括：前列環(huán)素:

吸入iloprost,或者皮下注射treprostinil,或者口服beraprost,或者靜脈注射前列環(huán)素,或者使用內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)于心功能NYHAIV患者病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素(epoprostenol,iloprost)，因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)使用它可以快速起效，

提高生存率病情穩(wěn)定的患者可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療GalieN,SeegerW,NaeijeR,etal.JAmCollCardiol2004;43(12,Suppl.1):S81-S88.

HumbertM,SitbonO,SimonneauG,NEJM2004:351;1425-36

對(duì)于那些不適用于已經(jīng)證實(shí)的治療方法或者對(duì)這些治療無效的患者應(yīng)該考慮使用磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE5)前景:聯(lián)合應(yīng)用Sildenafil+吸入Iloprost曲線下面積表示肺血管阻力下降程度，聯(lián)合治療組比任一單獨(dú)用藥組，肺血管阻力下降明顯。50mgSildenafil合用吸入Iloprost的血管擴(kuò)張作用可持續(xù)3個(gè)小時(shí)以上，但是全身血壓、動(dòng)脈氧合作用均維持正常水平。聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng)Ghofranietal,AnnInternMed2002;135:515-522聯(lián)合應(yīng)用:Bosentan+前列環(huán)素N=20穩(wěn)定患者

(9吸入iloprost, 11口服beraprost)6分鐘步行距離<350m治療持續(xù)16±13月3個(gè)月之后6分鐘步行距離增加58

±43m，最大氧耗量從11±2.3提高到13.8±3.6ml?kg-1?min-1，并且厭氧閾值顯著改善聯(lián)合治療的耐受性良好，2名患者肝臟酶升高Hoeperetal.EurRespirJ2003;22:330-334

小結(jié)1.對(duì)急性藥物試驗(yàn)有反應(yīng)的輕中PH者可選用CCBs2.PGI2及類似物臨床試驗(yàn)開展最廣泛,證實(shí)有效,短期和長期臨床療效已證實(shí)3.PGI2及類似物及內(nèi)皮素受體拮抗劑,能否阻止PH的進(jìn)展尚需進(jìn)一步研究4.西地那非對(duì)PH有潛在治療作用,它對(duì)PH影響的研究具有廣闊的臨床應(yīng)用前景未來治療方向

1.改進(jìn)現(xiàn)有藥物的給藥途徑

2.現(xiàn)有藥物聯(lián)合應(yīng)用

3.開發(fā)新型藥物

4.基因治療謝謝謝謝出現(xiàn)下列任何一種情況應(yīng)立即終止試驗(yàn):①SBP下降>30%或低于85mmHg②HR超過40%或大于100次/分③HR<60次/分并出現(xiàn)低血壓癥狀④出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心等反應(yīng)⑤肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值⑥血管擴(kuò)張劑已用到最大劑量導(dǎo)管并發(fā)癥敗血癥不連續(xù)性全身副反應(yīng)下頜疼痛,下肢疼痛,頭痛低血壓通氣/灌注失調(diào)快速抗藥-每2-4周增加劑量治療費(fèi)用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題前列環(huán)素/Iloprost在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用-強(qiáng)大的血管舒張作用

(IP-受體,cAMP,K+-通道開放,內(nèi)皮素拮抗)-抗栓作用

(抑制和分散血小板的聚集)-抗炎作用

(抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,-抗增生和抗纖維化作用

(cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益導(dǎo)管并發(fā)癥敗血癥不連續(xù)性全身副反應(yīng)下頜疼痛,下肢疼痛,頭痛低血壓通氣/灌注失調(diào)快速抗藥-每2-4周增加劑量治療費(fèi)用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題無肺選擇性無肺內(nèi)選擇性AIRStudy

通過HaloLite噴霧器的Iloprost劑量6*2.5μg(15μg)9*2.5μg(22,5μg)6*5.0μg(30μg)9*5.0μg(45.0μg)8天滴定確定最大耐受劑量吸入頻率:7.5

1.5/day每次吸入劑量:5μg(91%ofpatients)每日劑量:37.5μg/day=0.37ng/kg/min

AIR-Study

病人一般情況AIR-Study

疾病嚴(yán)重程度AIR-Study

基線血流動(dòng)力學(xué)AIRStudy

聯(lián)合臨床終點(diǎn)–分層AIR-Study

提早終止病例IloprostPlaceboDeathuntilday90:Iloprost:n=1Placebo:n=4AIR研究

Mahler轉(zhuǎn)換指數(shù)–分層效應(yīng)TreatmenteffectWilcoxontestp=0.015吸入Iloprost的長期療效Hoeperetal.(2000)NEJM342:1866-1870AIR-2Study

霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)試驗(yàn)吸入iloprost的長期生存研究德國多中心研究隨機(jī)對(duì)照治療(3months)開放性治療2年63例嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者,2/3原發(fā)性PH,1/3非原發(fā)性PH52例患者進(jìn)入2年的開放性治療研究AIR-2Study

2年內(nèi)6分鐘行走距離改變n=31n=31n=31HodgesLehmanEstimate(95%CI)52-125mAIR-2StudyKaplan-Meier生存預(yù)測(cè)；allPPH(n=39)withd’AlonzoPAH,ClassIII/IVClassIVEpoprostenol(IA)Bosentan(IIaB)Treprostinil(IIaB)

Iloprostiv(IIaC)內(nèi)皮素R拮抗劑Bosentan(IA)or前列環(huán)素類似物

Iloprostinh(IIaB),Treprostinil(IIB),Beraprost(IIbB),

orEpoprostenol(A)or磷酸二脂酶-5

抑制劑Sildenafil(IA)NYHAClassI