中醫(yī)對(duì)酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制及防治

中醫(yī)對(duì)酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制及防治

酒精性肝?。╝ld）是指因長(zhǎng)期飲酒而導(dǎo)致的酒精性肝臟損傷，包括酒精肝臟炎、酒精肝臟炎和酒精肝硬化。本病屬中醫(yī)酒疸、積聚、脅痛、臌脹等病范疇。我國(guó)12億人中飲酒者約3億,流行病學(xué)調(diào)查證實(shí),酒精性肝病發(fā)病率約占飲酒者的20%,估計(jì)該病患者已過(guò)1000萬(wàn),開(kāi)展酒精性肝病的防治研究十分必要?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥研究進(jìn)展綜述如下。1關(guān)于ald發(fā)病機(jī)制的研究1.1酒精性肝損傷的發(fā)生機(jī)制1.1.1乙醇和乙醛的毒性作用過(guò)去認(rèn)為ALD單純是由于營(yíng)養(yǎng)不良的原因造成的,但最近的研究證實(shí),乙醇和乙醛的直接毒性作用是導(dǎo)致ALD的主要因素。研究認(rèn)為,乙醇的肝毒性是由于乙醇脫氫酶介導(dǎo)過(guò)度產(chǎn)生還原型腺嘌呤二核苷酸及具有高度毒性的乙醛的結(jié)果。也就是說(shuō),乙醇在代謝的過(guò)程中,發(fā)生了異常的氧化還原反應(yīng),氧化型輔酶I(NAD+)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶I(NADH),而NADH/NAD+比值增高及乙醛所致的代謝紊亂是肝細(xì)胞損傷和加重的主要原因。由于NADH及乙醛增多而抑制了脂肪酸的β氧化,可引起酒精性脂肪肝。NADH增多促使丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,引起高乳酸血癥,使脯氨酸大量增多,刺激膠原合成,導(dǎo)致肝小葉內(nèi)纖維組織不斷增生。乙醛為一高活性物質(zhì),可與肝細(xì)胞成分結(jié)合產(chǎn)生毒性,研究表明乙醛比乙醇對(duì)肝臟毒性更強(qiáng),與酒精性肝損傷的發(fā)展密切相關(guān)。1.1.2免疫反應(yīng)與ALDALD患者普遍存在體液免疫和細(xì)胞免疫的異常。如酗酒者的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)損害,體外促細(xì)胞分裂劑應(yīng)答降低,循環(huán)T細(xì)胞減少,肝內(nèi)CD+44+與CD+88+T細(xì)胞減少,通過(guò)酒精透明小體表達(dá)的體外淋巴因子生成減少,以及自發(fā)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)現(xiàn)象,均已在體外獲得證明。肝細(xì)胞胞漿內(nèi)的Mallory小體,是乙醇及其代謝產(chǎn)物使肝細(xì)胞內(nèi)的透明蛋白變性所致,而Mallory小體被認(rèn)為是ALD的一種永久性的抗原刺激物。此外,ALD患者肝活檢發(fā)現(xiàn)血竇內(nèi)有IgA的連續(xù)沉積,而此現(xiàn)象是ALD的特殊病理現(xiàn)象。還有人認(rèn)為,酒精及其代謝產(chǎn)物的這種持續(xù)存在的免疫反應(yīng)可能是急性酒精性肝炎發(fā)展成為慢性酒精性肝硬化的重要原因。1.1.3自由基的損害作用和脂質(zhì)過(guò)氧化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,乙醇引起的肝微粒體自由基產(chǎn)生增多及乙醛通過(guò)與半胱氨酸、谷胱甘肽相互作用及內(nèi)源性維生素E消耗促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化。氧自由基除直接損傷肝細(xì)胞外,還可以通過(guò)增加肝細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的敏感性,引起肝細(xì)胞損傷。另外,還發(fā)現(xiàn)自由基,可以在肝細(xì)胞膜上與CYPIIE1結(jié)合引起抗體依賴的細(xì)胞毒作用,使肝細(xì)胞損傷,導(dǎo)致酒精性肝病的病理變化。肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽能清除自由基,有效地防止脂質(zhì)過(guò)氧化,而乙醛能與谷胱甘肽及其半胱氨酸的-SH基迅速結(jié)合形成復(fù)合物,降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度,使肝內(nèi)自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積,損傷肝細(xì)胞膜,攻擊DNA。1.1.4炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子作用長(zhǎng)期酗酒,乙醇可以通過(guò)抑制枯否細(xì)胞的解毒能力和(或)增加胃腸道粘膜的通透性,導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素不但與酒精性肝損傷的嚴(yán)重程度相關(guān),而且調(diào)節(jié)著實(shí)驗(yàn)性ALD中血栓素的產(chǎn)生。目前認(rèn)為,內(nèi)毒素主要作用于肝內(nèi)枯否細(xì)胞,誘導(dǎo)血栓素的產(chǎn)生。血栓素A2(TXA2)是潛在的血管收縮劑和血小板聚集因子,長(zhǎng)期攝入乙醇,肝臟對(duì)氧的利用障礙和氧消耗量增加,肝竇血管收縮更加重了肝臟氧缺乏,進(jìn)一步引起肝臟損傷。腫瘤壞死因子是一種分子量為17000Da的蛋白質(zhì),對(duì)炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝作用都有影響。TNF-a與早期酒精性肝損傷有關(guān)。Khoruts報(bào)道,酒精性肝炎病人循環(huán)中TNF-a水平增高,且TNF-a與酒精性肝損傷的生化指數(shù)相關(guān)。與酒精性肝病發(fā)病密切相關(guān)的白介素主要有IL-1a、IL-6和IL-8。酒精性肝炎病人不但循環(huán)中IL-1a和IL-6水平顯著增高,而且兩者的濃度與酒精性肝損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。另外,乙肝病毒感染、遺傳因素與ALD的發(fā)病也有密切關(guān)系。1.2酒精性肝損傷之證酒精性肝病中醫(yī)雖無(wú)此病名,但早在《金匱要略·黃疸病脈癥并治》中記載的酒疸就類(lèi)似于西醫(yī)學(xué)的酒精性肝病。又如《癥因脈治·內(nèi)傷黃疸》有:“酒疸之因,其人以酒為事,或飲時(shí)浩飲,大醉當(dāng)風(fēng)入水,兼以膏粱積熱,互相蒸釀,則酒疸之證成矣?！敝赋隽司起愕某梢蚣安±?。近年來(lái)各地學(xué)者對(duì)酒精性肝病的病理進(jìn)行了系統(tǒng)論述。張明雪認(rèn)為多因平素多飲、嗜食肥甘厚膩,停宿中焦,影響脾胃運(yùn)化,酒濕生痰,痰阻氣機(jī),肝脾同病,而成氣滯濕阻之變;氣病及血,氣滯血瘀;若濕邪不化,中陽(yáng)受損,漸累腎陽(yáng)則水邪泛濫,終致肝脾腎功能失調(diào),氣血水停留體內(nèi)而轉(zhuǎn)臌脹之變;若痰濕中阻,日久化熱,濕熱膠結(jié),蘊(yùn)于肝膽,使膽汁外溢,遂成黃疸。王天舒等認(rèn)為,酒精性脂肪肝的形成多因濕熱酒毒內(nèi)蘊(yùn)易傷肝膽,損傷脾胃,導(dǎo)致氣機(jī)郁滯、血脈瘀阻、痰濁內(nèi)生,氣血痰互結(jié)于脅下形成痞塊。綜觀各地醫(yī)家,依據(jù)本病的發(fā)病特點(diǎn),將其病機(jī)及演變分為三個(gè)過(guò)程。早期:過(guò)量飲酒,酒毒濕熱之邪蘊(yùn)積中焦,傷及脾胃,脾胃失運(yùn),濕濁內(nèi)生,濕熱蘊(yùn)結(jié),或停于脘腹,或阻于脅下,而出現(xiàn)胃痞、脅痛等傷酒之證,此時(shí)病及肝、胃、脾;中期:縱酒日久致痰濕內(nèi)蘊(yùn),阻于中焦,土壅木郁,氣機(jī)不暢,漸則氣滯血瘀,氣、血、痰互結(jié),阻于腹中,停于脅下則為痞塊,此時(shí)肝、脾、腎俱損,而成本虛標(biāo)實(shí)之證。肝傷則氣滯血瘀,脾傷則痰濕蘊(yùn)結(jié),腎傷則水濕內(nèi)停,氣、血、水凝聚腹中而成酒臌。在發(fā)病過(guò)程中,若濕濁內(nèi)阻,郁而發(fā)黃,則為“酒疸”。2ald治療2.1酒精性肝炎的飲食戒酒是防治酒精性肝病的根本原則。戒酒后酒精性脂肪肝可于數(shù)月內(nèi)消失,酒精性肝炎在臨床、病理上都可明顯改善。伴有凝血酶原活動(dòng)度降低和腹水時(shí),病程可反復(fù),但最終仍可緩解。酒精性肝病的飲食,以清淡新鮮、富含營(yíng)養(yǎng)、易消化吸收、維生素含量豐富為原則,高熱量飲食可減少酒精性肝炎死亡率,所以飲食對(duì)酒精性肝病的治療也很重要。另外,可選用食療方進(jìn)行飲食調(diào)治,如茵陳粥(茵陳、粳米各60g,白糖適量)、赤小豆苡米粥(赤小豆、薏苡仁各50g,熬成粥,有健脾利濕解毒作用)。2.2中醫(yī)治療酒精性肝損傷的臨床研究根據(jù)其病理發(fā)展,酒精性肝病大致分如下證型進(jìn)行治療:(1)濕熱蘊(yùn)結(jié)者,治宜清熱利濕,方選茵陳蒿湯加減(茵陳30g,梔子、茯苓各15g,大黃、車(chē)前草、厚樸各10g);(2)膽熱瘀積者,治宜清肝利膽退黃,方選清膽湯加減(柴胡、黃芩、姜半夏、枳實(shí)、大黃各10g,金銀花15g,蒲公英、茵陳各20g,丹參、金錢(qián)草各30g);(3)肝郁血瘀者,治宜活血化瘀,方選膈下逐瘀湯加減(柴胡、當(dāng)歸、桃仁各10g,五靈脂、穿山甲各15g,土鱉蟲(chóng)12g,丹參、大腹皮各20g);(4)肝郁脾虛者,治宜疏肝健脾,方選逍遙散加減(柴胡、白術(shù)、薄荷各10g,白芍、當(dāng)歸、茯苓各15g,生姜、甘草各6g);(5)脾陽(yáng)不足者,治宜溫補(bǔ)脾胃,化氣行水,方選實(shí)脾飲合茵陳術(shù)附湯(附子、干姜、白術(shù)、厚樸、木香、草果仁各10g,大腹皮、車(chē)前草各15g,甘草6g);(6)肝腎陰虛者,治宜滋補(bǔ)肝腎,活血利水,方選一貫煎合膈下逐瘀湯加減(生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮、梔子、當(dāng)歸各12g,白芍15g,柴胡、延胡索、川芎、桃仁、紅花各10g)。不少報(bào)道用專(zhuān)方治療酒精性脂肪肝取得了較好療效。如侯留法等對(duì)32例經(jīng)肝活檢證實(shí)為酒精性脂肪肝患者口服酒肝康湯,隨證加減。對(duì)照組21例口服復(fù)方膽堿片2片、復(fù)方維生素3g,每天3次,1個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果治療組總有效率為93.5%,對(duì)照組為71.43%(P<0.01)。認(rèn)為酒精性脂肪肝給予解毒、疏肝、活血及滲濕化痰等中藥可收到好的效果。王天舒等應(yīng)用解酒保肝湯治療酒精性脂肪肝23例,總有效率為91.3%。臨床觀察表明能明顯改善酒精性脂肪肝患者自覺(jué)癥狀、B超及實(shí)驗(yàn)室有關(guān)化驗(yàn)指標(biāo),推測(cè)有保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用。賈秀琴應(yīng)用加味溫膽湯治療酒精性脂肪肝38例,總有效率94.74%。強(qiáng)調(diào)治療時(shí)應(yīng)重視痰濕、瘀血、氣滯。陳全壽等采用軟肝消水湯(葛根20g,生黃芪50g,扁豆、海藻、雞內(nèi)金、土鱉蟲(chóng)、青皮、丹參各10g,青黛6g,白術(shù)、澤瀉、萊菔子、昆布、柴胡、澤瀉各15g,茵陳18g)治療酒精性肝硬化腹水25例,效果顯著。認(rèn)為本病本虛標(biāo)實(shí),治療上不可貪求峻烈,攻伐過(guò)度,必傷正氣,重加其疾;而應(yīng)功補(bǔ)兼施,從整體出發(fā),調(diào)理氣血陰陽(yáng),改善肝脾腎三臟功能。葉永安等認(rèn)為,中醫(yī)藥治療酒精性肝病研究思路,早期宜調(diào)肝理氣、化濕、清熱解毒;中期重在調(diào)肝理氣、活血化痰消積;晚期在行氣活血、化濕利水的同時(shí)要兼顧正虛的一面,在辨證的基礎(chǔ)上,酌加補(bǔ)氣、溫陽(yáng)、滋陰之品。3酒精性肝損傷的防治任長(zhǎng)慶等對(duì)48只昆明種小白鼠,用酒精致肝損害,1%麥飯石溶液腹腔注射,對(duì)肝臟進(jìn)行病理形態(tài)觀察,研究結(jié)果表明,麥飯石能使肝細(xì)胞及枯否細(xì)胞明顯增生,具有增強(qiáng)機(jī)能、促進(jìn)肝細(xì)胞新陳代謝、能量代謝作用;麥飯石具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)酒精代謝、減少酒精對(duì)肝臟損害,對(duì)肝細(xì)胞有一定的保護(hù)作用;麥飯石還能分解脂肪滴在血液中沉積,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,能預(yù)防肝脂肪變性。河福全等利用給大鼠灌胃白酒、橄欖油、吡唑的方法建立的動(dòng)物模型,探討酒精對(duì)肝臟的損害機(jī)制,同時(shí)觀察中藥小柴胡湯對(duì)酒精性肝損傷的防治效果。結(jié)果表明,小柴胡湯對(duì)酒精性肝損傷具有良好的防治作用。葉永安等采用給大鼠灌飲白酒,喂食營(yíng)養(yǎng)不良飼料方法建立動(dòng)物模型,觀察中藥慢肝消對(duì)酒精性肝損傷的防治作用。結(jié)果提示,慢肝消具有抗炎、抗脂肪變及保護(hù)細(xì)胞膜等作用。另外,日本學(xué)者對(duì)漢方治療酒精性肝損害、脂肪肝也進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)。門(mén)奈丈之等人就如何對(duì)酒精性肝損害進(jìn)行預(yù)防,做了有關(guān)實(shí)驗(yàn)。將Wistar系大鼠(150g)隨機(jī)分為四組:C組用對(duì)照食飼養(yǎng),E組用酒精食飼養(yǎng),S組用酒精食加小柴胡湯500mg/kg飼養(yǎng),G組用酒精食加谷胱甘肽50mg/kg飼養(yǎng)。經(jīng)6周后,再禁食16h,然后處死。通過(guò)生化學(xué)測(cè)定血、肝組織中的谷胱甘肽量、過(guò)氧化脂質(zhì)量,肝線粒體乙醛脫氫酶。證明小柴胡湯對(duì)大鼠酒精性脂肪肝及氧化脂