內(nèi)分泌科慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥診療規(guī)范2023版

慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥診療規(guī)范2023版慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(chronicadrenocorticalinsufficiency)是因自身免疫、感染、腫瘤轉(zhuǎn)移、手術(shù)等破壞腎上腺所致，或繼發(fā)于下丘腦分泌CRH及垂體分泌ACTH不足所致。本文重點(diǎn)闡述腎上腺本身原因引起者。臨床上呈現(xiàn)乏力、食欲缺乏、體重減輕、色素沉著、血壓下降等綜合征?；颊吣挲g大多在20~50歲，男、女患病率幾乎相等，自身免疫引起者以女性為多，女性與男性之比為2：1~3：1。【病因】可分兩大類：(-)原發(fā)性系腎上腺皮質(zhì)本身的疾病所致，又稱艾迪生病(Addisondisease)，按病因分為以下兩類。1.慢性腎上腺皮質(zhì)破壞自身免疫：本病由自身免疫性腎上腺炎引起者，約占80%。具有顯著的遺傳易感性。炎癥可局限于腎上腺，也可是多腺體自身免疫綜合征的一部分。后者常伴性功能減退、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、白斑病、惡性貧血及甲狀旁腺功能減退等。40%~50%的自身免疫性艾迪生病伴上述一種或多種自身免疫性疾病，稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征。血液循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)與上述疾病相關(guān)的自身抗體。研究發(fā)現(xiàn)21-輕化酶是自身免疫性艾迪生病的重要自身抗原，而17a-甕化酶抗體與側(cè)鏈裂解酶抗體是自身免疫性艾迪生病同時(shí)合并多腺體自身免疫的標(biāo)志物。感染：結(jié)核是導(dǎo)致艾迪生病的主要感染性疾病，患者體內(nèi)多有結(jié)核病灶，腎上腺區(qū)可見(jiàn)鈣化點(diǎn)陰影。另外，系統(tǒng)性真菌感染、艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染也可導(dǎo)致艾迪森病。腎上腺轉(zhuǎn)移性癌腫：起源于肺、乳腺、胃腸的癌腫常轉(zhuǎn)移至雙側(cè)腎上腺，當(dāng)90%以上的腺體組織被破壞時(shí)，臨床上出現(xiàn)功能減退的表現(xiàn)。此外，黑色素瘤、淋巴瘤及白血病也可能引起本病。血管病變：如脈管炎、腎上腺靜脈血栓形成伴梗死、雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)出血性病變等，出血常見(jiàn)于使用抗凝藥物的患者。其他：如雙側(cè)腎上腺次全或全切除后、結(jié)節(jié)病、血色病、淀粉樣變性等也可引起本病。皮質(zhì)激素合成代謝酶缺乏先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥由皮質(zhì)激素合成相關(guān)酶的遺傳缺陷所致，最常見(jiàn)的是21-徑化酶缺乏癥(參見(jiàn)本節(jié)“七、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥”)。某些藥物能抑制皮質(zhì)激素合成酶的活性，導(dǎo)致功能低下，如酮康噪、氟康哩、依托咪酯、氨魯米特及米托坦等。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy)和腎上腺脊髓神經(jīng)病(adrenomyeloneuropathy)兩者均系X連鎖隱性遺傳性疾病，其缺陷基因ABCD1位于Xq28，該基因編碼過(guò)氧化物酶體的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其異常導(dǎo)致極長(zhǎng)鏈脂肪酸3氧化障礙從而堆積在全身各處組織，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)及睪丸。前者在兒童發(fā)病，以進(jìn)展迅速的中樞性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鳎憩F(xiàn)為癲癇、癡呆及昏迷，常在青春期前死亡。后者多在青春期起病，以緩慢進(jìn)展的周圍感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為痙攣性癱瘓，伴腎上腺和性腺功能減退?；颊哐獫{中可檢測(cè)出高水平的極長(zhǎng)鏈脂肪酸。其他引起本病的其他罕見(jiàn)原因還有先天性腎上腺發(fā)育不良、ACTH抵抗、7-脫氫膽固醇還原酶缺陷癥等。繼發(fā)性1.下丘腦或垂體病變或創(chuàng)傷可導(dǎo)致CRH或ACTH合成、分泌減少。長(zhǎng)期使用外源性糖皮質(zhì)激素可抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制程度與使用的劑量、時(shí)間有關(guān)。使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素超過(guò)3周以上即可抑制腎上腺?！静±砩怼磕I上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)皮質(zhì)激素分泌常呈不同程度的缺乏，引起代謝紊亂與各系統(tǒng)、臟器的功能異常。部分患者腎上腺皮質(zhì)功能試驗(yàn)提示低下，但無(wú)明顯癥狀，僅在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)功能減退征象。根據(jù)皮質(zhì)激素分類，主要病理生理分下列兩組概述。(-)鹽皮質(zhì)激素不足可單獨(dú)發(fā)生，引起下列變化：1.腎小管再吸收鈉不足，尿鈉排出增多冰及氯化物丟失，而鉀、氫離子及錢則排出減少。此外，尚從腸胃及皮膚失鈉、失水，形成本病特征性的失鈉、失水，并伴酸中毒傾向。細(xì)胞外液中失鈉多于失水，滲透壓降低，于是水向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。加之皮質(zhì)功能減退時(shí)厭食、嘔吐及腹瀉，可加重失水。失鈉失水引起有效循環(huán)血容量減少、血壓下降，如病情發(fā)展急劇，可發(fā)生休克，誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)危象。血液濃縮，血漿容量減少而血細(xì)胞比容升高，加以血壓降低，以致血流量減少，尿素氮等滯留引起腎前性氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)可繼發(fā)急性腎衰竭。(-)糖皮質(zhì)激素不足有下列主要病理生理變化：糖異生減弱，可出現(xiàn)空腹低血糖，口服葡萄糖耐量曲線扁平，或呈反應(yīng)性低血糖癥。對(duì)胰島素敏感性增加，腸道吸收葡萄糖減弱。在電解質(zhì)及水代謝方面，除前述失鈉、失水、滯鉀等作用外，去甲腎上腺素等的升壓血管活性減弱，腎小球?yàn)V過(guò)率減低。對(duì)機(jī)體分泌和釋放ACTH及其大分子的POMC反饋抑制減弱，垂體分泌ACTH增加。ACTH系由39個(gè)氨基酸組成，其中氨基端1~13個(gè)氨基酸與a-促黑素(a-MSH)相似，可導(dǎo)致皮膚及黏膜黑色素沉著。其他皮質(zhì)醇不足時(shí)胃蛋白酶及胃酸分泌減少，影響消化吸收；骨髓造血功能降低以致紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板相對(duì)減少，淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞相對(duì)增多；另可出現(xiàn)抑郁?！九R床表現(xiàn)】除因感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激而誘發(fā)危象外起病多緩慢，癥狀在數(shù)月或數(shù)年中逐漸發(fā)生。早期表現(xiàn)為易于疲乏、衰弱無(wú)力、精神萎靡、食欲缺乏、體重明顯減輕等。病情發(fā)展后可有以下典型臨床表現(xiàn)。(-)色素沉著系原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退早期癥狀之一，幾乎見(jiàn)于所有病例。但繼發(fā)于下丘腦及垂體病變者無(wú)此癥狀。色素沉著散見(jiàn)于皮膚及黏膜內(nèi)。全身皮膚色素加深，面部、四肢等暴露部分，關(guān)節(jié)伸側(cè)面等經(jīng)常受摩擦之處，乳頭、乳暈、外生殖器、腋下、腰臀皺裳、下腹中線、痔、瘢痕、雀斑、指(趾)甲根部等尤為顯著，色素深者如焦煤，淺者為棕黑、棕黃、古銅色。臉部色素常不均勻，前額部及眼周常較深。唇、舌、牙齦及上頜黏膜上均有大小不等的點(diǎn)狀、片狀藍(lán)或藍(lán)黑色色素沉著(圖18-4-2-8)o患者可偶有小塊白斑，見(jiàn)于背部等處。圖18-4-2-8慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥臉及舌呈色素沉著。(-)循環(huán)系統(tǒng)癥狀患者感頭暈、眼花，血壓降低，可呈直立性低血壓而昏倒，危象時(shí)可降至零；原有高血壓患者可表現(xiàn)為血壓變?yōu)檎?，需停用降壓藥。心臟收縮力下降；心電圖呈低電壓，T波低平或倒置，PR間期、QT時(shí)限可延長(zhǎng)。消化系統(tǒng)癥狀食欲缺乏為早期癥狀之一，較重者有惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉等。約10%自身免疫性艾迪生病患者可合并有乳糜瀉。腹痛多為上腹部隱痛。胃腸鏡檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者表現(xiàn)為嗜鹽，可能與失鈉有關(guān)。肌肉、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀肌無(wú)力是主要癥狀之一，常有明顯疲勞。本病伴有高血鉀，偶爾合并上升性神經(jīng)病變稱為吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-BarrGsyndrome)，可導(dǎo)致下肢弛緩性癱瘓或四肢麻痹。本病另一合并癥為腎上腺脊髓神經(jīng)病(renomyeloneuropathy)，表現(xiàn)為痙攣性截癱和多神經(jīng)病變，有時(shí)伴性功能減退和痙攣性疼痛。本病伴神經(jīng)系統(tǒng)病變的綜合征中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)多無(wú)異常表現(xiàn)。但均有腦電圖異常。此外，常易激動(dòng)，或抑郁淡漠，多失眠。有時(shí)因低血糖而發(fā)生神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重者昏厥，甚至昏迷。（五） 其他癥狀患者常有慢性失水現(xiàn)象，明顯消瘦，體重下降，女性月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)，常過(guò)早停經(jīng)。本病輕型女患者可妊娠，由于胎兒及胎盤的皮質(zhì)激素的保護(hù)，患者能正常生育且度過(guò)孕期，但產(chǎn)后上述皮質(zhì)激素來(lái)源喪失，可促使危象發(fā)生。男性多陽(yáng)痿，男女毛發(fā)均減少。第二性征無(wú)異常。合并其他自身免疫性內(nèi)分泌疾病時(shí)則伴有相應(yīng)疾病的臨床表現(xiàn)。（六） 結(jié)核癥狀因結(jié)核所致者常有發(fā)熱。有腹膜、腎、附睪、關(guān)節(jié)等結(jié)核癥狀可為本病的前奏，需詳細(xì)檢查有無(wú)其他部位的陳舊性或活動(dòng)性結(jié)核病灶。腎上腺區(qū)平片或CT上常可發(fā)現(xiàn)鈣化灶。（七） 腎上腺危象（adrenalcrisis）當(dāng)患者并發(fā)感染、創(chuàng)傷、腹瀉、失水、過(guò)度勞累或中斷皮質(zhì)醇治療，均可誘發(fā)危象。有高熱、惡心、嘔吐、腹瀉、失水、煩躁不安等表現(xiàn)，最終循環(huán)衰竭，血壓下降，心率加速，神志異常，繼而昏迷。如不及早搶救可危及生命。【實(shí)驗(yàn)室檢查】本病輕癥者早期往往癥狀很輕或無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)亦很少，僅于應(yīng)激狀態(tài)或經(jīng)ACTH刺激后才有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；但典型病例常有下列異常，有助于診斷。（一）生化檢查血鈉降低、血鉀輕度升高（嚴(yán)重高鉀血癥提示伴有腎臟或其他疾病）、氯化物減低，空腹血糖大多降低，糖耐量試驗(yàn)呈低平曲線及血鈣升高。危象時(shí)代謝紊亂較嚴(yán)重，有重度失鈉失水者，血液常濃縮，血細(xì)胞比容、血滲透壓、非蛋白氮、肌酹、鉀、酸度均增高，血糖、鈉、氯化物、二氧化碳結(jié)合力顯著降低。尿量少，紅細(xì)胞沉降率（簡(jiǎn)稱血沉）加速，有輕度貧血。（一）腎上腺皮質(zhì)功能測(cè)定皮質(zhì)醇血皮質(zhì)醇的分泌存在晝夜節(jié)律，僅晨起的皮質(zhì)醇水平對(duì)診斷腎上腺皮質(zhì)功能減退有價(jià)值，若W83nmol/L（3脅dl），可確診腎上腺皮質(zhì)功能減退，若&416nmol/L（lSjig/dl），可判斷為正常腎上腺皮質(zhì)功能，介于兩者之間者需進(jìn)一步行興奮試驗(yàn)明確。24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（24hurinaryfreecortisol）常低于正常低限，一般在55.2nmol（20|ig）以下。血漿ACTH測(cè)定原發(fā)性者明顯增高，繼發(fā)性者明顯降低。促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)（ACTHstimulationtest）ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)分泌激素，可反映皮質(zhì)儲(chǔ)備功能，包括小劑量ACTH興奮試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)劑量ACTH興奮試驗(yàn)（參見(jiàn)本篇第二章“內(nèi)分泌功能試驗(yàn)”）。胰島素低血糖興奮試驗(yàn)可用于確診腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（參見(jiàn)本篇第二章“內(nèi)分泌功能試驗(yàn)”）。（三） 血常規(guī)檢查常有正細(xì)胞正色素性貧血。白細(xì)胞除危象時(shí)可增高外大多正?；蛏缘停诸愂局行粤＜?xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多。（四） 自身免疫抗體檢測(cè)21-輕化酶是自身免疫性艾迪生病的一個(gè)重要的自身抗原，60%-80%的患者陽(yáng)性。而17a-徑化酶抗體與側(cè)鏈裂解酶抗體是自身免疫性艾迪生病同時(shí)合并多腺體自身免疫的一種標(biāo)志。（五）影像學(xué)檢查結(jié)核所致者在腎上腺區(qū)X線攝片及CT檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腎上腺增大及鈣化陰影。轉(zhuǎn)移性病變者亦示腎上腺增大，而自身免疫引起者腎上腺不增大。部分患者頭顱MRI示垂體增大，可能與ACTH細(xì)胞增生有關(guān)，激素替代治療后多可恢復(fù)正常?！捐b別診斷】典型重癥病例，根據(jù)上述癥狀、體征及重要化驗(yàn)結(jié)果，診斷不難確立。病因診斷，可根據(jù)激素測(cè)定、免疫學(xué)指標(biāo)檢查、腎上腺影像學(xué)、全身合并疾病等情況分析判斷，手術(shù)后發(fā)生者，一般診斷亦無(wú)困難。對(duì)于部分性（或不完全性、隱性）功能減退者需進(jìn)行篩選和確診試驗(yàn)：①臨床上呈色素沉著、體重減輕、疲乏軟弱、血壓降低者，先測(cè)血皮質(zhì)醇、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇，如低于正常低限者，有腎上腺皮質(zhì)功能減退可能。②為明確診原發(fā)或繼發(fā)性、完全或不完全性功能減退，可檢測(cè)血ACTH，進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)。繼發(fā)性者一般皮膚無(wú)色素沉著，臨床上常呈蒼白，且常伴隨其他腺體功能減退。臨床上診斷部分性或輕度功能減退癥有時(shí)較困難；應(yīng)與神經(jīng)癥、輕度早期結(jié)核、癌癥等鑒別。有色素沉著者應(yīng)與慢性肝病（包括肝硬化）、糙皮病、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金屬中毒（錫、鉛、汞）等所致的皮膚色素沉著癥區(qū)別。有慢性腹痛、腹脹、腹瀉、低熱等全身癥狀者又須與腸結(jié)核、腹腔結(jié)核等區(qū)別。值得注意的是患者可同時(shí)伴有胸腹部結(jié)核或腎及生殖系結(jié)核病。｛治療與預(yù)防】為預(yù)防本病發(fā)生，需要強(qiáng)調(diào)及早治療結(jié)核病。腎上腺切除時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素者應(yīng)注意劑量，重視其對(duì)垂體-腎上腺軸的抑制。本病治療有四項(xiàng)原則：①糾正本病中代謝紊亂。②激素替代補(bǔ)充治療。應(yīng)激時(shí)應(yīng)增加激素劑量，有惡心、嘔吐、不能進(jìn)食時(shí)應(yīng)給予靜脈用藥。③病因治療。④避免應(yīng)激，預(yù)防危象。由于本病屬慢性，必須加強(qiáng)宣教，使患者及家屬了解防治本病的基本知識(shí)，盡量避免過(guò)度勞累、精神刺激、受冷、暴熱、感染、外傷等應(yīng)激，也須避免嘔吐、腹瀉或大汗所引起的失鈉失水等情況。飲食須富含糖類、蛋白質(zhì)及維生素，多鈉鹽、少鉀鹽。食物中氯化鈉每天攝入量在10~15g，視各人需要而定，以維持電解質(zhì)平衡。本病的最基本療法除病因治療外，需長(zhǎng)期進(jìn)行皮質(zhì)激素的替代補(bǔ)充。目前有下列兩類制劑：（一）糖皮質(zhì)激素治療氫化可的松為糖皮質(zhì)激素替代治療的首選。大部分患者每天口服10~20mg可維持機(jī)體需要，一般不超過(guò)30mg?？捎诔科饡r(shí)（上午8時(shí)前）一次性服用；部分或者在下午或者傍晚時(shí)乏力明顯，可分二次口服，晨起服用總劑量的2/3，1/3在下午4時(shí)左右服用。劑量分配應(yīng)盡量符合皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律變化，即晨間較大，午后較小。20mg氫化可的松相當(dāng)于25mg醋酸可的松，醋酸可的松須在C11位加氫轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)醇而發(fā)揮作用，兩者服用方法相同。潑尼松(強(qiáng)的松)為人工合成的糖皮質(zhì)激素。于皮質(zhì)結(jié)構(gòu)C1-C2位之間去氫后對(duì)糖代謝可加強(qiáng)5倍，但對(duì)鹽類代謝則相對(duì)減弱。一般每天劑量為2.5~5mg，必須在肝臟加氫還原成皮質(zhì)醇后才有活性，故在有肝病等情況時(shí)不建議使用。服藥方法同前。(-)鹽皮質(zhì)激素治療如給予糖皮質(zhì)激素替代治療后患者仍有明顯的低血壓、血鈉偏低、慢性失水及體重偏低的情況，需要加用該類藥物。如糖皮質(zhì)激素替代后無(wú)上述問(wèn)題則無(wú)須使用。目前有氟氫可的松(fludrocortisone)和9a-氟氫可的松(9a-fluorinatedhydrocortisone)，兩者的鹽皮質(zhì)激素活性是氫化可的松的125倍，一般患者每天上午8時(shí)口服0.05-0.lmg可維持電解質(zhì)平衡。用藥過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、立臥位血壓及血漿腎素活性來(lái)判斷劑量是否適當(dāng)。臨床如出現(xiàn)高血壓、低血鉀提示應(yīng)減量，反之應(yīng)加量。此外，在我國(guó)部分地區(qū)如購(gòu)買不到氟氫可的松或9a-氟氫可的松，也可試用甘草流浸膏，每次3~5ml，每天2~3次，劑量可酌情調(diào)整。甘草流浸膏的主要成分是甘草次酸，有保鈉排鉀的作用，但保鈉作用較弱，應(yīng)與可的松聯(lián)合使用。雄性激素治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者，尤其女性的血清脫氫表雄酮可低于正常，然而關(guān)于是否應(yīng)進(jìn)行替代治療目前尚有爭(zhēng)議。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行個(gè)體化選擇。對(duì)于水平低下而且性欲減退的女性，替代治療(晨服25~50mg脫氫表雄酮)可顯著增加性欲、改善生活質(zhì)量。上述各種激素療法的劑量系一般患者所需，應(yīng)用時(shí)必須注意個(gè)體化。在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，需增加糖皮質(zhì)激素劑量，否則將誘發(fā)危象。輕的應(yīng)激如感冒、拔牙，可將平時(shí)替代劑量加倍；應(yīng)激過(guò)后，漸恢復(fù)至原劑量。在發(fā)生較重感染、手術(shù)等應(yīng)激情況下，激素劑量必須迅速加大，根據(jù)病情每天可給皮質(zhì)醇100~300mg，以維持機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及抵抗力，數(shù)日后視病情需要而減至一般維持劑量。在采用上述激素治療過(guò)程中，尤其在初治階段劑量未摸清前，必須注意測(cè)定出入液量