瑞舒伐他汀與阿托伐他汀

評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者腎臟的影響2023年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會(huì)公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來(lái)自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2023來(lái)自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：

探索瑞舒伐他汀對(duì)有腎損害患者腎臟的影響尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<5%*NS<5%*NS?12.6%?0.033尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)

52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<10%*NS<10%*NS?24.6%?0.003*未特別說(shuō)明改變是增加還是下降?P=0.02,?P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效減少腎病患者的尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有顯著變化PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR腎病患者中，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，

瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降52周eGFR改變(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的改變(mL/min)*P0.03,?P=NSvs基線-2.71?-3.30*-1.74?-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFRMedScape：“在保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日〞PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注瑞舒伐他汀的腎臟“問題〞由來(lái)已久致FDA的一封信，建議可定撤除市場(chǎng)：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷發(fā)生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)Lancet2004;363:2189-2190DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-46465mg瑞舒伐他汀辛伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg

尿蛋白≥2+患者百分比

(%)0.6%2%4%0.5%0.4%2%2%4%2%2%1%12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.3%撫慰劑大劑量瑞舒伐他汀治療的蛋白尿發(fā)生率超過(guò)10%，

但阿托伐他汀的蛋白尿發(fā)生率無(wú)劑量相關(guān)性普伐他汀20mg40mg0%1%阿托伐他汀74%7%8%5%5%2%2%3%4%4%7%6%10%5%撫慰劑5mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg20mg40mg12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.大劑量瑞舒伐他汀治療的血尿發(fā)生率超過(guò)10%，

但阿托伐他汀的血尿發(fā)生率無(wú)劑量相關(guān)性

血尿≥1+患者百分比

(%)瑞舒伐他汀因?yàn)轱@著增加腎臟不良反響，

上市前后曾屢遭“限制〞因顯著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準(zhǔn)上市NLA(美國(guó)血脂協(xié)會(huì))的他汀腎臟平安性綜述：需要更多的、詳細(xì)的試驗(yàn)來(lái)觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率在瑞舒伐他汀之前,他汀與蛋白尿的相關(guān)性并無(wú)爭(zhēng)議分子結(jié)構(gòu)中的磺胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)阿托伐他汀(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺胺基團(tuán)OOOHHOFNCH3CH3OHNOOOHHOOSFCH3CH3NNNCH3OH3C他汀對(duì)腎臟影響異質(zhì)性可能源于分子結(jié)構(gòu)不同瑞舒伐他汀腎臟不良反響可能的機(jī)制DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464瑞舒伐他汀引起的蛋白尿系腎小管重吸收蛋白障礙所致，可能的機(jī)制：導(dǎo)致GGPP或其代謝產(chǎn)物耗竭，影響蛋白重吸收的胞吞作用；瑞舒伐他汀HMG-COA抑制作用強(qiáng)、組織暴露高、腎臟排泄率高，共同導(dǎo)致腎小管功能的異常；帶有磺胺基團(tuán)的瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。這種酸化障礙抑制內(nèi)涵體的循環(huán)利用和向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)。最終也導(dǎo)致蛋白重吸收障礙，特別是低分子量蛋白。

磺胺藥主要經(jīng)肝乙?；x而失效。一般乙?；镌谀蛑腥芙舛容^小，尤其在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟。《藥理學(xué)》(金有豫主編)美國(guó)內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)警示(7/9/03)“ThemodelthatIamthinkingabout,andIsuspectsomeoftheotherpeopleare,too,isthisanagentthatcausestubulopathythatmaytakeayearortwotoappearandcauseproteinuriainasmallfractionofpatients,maybe2%,maybe4%ofpatientswhicheventuallywilldamageglomerularfiltrationbydamagingtheeffectofglomeruliaswellandleadtoariseincreatinine?Butthatmaygoonatthreeandfourandfiveandsixyears.Ithinkwecan’texcludethatpossibility.Manytubulartoxins,infact,takemanyyearstocausetheirdamage.Lithiumwouldbeachronicclassexample.〞– JeffreyB.Kopp,MD

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