陳功- CRC治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)(福建會(huì)議稿件new)

2021結(jié)直腸癌

治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)陳功中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科2021.12講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展mCRC抗EGFR靶向治療療效的預(yù)測(cè)：從KRAS到BRAFAdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007B-Raf突變:CRC(10%)，90％為V600E突變黑色素瘤(70%)K-Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)EGFR過(guò)度表達(dá):CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasEGF-αGrb2SosEGFR*細(xì)胞增生KRAS或BRAF基因突變將導(dǎo)致RAS/RAF蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無(wú)效KRAS與BRAF一般不同時(shí)突變指南推薦如果KRAS基因沒(méi)有突變，考慮進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)存在BRAFV600E突變的患者不太可能從抗EGFR單抗中獲益，盡管數(shù)據(jù)還有一些不一致BRAF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506BRAF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506BRAF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值：研究Meta分析結(jié)論基于CRYSTAL/OPUS研究數(shù)據(jù)的Meta分析：BRAF是預(yù)后不良的指標(biāo)：突變者療效〔OS、PFS、ORR)均顯著差于野生型；BRAF不是一個(gè)很強(qiáng)的療效預(yù)測(cè)因子：不應(yīng)該使用BRAF來(lái)篩選是否接受抗EGFR治療；Bokemeyer.etal.,ASCO2021:Ab3506KRAS狀態(tài)與西妥昔單抗療效：13密碼子突變KRAS基因突變類(lèi)型密碼子突變類(lèi)型12GGT→GTTGGT→AGTGGT→GATGGT→TGT13GGC→GAC61CAA→CAT腫瘤患者中KRAS突變主要發(fā)生在12和13密碼子；12密碼子突變最常見(jiàn)1：結(jié)直腸癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小局部KRAS突變患者對(duì)EGFR單抗治療有效；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)13密碼子突變者其細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性較12密碼子突變者弱2；Catalogueofsomaticmutationsincancer.:///genetics/CGP/cosmic/.AccessedJanuary15,2021.GuerreroS,etal.CancerRes.2000;60(23):6750-6756.CRC患者KRAS13密碼子突變：p.G13Dp.G13D：GGC→GAC〔甘氨酸→天門(mén)冬氨酸移位突變〕薈萃分析資料：7個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的化療耐藥的CRC患者774例CO.17,BOND,MABEL,EMR202600,EVEREST,BABEL,SALVAGE±CetuximabKRAS總突變率40%，其中14.5%為p.G13DW.D.Roock,JAMA.2021;304(16):1812-1820CRC患者KRAS13密碼子突變：p.G13DW.D.Roock,JAMA.2021;304(16):1812-1820KRAS突變治療nOS(m)HRPPFS(m)HRPp.G13D+Cetuximab327.60.5.0054.00.51.004-Cetuximab135.71.9其他突變+Cetuximab1955.71.070.711.90.930.96-Cetuximab694.71.8野生型+Cetuximab34510.10.60<.0014.20.42<.001-Cetuximab1135.01.9講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展年齡與療效XELOX獲認(rèn)可抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展老年人的輔助化療：ACCENT數(shù)據(jù)JacksonMcCleary,etal.ASCO2021.Ab.40106個(gè)試驗(yàn)，12,669例，17%>70歲輔助治療新方案vs5-FU/LVMOSAIC:不同年齡患者的DFSMOSAIC最終結(jié)果FOLFOX4vs.LV5FU2的療效優(yōu)勢(shì)并未在年齡≥65歲的患者身上表達(dá)Andréetal.JClinOncol2021;27:3109–3116預(yù)測(cè)因子(n)危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體年齡≥65(463)<65(884)治療推薦的更改：70歲以上老年人輔助化療不應(yīng)使用奧沙利鉑？法國(guó)、德國(guó)，PETACC-8NO16968基于年齡的DFS亞組分析3年DFSHR(95%CI)XELOX5-FU/LV<65vs.≥65歲<65歲,n=114272%69%0.80(0.65,0.98)≥65歲,n=74468%62%0.81(0.64,1.03)<70vs.≥70歲<70歲,n=147772%69%0.79(0.66,0.94)≥70歲,n=40966%60%0.87(0.63,1.18)年齡和治療交互分析,p值0.6222ITT人群Haller,etal.ASCOGI2021分析與解讀亞組分析說(shuō)明，年齡與治療交互分析P＝0.6222，說(shuō)明XELOX療效和年齡無(wú)關(guān)，老年患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益≥65歲和≥70歲的老年患者3年DFS的風(fēng)險(xiǎn)比〔HR〕均小于1。MOSAIC：≥70歲亞組分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70歲亞組分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70歲亞組分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70歲亞組分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522MOSAIC：≥70歲亞組分析Tournigand,etal.ASCO2021Ab3522NO16968與ACCENT的比較:2021ASCOHR(95%CIs)*DFSOSACCENT分析<70歲,n=38770.77(0.68,0.86)0.81(0.71,0.93)≥70歲,n=7031.04(0.80,1.35)1.18(0.90,1.57)年齡和治療交互分析,p值0.0160.037NO16968<70歲,n=14770.79(0.66,0.94)0.86(0.69,1.08)≥70歲,n=4090.87(0.63,1.18)0.94(0.66,1.34)年齡和治療交互分析,p值0.62220.7065分析與解讀從兩個(gè)研究的比照分析中可以看出，ACCENT分析P值有意義說(shuō)明年齡和治療之間具有相關(guān)性，而NO16968研究P值無(wú)意義說(shuō)明年齡和治療之間不具有相關(guān)性，老年患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益。Haller,etal.ASCO2021Ab3521老年人輔助化療：小結(jié)在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關(guān)注，只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才能讓患者真正獲益。不應(yīng)該單純因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍〔即是使用FOLFOX還是使用XELOX〕確實(shí)值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制劑〔如卡陪他濱〕可能因?yàn)檩^好的耐受性和平安性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡述此問(wèn)題。講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展年齡與療效XELOX獲認(rèn)可抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展XELOX帶來(lái)的生存獲益得到維持并歲時(shí)間推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年Δ3年DFS改善:4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年

DFSITT人群Halleretal.ESMO/ECCO202170.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFSΔ4DFS改善:6.1%5-年

DFS59.8%66.1%Δ5年DFS改善:6.3%FOLFOX:首選;FLOX:1類(lèi);XELOX:2A類(lèi);XELOX:結(jié)腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)，NCCN推薦講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展年齡與療效抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價(jià)值：N0147直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展靶向治療：正在進(jìn)行的輔助化療試驗(yàn)抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+CetuximabNO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值A(chǔ)lberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值A(chǔ)lberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值A(chǔ)lberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值A(chǔ)lberts,etal.ASCO2021Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值A(chǔ)lberts,etal.ASCO2021Ab#3507抗EGFR治療在AT中的價(jià)值：錯(cuò)誤的標(biāo)靶？！早期腫瘤的生物學(xué)特性不同于晚期疾??；Cetuximab對(duì)微轉(zhuǎn)移病灶的作用機(jī)制和活性也許不同于Ⅳ期疾?。籆RC細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在EMT(上皮間質(zhì)遷移)，使得EGFR不是此過(guò)程的主要標(biāo)靶Weiner.ASCO2021.Discussion細(xì)胞進(jìn)入EMT狀態(tài)時(shí)，EGFR還是靶點(diǎn)嗎?癌細(xì)胞EMT原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程形成轉(zhuǎn)移灶EGFR藥物治療靶點(diǎn)講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展3年局部復(fù)發(fā)率5年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率

5年總生存%△LRP%HRP%HRP短程7.53.1%0.24720.960.85740.560.89長(zhǎng)程4.46970Ngan,etal.ASCO2021Ab#3509uT2直腸癌，CRT后局部切除：Z6041試驗(yàn)Garcia-Aguilar,etal.ASCO2021Ab#3510Week1Week2Week3Week4Week5放療卡培他濱奧沙利鉑uT2直腸癌，CRT后局部切除：Z6041試驗(yàn)疾病特征：原發(fā)瘤大?。?.9cm±0.8距肛緣距離：5.0cm±2.0結(jié)果pCR:44%(36/87)(原方案46%vs減量方案40%)降期(ypT0-1)：64%(52/87)進(jìn)展(ypT3)：6%(5/87)Garcia-Aguilar,etal.ASCO2021Ab#3510Roda,etal.ASCO2021Ab#3512直腸系膜筋膜精囊腺閉孔內(nèi)肌Roda,etal.ASCO2021Ab#3512講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI漸受關(guān)注肝轉(zhuǎn)移的局部治療COIN研究(III期)：Cetuximab±

XELOX/FOLFOX主要終點(diǎn):OS優(yōu)效性〔K-ras野生型患者〕Continuous*XELOX

orFOLFOXArmARFirst-linemCRC

(n=2445)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmCIntermittent**

XELOXorFOLFOXMRC-sponsoredstudysupported

byMerck(109UK/IrishHospitals)65%XELOX;35%FOLFOX

(patient/physicianchoice)Maughan,etal.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6LBA)COIN試驗(yàn)：OS/PFS無(wú)獲益Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN試驗(yàn)：局部亞組有獲益Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN試驗(yàn)：CapeOx化療組毒性增加Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502COIN試驗(yàn)：結(jié)論Maughan,etal.ASCO2021Ab#3502Maughan教授：在選用西妥昔單抗時(shí)要謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合應(yīng)用的化療方案。新型的生物制劑需要與適宜的根底化療方案聯(lián)合才能有臨床獲益。COIN研究中，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(FOLFOX或XELOX)未能到達(dá)主要研究終點(diǎn)，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，這也許是2021年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案的原因。NORDICVII:FLOX±西妥昔單抗III期研究持續(xù)性FLOX(n=156)[KRASWT=97]間斷性FLOX+

西妥昔單抗(n=184)

[KRASWT=109]持續(xù)性FLOX+

西妥昔單抗(n=194)[KRASWT=97]既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

(n=566)RA組B組C組Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)主要研究終點(diǎn)PFS次要研究終點(diǎn)ORR,OS,QoL,平安性等NORDICVII研究:ITT患者PFS和OSTveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20) 0 6 12 18 241.00.80.60.40.20OSestimateTime(months) 185 135 68 15 194 143 59 12

187 133 64 14BvsA:HR=1.06;p=0.67CvsA:HR=1.03;p=0.79A組(沒(méi)有cet);中位:20.4

B組(cet);中位:19.7

C組(cet);中位:20.3A組(沒(méi)有cet);中位:7.9

B組(cet);中位:8.3

C組(cet);中位:7.3PFSestimate 0 12 24 36 48 185 124 46 15 9 194 137 62 20 2

187 120 37 12 2Time(months)1.00.80.60.40.20BvsA:HR=0.89;p=0.31PFSOSNORDICVII:不同KRAS狀態(tài)的OSTime(months) 0 12 24 36 48Time(months)Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)OSestimateOSestimate1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20 58 47 23 5 72 55 23 4

65 51 20 5 97 72 38 9 97 70 29 7

109 73 44 9 0 12 24 36 48BvsA:HR=1.14;p=0.66CvsA:HR=1.08;p=0.67KRASWTKRASMTBvsA:HR=1.03;p=0.89CvsA:HR=1.04;p=0.84A組(沒(méi)有cet);中位:20.4

B組(cet);中位:21.1

C組(cet);中位:20.5A組(沒(méi)有cet);中位:22.0

B組(cet);中位:20.1

C組(cet);中位:21.4KRAS野生型患者使用西妥昔單抗治療相對(duì)于化療單用，OS未見(jiàn)延長(zhǎng)，數(shù)值上甚至縮短。A組(nocet)B組(cet)NORDICVII:不同KRAS狀態(tài)的PFSTime(months)Time(months) 0 6 12 18 24PFSestimate1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 58 41 12 6 3 72 55 26 11 2 97 70 29 9 6 97 65 34 9 0

KRASWTKRASMTTveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)組A(nocet)組B(cet)HR=1.07p=0.66HR=0.71p=0.077.98.77.89.2NORDICVII:分析與解讀研究說(shuō)明西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療時(shí)，未獲得額外的臨床獲益，KRAS狀態(tài)未能預(yù)測(cè)西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療的療效。這是繼COIN研究之后，第二個(gè)西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為根底方案的III期研究，研究依然未能到達(dá)主要終點(diǎn)。NORDICVII研究提示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，奧沙利鉑可能不是西妥昔單抗一個(gè)很好的聯(lián)合藥物。Tveit,etal.ESMO2021(AbstractLBA20)西妥昔單抗帕尼單抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2021;2.Maughan,etal.ASCO20213.Tveit,etal.ESMO2021;4.Douillard,etal.JCO2021NORDICVII:分析與解讀

EGFR抑制劑的一線療效HORIZONIII:cediranibvs安維汀III期研究試驗(yàn)組:mFOLFOX6+cediranib

(n=709)對(duì)照組:

mFOLFOX6+安維汀

(n=713)既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(n=1,422)RSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)主要研究終點(diǎn)PFS(非療效性)次要研究終點(diǎn)OS,ORR,平安性等HORIZONIII:PFSSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)709591454296132592210771360147231914064221240PFSestimate00.20.40.60.81.06121824mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安維汀Time(months)9.910.3391521非劣效性評(píng)價(jià):HR=1.10(95%CI0.97–1.25);p=0.1190,需要到達(dá)<1.2邊緣，未到達(dá)

HORIZONIII:OSSchmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)Time(months)0OSestimate00.20.40.60.81.036912152127331824307097136606125594142419328414760146666185613892257729213958521.322.8mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安維汀HR=0.94

p=0.5459HORIZONIII:平安性結(jié)果Grade≥3AEsoccurringin

>5%ofpatients,%mFOLFOX6+cediranib

(n=705)mFOLFOX6+安維汀

(n=704)中性粒細(xì)胞減少31.823.6腹瀉13.85.8乏力7.84.8高血壓7.04.1神經(jīng)病變7.29.7感覺(jué)神經(jīng)病變5.85.3Schmoll,etal.ESMO2021(Abstract580O)講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI漸受關(guān)注肝轉(zhuǎn)移的局部治療維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn)Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn)Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn)Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn)Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501維持/持續(xù)化療：MACRO試驗(yàn)最終未達(dá)非劣效性終點(diǎn)值不值？3周的PFS受損毒性減輕、QOL提高Tabennero,etal.ASCO2021Ab#3501間歇/持續(xù)化療：COIN試驗(yàn)Adams,etal.ASCO2021Ab#3525間歇/持續(xù)化療：COIN試驗(yàn)間歇化療并未帶來(lái)明顯的OS受損；19.6vs19.010周的CFIAdams,etal.ASCO2021Ab#3525間歇/持續(xù)化療：COIN試驗(yàn)Adams,etal.ASCO2021Ab#3525亞組分析：基線血小板計(jì)數(shù)升高者不適合CFI；17.9vs13.3可能原因是細(xì)胞因子活化增強(qiáng)了疾病侵襲性，而該群體對(duì)治療更敏感；講座提綱分子標(biāo)志物研究進(jìn)展輔助化療新進(jìn)展直腸癌治療進(jìn)展晚期治療新進(jìn)展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI應(yīng)用漸受關(guān)注肝轉(zhuǎn)移的局部治療含F(xiàn)U的方案