大型學術會議-講者課件

硝酸酯類藥物和麝香保心丸在穩(wěn)定性心絞痛控制中的合理使用上海和黃藥業(yè)市場部1硝酸酯類藥物和麝香保心丸在穩(wěn)定性心絞痛控制中的合理使用上海和《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷治療指南》

明確指出：慢性穩(wěn)定性心絞痛的用藥目的緩解臨床癥狀減輕癥狀和缺血發(fā)作——改善生活質(zhì)量降低心血管事件預防心梗和猝死——改善生存,延長生命中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志，2007年3月16日正式發(fā)布2《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷治療指南》

明確指出：慢性穩(wěn)定性心絞痛緩解癥狀藥物的評價β受體阻滯劑 證據(jù)水平B鈣離子拮抗劑 證據(jù)水平B硝酸酯類 證據(jù)水平B證據(jù)水平B：資料來源于單項隨機臨床試驗或多項非隨機試驗。3緩解癥狀藥物的評價β受體阻滯劑 證據(jù)水平B證據(jù)水平B：資料硝酸甘油百年歷程1846年意大利化學家Sobrebro發(fā)明了硝酸甘油1867年諾貝爾發(fā)明了安全使用硝酸甘油的方法1867年Brunton發(fā)現(xiàn)亞硝酸戊酯的物質(zhì)，可緩解心絞痛1879年Murrell將硝酸甘油稀釋后作為心絞痛的治療藥1977年FeridMurad證實硝酸甘油產(chǎn)生NO擴張血管1980年R.F.Furchgott發(fā)現(xiàn)EDRF1986年Moncada提出證據(jù)證明：EDRF＝NO1999年柏林“硝酸酯-120年”大會，紀念臨床應用120周年最古老的心血管藥物之一4硝酸甘油百年歷程1846年意大利化學家Sobrebro發(fā)1998年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎一氧化氮是如何作為一種信號分子而發(fā)揮作用的紐約州立大學衛(wèi)生科學中心RobertFurchgott得克薩斯大學醫(yī)學院FeridMurad加利福尼亞大學LouisIgnarro51998年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎一氧化氮是如何作為一種信號分子veins(capacitance)Arteries(conductance)Arterioles(resistance)BaselineNitratedose硝酸酯的血管活性6veinsArteriesArteriolesBaselin硝酸酯抗心絞痛及其他作用擴張冠狀動脈降低心臟前、后負荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,907硝酸酯抗心絞痛及其他作用擴張冠狀動脈NiemeyerM.G硝酸甘油不良反應頭痛，面色潮紅低血壓/心率反射性加快正鐵（高鐵）血紅蛋白血癥血小板減少癥8硝酸甘油不良反應頭痛，面色潮紅8臨床的擔心，疑慮？?9臨床的擔心，疑慮？?9是否存在“濫用”對非冠心病的胸痛、胸悶患者靜點硝酸酯；血壓正常的“胸悶”患者,口服硝酸酯會偶見低血壓或劇烈頭痛,但臨床醫(yī)師不太注意這一不良反應的重要性;已無心肌缺血發(fā)作,如冠脈介入或搭橋術后、心肌梗死但已無心肌缺血癥候等,仍然長期口服硝酸酯;對同一患者用藥不斷加量,或更改劑型;靜滴硝酸酯外還口服5-單硝酸普通劑型加緩釋劑型,此外還臨時舌下含服硝酸甘油。首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

顧復生《中國醫(yī)學論壇報》2007-10-1110是否存在“濫用”對非冠心病的胸痛、胸悶患者靜點硝酸酯；首都醫(yī)臨床使用中的問題短期不良反應安全性（禁忌癥）對癥治療？凡有“胸悶胸痛”就硝酸甘油給藥方法長期是否按醫(yī)囑耐藥問題對心肌損傷的負面作用對預后的影響11臨床使用中的問題短期長期11禁忌癥合并用藥耐藥硝酸酯類合理應用潛在損傷/遠期預后硝酸酯類臨床的三個關注12禁忌癥耐藥硝酸酯類潛在損傷/遠期預后硝酸酯類臨床的三個關注1禁忌癥和合并用藥低血壓早期心肌梗死伴嚴重低血壓及心動過速；急性循環(huán)衰竭；梗阻性肥厚型心肌病；縮窄性心包炎、心包填塞；嚴重貧血；青光眼；腦出血或頭顱外傷；顱內(nèi)壓增高；西地那非合用13禁忌癥和合并用藥低血壓嚴重貧血；13藥物合用（例）僅11.25%受調(diào)查者知道萬艾可合用禁忌(包括硝酸甘油、消心痛)41—50歲男性，萬艾可使用者占30.63%《生命時報》關于萬艾可使用狀況的網(wǎng)絡調(diào)查，2009年4月14藥物合用（例）僅11.25%受調(diào)查者知道萬艾可合用禁忌(包括西地那非來源饋贈,3%網(wǎng)絡郵購,10%“成人用品商店”買藥,45%正規(guī)醫(yī)院,26%正規(guī)藥店,15%15西地那非來源饋贈,3%網(wǎng)絡郵購,10%“成人用品商店”買患者教育是否能按醫(yī)囑服用？是否了解合并用藥的禁忌？16患者教育是否能按醫(yī)囑服用？16耐藥反應早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐藥的概念。耐藥反應使其臨床價值受到限制。主要學說：巰基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）17耐藥反應早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐藥的概念。耐耐藥的診斷臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）18耐藥的診斷18防止耐藥的措施？間歇給藥偏時給藥聯(lián)合用藥19防止耐藥的措施？間歇給藥19間歇給藥-1“低硝酸酯間期”，“零硝酸酯間期”-8小時在間歇期后，內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞通常可恢復對硝酸酯的反應。間歇期取決于藥物的半衰期硝酸甘油需大于8～12h；消心痛需大于12～14h。20間歇給藥-1“低硝酸酯間期”，“零硝酸酯間期”-8小時20間歇給藥-2必要時給藥穩(wěn)定性心絞痛體力活動前臨時預防性服用硝酸酯，或出現(xiàn)胸悶先兆時再舌下含服，平時不用硝酸酯類藥，以避免耐藥產(chǎn)生。21間歇給藥-2必要時給藥21偏時給藥早8點和下午2點服藥，用藥時間偏在24小時的前8小時內(nèi)，后16小時不用藥，因此后8小時濃度降低，產(chǎn)生8小時的無硝酸酯間期。如靜脈輸液，要避免24小時連續(xù)，只輸15-16小時，使內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞有休息恢復的時間。貼膜，貼16小時，后面8個小時需摘下。22偏時給藥早8點和下午2點服藥，用藥時間偏在24小時的前8小時偏時給藥偏白天的8小時20:000:004:008:0012:0024h16:004:00無硝酸酯間期23偏時給藥偏白天的8小時20:000:004:008:001“零點現(xiàn)象”-1在嚴重不穩(wěn)定性心絞痛時，采用間歇給藥法或偏心給藥法時，在深夜或凌晨時，體內(nèi)藥濃度降低至最低水平，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。24“零點現(xiàn)象”-1在嚴重不穩(wěn)定性心絞痛時，采用間歇給藥法或偏心“零點現(xiàn)象”-2為避免“零點現(xiàn)象”，可采用逐漸增量法，即早、中、晚分別給予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐藥和零點現(xiàn)象。也可采用偏心給藥法，并在睡前加服1次非硝酸酯類擴血管藥，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。25“零點現(xiàn)象”-2為避免“零點現(xiàn)象”，可采用逐漸增量法，即早、聯(lián)合用藥卡托普利：補充巰基，減少血管緊張素Ⅱ的作用。β-受體阻滯劑：腎上腺素能拮抗；抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活。自由基清除劑、葉酸：減少一氧化氮滅活，卡維地洛：除具有腎上腺素能拮抗作用外，還具有抗氧化及清除自由基作用。中成藥26聯(lián)合用藥卡托普利：補充巰基，減少血管緊張素Ⅱ的作用。26硝酸酯類的潛在心肌損傷在短期內(nèi)具有減輕再灌注損傷，心肌保護作用。長期、大量使用，胞漿內(nèi)的超氧陰離子O2-和NO反應可生成有害的過氧亞硝酸陰離子ONOO-，增加體內(nèi)ONOO-的含量。過量硝酸酯可耗竭平滑肌細胞形成NO必需的巰基,從而影響平滑肌舒張功能,影響心肌供血動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定特別是產(chǎn)生耐受后,損傷更加嚴重27硝酸酯類的潛在心肌損傷在短期內(nèi)具有減輕再灌注損傷，心肌保護作心肌保護/心肌損傷的平衡短期適量對癥長期過量耐受保護損傷28心肌保護/心肌損傷的平衡短期長期保護損傷28硝酸酯長期治療不能顯著改善冠心病預后JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學意義77000例29硝酸酯長期治療不能顯著改善冠心病預后JAmCollCaMeta分析51項隨機臨床研究：穩(wěn)定性心絞痛患者長期服用硝酸鹽有利于預防心絞痛發(fā)生，改善運動能力，但或無法改善生活質(zhì)量，51.6%服用硝酸鹽的患者出現(xiàn)頭痛癥狀。間歇和連續(xù)治療可顯著增加運動持續(xù)時間（分別增加31秒和53秒），并顯著降低患者的每周突發(fā)心絞痛次數(shù)（分別降低1.5次和2.89次）。在連續(xù)療法中小劑量硝酸鹽可更有效地改善運動能力（運動持續(xù)時間增加21秒）；而在間歇療法大劑量硝酸鹽更有效。間歇用藥可能產(chǎn)生零時效應。2010，6月17日《國際心臟病學雜志》（IntJCardiol）30Meta分析51項隨機臨床研究：穩(wěn)定性心絞痛患者長期服用硝酸1991年的ISIS-4隨機開放試驗,58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結(jié)果:陰性，未能證明單硝酸異山梨酯及Mg對預后有影響，為中性結(jié)果。循證醫(yī)學評價-1311991年的ISIS-4隨機開放試驗,58050急性心肌梗死1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預后終點：生存率及左心室功能。結(jié)果：陰性，未能證明硝酸甘油對預后有影響。循證醫(yī)學評價-2321992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心Nakamura等的“國際多中心心肌缺血前瞻性觀察”,1042名心肌缺血患者，提示長期使用長效硝酸酯增加死亡風險。Ishikawa等，隨機化開放研究，1002名患者硝酸酯類長期作用研究，可能有害。循證醫(yī)學評價-333Nakamura等的“國際多中心心肌缺血前瞻性觀察”,104在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中的價值硝酸酯類藥為內(nèi)皮依賴性血管擴張劑，能減少心肌需氧和改善心肌灌注，從而改善心絞痛癥狀。硝酸酯類藥會反射性增加交感神經(jīng)張力使心率加快。因此常聯(lián)合治療慢性穩(wěn)定性心絞痛。聯(lián)合用藥的抗心絞痛作用優(yōu)于單獨用藥。34在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中的價值硝酸酯類藥為內(nèi)皮依賴性血管祖國醫(yī)學對冠心病的認識《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩甲間痛，兩臂內(nèi)痛”（心絞痛）“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”（心肌梗死）《太平惠民和劑局方》：代表藥：蘇合香丸卒發(fā)心痛是由寒凝心脈所致，芳香溫通之劑，可以溫經(jīng)散寒，芳香透竅，故有迅速溫寒止痛之效35祖國醫(yī)學對冠心病的認識《黃帝內(nèi)經(jīng)》：卒發(fā)心痛是由寒凝心脈所致蘇合香丸宋代《太平惠民和劑局方》古方13味藥冠心蘇合丸1974年朱砂（含硫化汞）青木香（含馬兜鈴酸）蘇冰滴丸1976年冰片含量高1979年價格高藥丸大人參蘇合香丸麝香保心丸1981-至今2.85mm微粒丸1994,運動平板試驗、消心痛對照證實麝香保心丸療效1995,明確麝香保心丸的內(nèi)皮保護作用1998,明確擴張冠脈、減少心梗面積和心室重構(gòu)作用2002,被證實為第一個促進治療性血管新生的中成藥麝香保心丸的歷史沿革900多年前，世界上第一部藥典《太平惠民和劑局方》即確立了芳香溫通法的地位。2010,多中心雙盲對照研究項目啟動國家基本藥物國家基本醫(yī)療保險甲類中國馳名商標國家中藥保密品種國家十一五科技支撐計劃國家重大新藥創(chuàng)制專項36蘇合香丸宋代《太平惠民和劑局方》古方冠心蘇合丸1974年蘇冰3737Meta分析：有效治療心絞痛38Meta分析：有效治療心絞痛38運動平板實驗：提高心肌耐缺氧能力金椿等上海醫(yī)藥1995年第11期總運動時間運動至心絞痛發(fā)作時間運動至ST段壓低1mm時間運動終點至ST段回復時間P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05金椿;王受益;戴瑞鴻，麝香保心丸對16例冠心病心絞痛患者運動耐量的影響，上海醫(yī)藥1995;(11):25-2616例冠心病心絞痛患者，HMP2#tid治療2周，前后運動平板實驗對比39運動平板實驗：提高心肌耐缺氧能力金椿等上海醫(yī)藥1995年第最快30秒起效，83.4%的病人在5分鐘內(nèi)癥狀緩解。緩解心絞痛與硝酸酯類無顯著性差異。P>0.05王受益,戴瑞鴻,金椿.麝香保心丸治療冠心病心絞痛的臨床觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1996,16(12):717-720硝酸酯類對照研究P>0.0540最快30秒起效，83.4%的病人在5分鐘內(nèi)癥狀緩解。緩解心絞頭痛不良反應更少與硝酸異山梨酯相比，副作用更小SFDA不良反應中心監(jiān)測，上市以來未見嚴重不良反應%資料來源：中國中西醫(yī)結(jié)合雜志1996年第16卷第12期P717-780