腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理

腎素－血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)藥理

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第1頁

一、腎素－血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解）二、腎素－血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥

1、血管擔心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）①共性（掌握）②慣用ACEI（熟悉）

2、AT1-R阻斷劑①作用特點及應用（掌握）②ACEI與AT1-R阻斷劑適用（熟悉）③慣用藥（熟悉）

3、醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑）

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第2頁

參加心血管系統(tǒng)功效調(diào)整主要原因神經(jīng)調(diào)整:交感NSNA,AD體液調(diào)整:RAASBK-PGS

ETNOAVPEDRFANP腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第3頁

腎素－血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)激肽系統(tǒng)

(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血漿組織

血管擔心素原(肝)激肽原

腎素(腎)激肽釋放酶

血管擔心素Ⅰ(血漿)緩激肽(BK)

心,血管糜酶ACE(肺/血漿)ACE

血管擔心素Ⅱ(AngⅡ)腎,心,腦,血管分泌失活

B2-RPLC(+)血管緊多數(shù)AT1-R

少數(shù)AT2-R張素Ⅲ長久NOS+胞內(nèi)鈣IP3

醛固酮

心+NA心血管細胞凋亡NOPLA2

血管+,CA增生水鈉儲留血管擴張PGI2

血壓血壓,抗心,血管增生交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMPACEIAT1-R阻斷劑螺內(nèi)酯交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMP腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第4頁意義:1、調(diào)整心血管系統(tǒng)正常生理功效，早期可代償,后期失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢進，引發(fā)心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管順應性，是這類患者病情惡性發(fā)展主要體液原因。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第5頁血管擔心素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)

卡托普利是人類研制成功第一個血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥企業(yè)生產(chǎn)，1981年正式應用于臨床，至今已經(jīng)有20年歷史，在心血管疾病預防和治療中發(fā)揮了顯著作用。當前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已同意上市ACEI最少有17種，它們有共同藥理作用，當前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病主要藥品。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第6頁一、化學結(jié)構(gòu)與分類（了解）

⒈ACEI化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關系

ACEI與ACEZn2+結(jié)合，抑制其活性。

現(xiàn)有藥品與Zn2+

結(jié)合基團有三類：

⑴巰基（－SH）結(jié)合：如卡托普利

⑵羧基（－COOH）結(jié)合：如依那普利等

⑶磷酸基（－POO）結(jié)合：如福辛普利

▲藥品與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥品

作用強度和作用連續(xù)時間。

▲含羧基ACEI作用強、持久。⒉活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合必須是－SH、－POO

－COOH，有些藥（依那普利、福辛

普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才

能起效。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第7頁二、藥理作用應用

醛固酮降低

血管擴張

NA，CA降低

阻止心血管病理性重構(gòu)

保護血管內(nèi)皮細胞

抗AS作用(含SH有抗氧化作用)

抗心肌缺血與心肌保護作用

胰島素增敏作用

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓緩激肽堆積降低AngⅡ

生成

心、血管保護作用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第8頁三、不良反應：輕微。⒈首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。

⒉腎功效損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成雙側(cè)腎病，用后會加重腎功效損傷，因為影響AngⅡ?qū)Τ銮蛐用}收縮作用，降低腎灌注壓，造成濾過率與腎功效降低。⒊咳嗽（5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥主要原因，可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚相關，吸入色甘酸二鈉可緩解，依那普利,賴諾普利>卡托普利>福辛普利。

⒋血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多相關。

5.低血糖：尤其是卡托普利增強對胰島素敏感性。醛固酮降低

⒍高血鉀:AngII降低，引發(fā)醛固酮降低，有個體差異，在腎功效障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。

⒎妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。⒏含巰基卡托普利造成味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等AngⅡ降低緩激肽增多腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第9頁卡托普利（captopril):第一個用于臨床ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達峰值，降壓效果與RAAS狀態(tài)相關，腎素水平高/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓連續(xù)8-12h；可去除自由基，保護缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批準唯一用于此病ACEI）4、毒性小，耐受性好。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第10頁依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影響。

2、在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達峰值），維持時間長（24h），作用強（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血壓、CHF。4、毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH，味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第11頁賴諾普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影響。

2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時間比依那普利稍強。

3、應用及不良反應同依那普利。

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第12頁福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效。

2、親脂性高，對心腦作用強而持久，對腎作用弱而短

3、經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功效減退者，不需減量，較少引發(fā)蓄積中毒。

4、應用及不良反應同依那普利。

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第13頁血管擔心素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。

代表藥品：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。

［特點及應用］

1、直接阻斷AngII與受體結(jié)合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生AngII，阻斷作用更完全

（2）拮抗AngII促生長作用

（3）反饋性腎素增加，激活AT2受體，進而激活緩激肽-NO路徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第14頁AT1受體拮抗藥與ACEI比較及適用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（不引發(fā)咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維蛋白原作用）。在不能耐受ACEI咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護作用。

ACEI作用特點剛好相反，兩藥適用療效相加，不良反應未見增加，有一定使用前景。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第15頁氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI，對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進尿酸排泄，對適用利尿藥者有利；長久用能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生。3、可用于高血壓、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理第16頁AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：

1、直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，造成心肌肥厚。

2、快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）表達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導作用。血漿AngII組織

AT1-R（心、血管）

磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活蛋白激酶（MSPK）

IP3，DAG介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化

c-myc、c-fos激活調(diào)整細胞周期中主要基因