遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座

第八章

腫瘤遺傳學

Cancer（Tumor）Genetics1遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第1頁本章重點內(nèi)容提醒染色體不穩(wěn)定綜合征類型Ph染色體和14q+染色體形成機制及意義癌基因概念、功效分類、激活機制抑癌基因及研究路徑二次突變學說腫瘤發(fā)生多階段過程（以結(jié)腸癌為例）2遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第2頁第一節(jié)環(huán)境原因與腫瘤發(fā)生第二節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳原因第三節(jié)遺傳性腫瘤第四節(jié)遺傳性癌前病變第五節(jié)染色體異常與腫瘤第六節(jié)染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤發(fā)生第七節(jié)癌基因和抑癌基因第八節(jié)癌發(fā)生多階段學說主要內(nèi)容3遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第3頁腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控細胞形成新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)腫瘤遺傳學（CancerGenetics)應(yīng)用遺傳學基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不一樣角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳關(guān)系,腫瘤防治新路徑，進而開辟一門多學科滲透新興學科。

4遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第4頁癌發(fā)生于一個細胞（惡變）克隆。——癌起源于單細胞惡變癌有家族性和散發(fā)性。——發(fā)生在生殖細胞突變是可遺傳腫瘤發(fā)生多原因、多基因、多階段、多路徑幾個觀點5遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第5頁癌發(fā)生包括多個基因改變。細胞水平——癌是體細胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌發(fā)生與常見復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳原因（基因改變）和環(huán)境相互作用結(jié)果——癌是多原因病癌遺傳事件不是單一而是多路徑如DNA甲基化?！┦嵌嗦窂綑C制癌發(fā)生經(jīng)歷基因?qū)掖瓮蛔兝鄯e，其發(fā)展是一個多階段過程?！┦嵌嚯A段——早發(fā)覺、早治療、早預(yù)防6遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第6頁第一節(jié)環(huán)境原因與腫瘤發(fā)生化學致癌物射線病毒煙草和酒精等7遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第7頁一、化學致癌物是80-90%人類腫瘤形成病因。大量動物試驗證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。當細胞暴露于一定量始動劑可能癌變時，標志始動階段開始。始動階段通常是快速，且不可逆轉(zhuǎn)。促進階段特點是腫瘤細胞（始動細胞）永生化和克隆化。另外，促進階段原因（促進劑）不直接影響DNA，故對細胞影響是可逆。8遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第8頁（一）始動階段腫瘤始動階段致癌物是一系列天然或人工合成化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者本身為致癌物，后者經(jīng)過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩?遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第9頁

在致癌物前體中主要一類酶是細胞色素P-450依賴性單氧化酶同工酶，在群體中，酶活性和誘導(dǎo)性變異較大。比如，其中一個同功酶CYP1A1負責多環(huán)芳香類碳水化合物代謝。群體中10%個體擁有這種高度誘導(dǎo)形式酶，所以，編碼這些酶基因含有多態(tài)性，影響人群對某一致癌物易感性。其中，吸煙者患肺癌風險較高與此基因變異相關(guān)。10遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第10頁（二）促進階段

當經(jīng)歷始動階段細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷細胞數(shù)將增加。伴隨連續(xù)分裂，這些含有遺傳突變細胞將面臨著選擇。所以，促進階段包括癌前病變細胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤進展等。11遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第11頁促進劑不致突變，是經(jīng)過誘導(dǎo)細胞增殖機制而起到促進腫瘤作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶C，活化蛋白激酶C引發(fā)靶蛋白磷酸化，最終刺激細胞增殖。12遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第12頁二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，經(jīng)過造成DNA損傷而引發(fā)細胞惡性轉(zhuǎn)化。

13遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第13頁

紫外線有三種波長：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引發(fā)DNA堿基改變，所以，被認為與皮膚癌發(fā)生相關(guān)。14遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第14頁

電離輻射包含電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境一部分，含有致癌性。電離輻射是廣泛致癌物，能夠誘導(dǎo)幾乎任何年紀、任何物種任何組織癌變。與紫外輻射不一樣，單獨置于電磁輻射足以形成腫瘤。

15遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第15頁三、病毒

現(xiàn)已發(fā)覺大量與人類腫瘤相關(guān)DNA和RNA病毒。這些病毒是經(jīng)過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒供體，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。

16遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第16頁常見DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺點病毒。EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺點病毒能夠引發(fā)艾滋病和腫瘤在內(nèi)各種疾病。17遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第17頁18遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第18頁一.癌家族（Cancerfamily）一些癌癥含有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一個家系幾代人多個組員、同一/不一樣器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風險高于普通群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳原因19遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第19頁Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年紀早；5.符合常染色體顯性遺傳特點。20遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第20頁Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。21遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第21頁二.同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳原因20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位一樣腫瘤遺傳原因22遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第22頁三.腫瘤發(fā)生率種族差異不一樣種族中一些腫瘤發(fā)病率有顯著差異比如：鼻咽癌中國人馬來人印度人13.3:3:0.4移居到美國華人比美國人高34倍。

松果體瘤日本比其它民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。23遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第23頁第三節(jié)遺傳性腫瘤p433少數(shù)起源于神經(jīng)或胚胎組織腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤即使少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有主要意義。24遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第24頁一.視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)兒童期（多在4歲以前）發(fā)病一個眼內(nèi)惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才輕易被發(fā)覺，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。25遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第25頁視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%26遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第26頁二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有沒有癥狀腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)38%62%27遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第27頁

研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一個抑癌基因，基因產(chǎn)物為一個有鋅指結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，與早期生長反應(yīng)基因（EGR-1)DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊吣[瘤組織中有WT純合缺失，其正常組織中則為雜合子。Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。28遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第28頁Wilms瘤如伴有沒有虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂中間缺失，del(11)(p13),所以認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。29遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第29頁三.神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)一個兒童常見惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等。可分為遺傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)20%80%

致病基因定位于1p36。該基因第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴正常發(fā)育，第二次突變才造成惡性腫瘤發(fā)生。30遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第30頁同是一個腫瘤,為何現(xiàn)有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年紀又不一樣呢?

1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細胞瘤提出二次突變學說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。31遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第31頁

惡性腫瘤發(fā)生需經(jīng)兩次以上突變。

遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，結(jié)果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生第二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。

所以，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。32遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第32頁

在非遺傳性病例中，

兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫長過程積累。

所以非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。33遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第33頁正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性細胞需要兩次以上突變事件發(fā)生p470正常人約有1014個細胞，在人整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在致突變劑影響，突變頻率要遠高于這個數(shù)值。假如單個突變能夠致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計算，人一生中大約有28％細胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。34遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第34頁總結(jié)：AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學說：連續(xù)兩次基因突變使正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。生殖細胞突變+體細胞突變遺傳性腫瘤正常體細胞兩次突變散發(fā)性腫瘤35遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第35頁第四節(jié)、遺傳性癌前病變p433

一些單基因遺傳疾病和綜合征中，有不一樣程度惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。36遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第36頁一.家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，十幾歲時即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。致病基因：APC是一個抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等多步改變，才形成結(jié)腸腺癌。37遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第37頁38遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第38頁二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳，患者皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個以上直徑超出1.5cm牛奶咖啡斑即可診療為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一個抑癌基因，其產(chǎn)物有特異抑制RAS癌基因作用。39遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第39頁三.基底細胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時90%惡變?yōu)榛准毎?，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一個抑癌基因。40遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第40頁第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細胞遺傳學基本特征

細胞內(nèi)染色體不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤根本原因

——Boveri191441遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第41頁

每一個正常細胞中有一個特殊排列能夠抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定染色體，它丟失將引發(fā)腫瘤細胞無限生長…，另首先，假定還存在促進分裂染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞快速無限增殖趨勢，是因為促進分裂染色體持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量科學證據(jù)表明：抑制細胞生長染色體抑癌基因促進細胞生長染色體癌基因42遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第42頁

同一腫瘤每個細胞含有共同染色體特點

經(jīng)分裂、增殖而成克隆

同一突變細胞但因為各種原因影響，克隆癌細胞核型有不一樣改變。

克隆演化（cloneevolution)主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)一、數(shù)目異常——多為非整倍體或異倍體43遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第43頁超二倍體（染色體>46條)非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數(shù)目改變并不反應(yīng)惡性程度。44遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第44頁染色體斷裂、重排形成結(jié)構(gòu)異常染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一個腫瘤細胞中，則稱之為標識染色體。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引發(fā)癌基因激活和抑癌基因失活，這是癌癥發(fā)生主要分子基礎(chǔ)。二、結(jié)構(gòu)異常45遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第45頁

（1）Ph1染色體1960年首先在美國費城CML患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)覺一個很小近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果造成9q+和22q-（Ph1）46遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第46頁臨床意義：1.作為CML診療依據(jù)，約95%CML病例中存在Ph1染色體；2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；3.用于早期診療——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。47遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第47頁t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）48遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第48頁49遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第49頁2）14q+染色體:Burkitt淋巴瘤（BL）患者特異性標識染色體，在75%BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+50遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第50頁

結(jié)果8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位癌基因激活融合基因51遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第51頁52遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第52頁53遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第53頁第六節(jié)、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，因為DNA修復(fù)酶缺點造成染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現(xiàn)象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎(chǔ)上患者易患白血病或其它惡性腫瘤。54遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第54頁55遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第55頁染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征Fanconi貧血毛細血管擴張性共濟失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其它惡性腫瘤。56遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第56頁一.Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人后代中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功效缺點。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時面部暴露于日光部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細血管擴張所致。常伴發(fā)白血病和其它惡性腫瘤。可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.157遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第57頁二.Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病?；颊呷毎档?，又稱先天性全血細胞降低癥。白血病發(fā)生率比普通人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺乏核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。58遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第58頁三.毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病。患者1歲起進行性小腦共濟失調(diào)。4-6歲時，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細血管擴張。常伴發(fā)白血病，尤其是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點，所以形成淋巴細胞白血病常有14q+易位。59遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第59頁四.著色性干皮?。╔P)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素從容，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。

病因：缺乏核酸酶，DNA切除修復(fù)系統(tǒng)有缺點，不能切除紫外線誘發(fā)嘧啶二聚體，因而造成突變率增高。60遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第60頁第六節(jié)癌基因和抑癌基因

腫瘤發(fā)生分子基礎(chǔ)61遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第61頁癌基因發(fā)覺p4371910年Rous發(fā)覺雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1970年，Martin等經(jīng)過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力變異株病毒基因差異，發(fā)覺細胞惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中一個特定基因Src相關(guān)，命名為V-Src。1976年Bishop證實正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。80年代初Weinberg等幾個試驗室經(jīng)過轉(zhuǎn)染試驗證實人體細胞中癌基因H-ras?，F(xiàn)已發(fā)覺100各種oncs。62遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第62頁病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化基因。正常細胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源基因,稱為細胞癌基因序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；63遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第63頁經(jīng)過轉(zhuǎn)染試驗證實人體細胞中癌基因H-ras。64遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第64頁

了解：

細胞癌基因是細胞正常生長、分化所必需，是生長發(fā)育過程中所不可缺乏。在發(fā)育過程中一定時間、一定組織中定量表示，產(chǎn)生生命活動中所必需蛋白質(zhì)，促進一些生命過程進行，使生長發(fā)育得以實現(xiàn)。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯誤時間，不恰當?shù)攸c，不適量表示即可能造成細胞無限制增加而趨于惡性轉(zhuǎn)化。65遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第65頁

原癌基因（proto-oncogene）

正常細胞內(nèi)存在、參加細胞生長分化并含有使細胞癌變潛能基因癌基因（oncogene）使細胞發(fā)生癌變、引發(fā)細胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表示狀態(tài)66遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第66頁癌基因功效和分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細胞不一樣部位）功效分類：

1生長因子：sis、PDGF2生長因子受體：erbB1，EGFR3信號傳遞因子：src、Ras4核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細胞質(zhì)）myc，fos，jun等。5細胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成份和激酶抑制子

67遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第67頁癌基因在細胞內(nèi)分布68遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第68頁癌基因激活機制

細胞中原癌基因能夠經(jīng)過一些機制被激活,造成基因表示或過表示,從而使細胞癌變,普通分為4類:基因擴增開啟子插入激活點突變?nèi)旧w易位或重排69遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第69頁1點突變（pointmutation）單個堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)功效使癌基因激活.K-rasN-ras，H-ras，12、13、61codon突變70遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第70頁2基因擴增（geneamplification）細胞學：

均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增加。

雙微體（DM）—擴增DNA脫離染色體,分散為成雙染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細胞瘤N-myc71遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第71頁均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）72遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第72頁3染色體易位，基因重排染色體斷裂與重排造成細胞癌基因在染色體上位置發(fā)生改變,易位到開啟子或增強子附近而被激活,或與其它高表示基因形成融合基因.CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）BLt（8；14）8q-和14q+73遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第73頁74遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第74頁4開啟子插入（promoterinsertion）

接種4－12個月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細胞組織增生病毒,含有LTR,含有開啟子,一旦整合到細胞癌基因c-MYC旁可使之激活）75遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第75頁

人類腫瘤代表性癌基因及其分類

前癌基因作用

癌基因

活化機制

亞細胞定位

人類腫瘤

生長因子：

PDGF-β鏈

sis

過分表示

細胞外

星形細胞，骨肉瘤，乳腺癌等

FGF

hst-1

過分表示

細胞外

胃癌，膠質(zhì)母細胞癌

生長因子受體：

（具蛋白質(zhì)激酶活性）

EGFR家族

erb-B1

過分表示

透膜

肺鱗癌，腦膜瘤，卵巢癌等

erb-B2

擴

增

透膜

乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等

erbB-3

過分表示

透膜

乳腺癌

csf-1受體

fms

點突變

透膜

白血病

參加信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)：

結(jié)合GTP

H-ras

點突變

胞膜內(nèi)

甲狀腺癌，膀胱癌等

K-ras

點突變

胞膜內(nèi)

結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

點突變

胞膜內(nèi)

白血病，甲狀腺癌

細胞核調(diào)整性蛋白質(zhì)：

轉(zhuǎn)錄活化物

c-myc

易

位

核

內(nèi)

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

擴

增

核

內(nèi)

神經(jīng)母細胞瘤，肺小細胞癌

L-myc

擴

增

核

內(nèi)

肺小細胞癌

76遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第76頁腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細胞中存在一類調(diào)整細胞生長增殖分化基因，含有抑制腫瘤細胞增殖作用。與原癌基因區(qū)分：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；腫瘤抑制基因突變，則是隱性。一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當其一對基因拷貝失活、喪失功效后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生作用，故亦稱隱性癌基因。77遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第77頁TSG研究路徑

（發(fā)覺TSG方法和證據(jù)）細胞融合試驗克隆第一個TSG--RB1雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH罕見家族性癌綜合征研究78遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第78頁一、細胞融合試驗Harris（1971）應(yīng)用微細胞技術(shù)將含有一條正常Chr微細胞與腫瘤細胞融合，可抑制腫瘤，這為尋找TSG提供線索。79遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第79頁二、克隆第一個TSG–RB1細胞遺傳學證據(jù)：1976年對多個RB患者Chr缺失判定，最終確定于13q1480遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第80頁RB1基因分子遺傳學證據(jù)：1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交試驗確證存在此區(qū)域存在一個4.7kb基因1986年Friend首先分離一cDNA克隆。LeeWH又克隆了三個重合cDNA克隆，進行RB基因測序。1988年SuHuangHJ用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將RB導(dǎo)入RB細胞系，基因表示并抑制腫瘤特征，證實RB1是一個TSG。RB1：200kb長，27exonsmRNA4.7kb，編碼105kd蛋白，928個氨基酸,是一與DNA結(jié)合磷酸化蛋白質(zhì)，含有-GGAAGTA元件，受p53調(diào)整。81遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第81頁RB基因—第一個被克隆TSG82遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第82頁三、雜合性丟失

（Lossofheterozygosity-LOH）腫瘤細胞染色體特定區(qū)域雜合性等位基因中一個丟失，這種現(xiàn)象稱雜合性丟失。在腫瘤抑癌基因中普遍存在。能夠用能區(qū)分兩等位基因多態(tài)標識來檢測雜合性丟失。DNA多態(tài)標識雜合性丟失可有利于確定與其緊密連鎖抑癌基因存在并準確定位.83遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第83頁84遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第84頁四、罕見家族性癌綜合征研究家族性癌（familialcarcinoma)一個家族中多個組員患同一類型腫瘤。RB是一例。Li-FraumericSyndrome（LFS）Malkin（1990）在5個LFS家系中發(fā)覺患者體細胞中p53突變和LOH；分子水平分析：都有相同248處T-C堿基替換，并證實都有二次突變（第一次生殖細胞突變，第二次體細胞突變）。這是發(fā)覺判定TSG主要線索和路徑。85遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第85頁

腫瘤（家族性）基因Chr腫瘤類型功效家族性腺瘤性息肉APC5q21結(jié)腸癌信號傳導(dǎo)VHL綜合征VHL3q25腎癌嗜老細胞瘤調(diào)整轉(zhuǎn)錄Wilms瘤WT111q13兒童腎癌調(diào)整轉(zhuǎn)錄家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌細胞周期調(diào)整遺傳性非息肉結(jié)腸癌MSH22p16結(jié)腸癌DNA錯配修復(fù)遺傳性非息肉結(jié)腸癌MLH13p21結(jié)腸癌DNA錯配修復(fù)家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌，卵巢癌？家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌，卵巢癌？多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤MEN111q13甲狀旁腺和垂體癌？胰島細胞癌，類癌瘤多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤，催化Rnas失活肉瘤，膠質(zhì)瘤現(xiàn)已知約有30各種TSG（Nature，Vol409，F(xiàn)eb，）家族性癌綜合征和相關(guān)腫瘤抑制基因86遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第86頁五、癌發(fā)生與細胞周期調(diào)控

p461Rb1及其產(chǎn)物與細胞周期調(diào)控P53及其產(chǎn)物與細胞周期調(diào)控87遺傳學醫(yī)用專業(yè)知識專家講座第87頁TSG與細胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其產(chǎn)物在細胞周期G1期發(fā)揮調(diào)控40%癌癥發(fā)生Rb突變或缺失，RB蛋白質(zhì)是細胞周期G1/S期因子，起DNA復(fù)制阻斷作用，它