外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)（眼）傳出神經(jīng)運動神經(jīng)植物神經(jīng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第1頁

植物神經(jīng)主要支配心臟、血管、腺體與各種平滑肌活動，故又稱為“內(nèi)臟神經(jīng)”。依據(jù)所釋放遞質(zhì)不一樣，能夠分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第2頁

腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)整血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很主要作用。腎上腺素能效應(yīng)都以a-，b-受體為中介。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第3頁受體分布興奮結(jié)果用途a-受體皮膚，粘膜，內(nèi)臟和腺體a)引發(fā)血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高a)止血b)升壓、抗休克b1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加緊，排血量增加，血壓增加心臟驟停(普通不用)b2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改進微循環(huán)外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第4頁

第三節(jié)、擬腎上腺素藥

指一類與腎上腺素能受體興奮時作用相同藥品，即激動劑(agonists)。經(jīng)過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用，故又稱擬交感神經(jīng)藥。多數(shù)分子都有鄰苯二酚(兒茶酚)和有機胺兩部分結(jié)構(gòu)，又稱為兒茶酚胺藥（catacholamines）。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第5頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第6頁

依據(jù)腎上腺素受體激動劑對a-和b-受體不一樣選擇性，興奮a-受體,用于升高血壓和抗休克。興奮b1-受體，用于強心和抗休克利尿。興奮b2-受體，用于平喘，改進微循環(huán)，預防早產(chǎn)。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第7頁

1899年發(fā)覺腎上腺素(adrenaline)，又名副腎。系腎上腺髓質(zhì)分泌主要激素。進而發(fā)覺去甲腎上腺素，當腎上腺素能神經(jīng)興奮時，末梢和髓質(zhì)釋放遞質(zhì)主要是NA。后者在體內(nèi)經(jīng)苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用甲基化生成Adr。以后又發(fā)覺了多巴胺(Dopamine)。三者對傳出神經(jīng)系統(tǒng)功效起著主要影響作用。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第8頁交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元化學遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素,生物合成有以下酶參加:酪氨酸羥化酶芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺beta羥化酶。在N-甲基轉(zhuǎn)移酶催化下形成腎上腺素。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第9頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第10頁腎上腺素

性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣氧化生成腎上腺紅，進而成棕色聚合物。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可預防氧化，應(yīng)避光和與空氣接觸。

本品用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘搶救。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第11頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第12頁

腎上腺素能夠興奮a-和b-受體，用于休克和心臟驟停支氣管哮喘搶救，阻止鼻黏膜和牙齦出血；易被消化液分解，不宜口服。成鹽酸鹽注射。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第13頁去甲腎上腺素能夠興奮a-受體,用于休克抗低血壓；Dopamine興奮多巴胺能受體和b1-受體，用于強心、利尿，慣用于休克治療。其代謝路徑反應(yīng)了它們間關(guān)系(P79)。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第14頁擬腎上腺素藥普通代謝過程擬腎上腺素藥品代謝有相同性，以去甲腎上腺素為例，主要經(jīng)單胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)催化氧化，脫氨生成中間體醛化合物，還能夠經(jīng)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶，COMT)催化得到中間體甲氧基化合物。代謝次序可能不一樣，但最終產(chǎn)物是相同。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第15頁合成：生成腎上腺素酮外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第16頁結(jié)構(gòu)改造除adrenaline和norepinephrine外還有去氧腎上腺素（phenylephrine），間羥胺（metaraminol），和甲氧明（methoxamine）。結(jié)構(gòu)很相近。藥理作用均以激動alfa受體為主。血管收縮，血壓升高，治療休克。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第17頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第18頁

多巴胺（dopamine）是腎上腺素和去甲腎上腺素生物前體，興奮alfa和beta受體，對心臟beta1受體激動作用很強，所以，用于心功效不全和各種類型休克。它N取代物---多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受體激動劑。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第19頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第20頁這些內(nèi)源性生物胺均口服無效。以后又相繼發(fā)覺了一些外源性類似物。如麻黃素(Ephedrine)：也稱苯異丙胺類擬腎上腺素藥，是這類藥品研究另一個先導化合物?？诜行?，時效長，易經(jīng)過血腦屏障。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第21頁

麻黃堿(Ephedrine)是存在于麻黃等植物中一個生物堿，為腎上腺素受體激動劑，能興奮α和β受體，與腎上腺素比較，激動作用弱而持久。因沒有酚羥基，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，有松弛平滑肌、收縮血管、升血壓、興奮中樞神經(jīng)作用。用于支氣管哮喘平喘、且效力持久，也用于低血壓等治療。現(xiàn)已合成各種麻黃堿衍生物。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第22頁

麻黃堿分子中有兩個手性碳原子，β碳帶有醇羥基，此醇羥基在激動劑與受體相互結(jié)合時是經(jīng)過形成氫鍵而發(fā)揮作用，其立體特異性很高。四個光學異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性。屬R構(gòu)型，左旋體。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第23頁（-）-麻黃堿（1R，2S）（+）-麻黃堿（1S，2R）（-）-偽麻黃堿（1R，2R）（+）-偽麻黃堿（1S，2S）外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第24頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第25頁

鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochloride化學名為(1R，2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽，具揮發(fā)性。本品遇堿后，析出游離麻黃堿。偽麻黃堿(Pseudoephedrine)作用比麻黃堿稍弱，但副作用也低。臨床慣用苯異丙胺類藥品除麻黃堿外，還有間羥胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第26頁沙丁胺醇

又叫舒喘寧，因為療效必定，安全可靠，作用時間長，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥品。N-取代基增加，使α受體效應(yīng)變?nèi)酰率荏w效應(yīng)變強?？赡苁铅率荏w與N相結(jié)合旁邊有一個親脂性口袋?？扇菁{較大烷基。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第27頁沙丁胺醇外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第28頁

沙丁胺醇是一個N位被較大取代基取代例子。β受體效應(yīng)變強取代基是叔丁基（β2，），異丙基（普通β，如異丙腎上腺素，isoproterenol）。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。這是不一樣取代基對亞型選擇性造成。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第29頁沙丁胺醇是經(jīng)典β2受體激動劑。類似還有：奧西那林orciprenaline，特布他林terbutaline，克侖特羅clenbuterol等。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第30頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第31頁還有兩個增大N取代側(cè)鏈藥品：沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）。長而無極性側(cè)鏈也使作用強而持久，為當前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療理想藥品。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第32頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第33頁

以后相繼問世大量苯乙胺類、異苯丙胺類衍生物，這些藥品許多性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，選擇性強。研究者們對它們構(gòu)效關(guān)系作了詳細研究。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第34頁SAR(P85):a.苯環(huán)與氨基間隔兩個碳(苯乙胺結(jié)構(gòu))，作用最強；氨基存在，使該藥在生理pH下高度電離。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第35頁b.氨基上取代基大小對α/β-選擇性有顯著影響，取代基越大，b2-效應(yīng)越強。如b2-激動劑往往都有叔丁基。N取代基由甲基到叔丁基，α受體作用減弱，β受體作用增強，β2受體選擇性提升。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第36頁c.β-羥基（與苯環(huán)相鄰碳）存在，對激動劑活性有主要影響；左(R)大于右(S),所以這類藥品此處均為R-型(包含麻黃素（1R,2S)。無羥基時，外周擬腎上腺素作用顯著減弱，中樞神經(jīng)作用顯著增強。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第37頁d.苯環(huán)-OH存在普通使活性增強，而且3-OH比4-OH更主要；多數(shù)3,4-diol口服能夠被COMT甲基化而失活，所以口服無效；3,5-diol，4-OH,3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，能夠口服而長期有效，如沙丁胺醇，克侖特羅等。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第38頁e.a-C上引入甲基，即苯異丙胺類，外周擬腎上腺素作用減弱，中樞神經(jīng)作用增強。因為甲基位阻，不易被MAO氧化，穩(wěn)定性增加，作用時間增加，但活性下降，毒性增加。除麻黃素外，還有甲氧明等。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第39頁f.碳鏈無甲基和羥基藥品有強心和利尿作用（多巴胺）。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第40頁怎樣增強腎上腺素能藥品β受體激動作用？A延長苯環(huán)與氨基間碳鏈B把酚羥基甲基化C去掉苯環(huán)上酚羥基D在α-氮上引如甲基E在氨基上以較大烷基取代

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第41頁第四節(jié)：組胺H1受體拮抗劑(HistamineH1-receptorantagonists)組胺（Histamine）是由組胺酸脫羧酶（histidineedecarboxylase）催化使組胺酸（histidine）脫羧形成。。組胺是體內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)，參加很多復雜生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成復狀復合物存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第42頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第43頁L-Histidine分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是因為游離組胺與肌體中對應(yīng)受體作用而產(chǎn)生生理反應(yīng)。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第44頁組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生以下效應(yīng)：H1：腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁參透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2：胃酸增加，潰瘍形成。H3：作用機制不明。我們只討論H1受體作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第45頁

組胺與受體作用后詳細反應(yīng)是:

H1興奮平滑肌后支氣管痙攣性收縮，產(chǎn)生哮喘，（給與動物組胺可做花粉病和哮喘動物模型）；胃腸道平滑肌收縮致腹瀉；子宮平滑肌收縮致腹痛。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第46頁H1-受體和H2-受體：擴張血管(興奮各處血管平滑肌)，致血壓下降而休克；微血管通透性增加，血漿水分外滲，如蕁麻疹引發(fā)組織水腫。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第47頁

1910年發(fā)覺組胺引發(fā)肌體改變與變態(tài)反應(yīng)癥狀相同，啟發(fā)人們尋找組胺拮抗劑以防治變態(tài)反應(yīng)，瘙癢，接觸性皮炎，過敏性哮喘和休克等。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第48頁

與組胺受體相對應(yīng)，抗組胺藥分為：H1-受體拮抗劑用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。H2-受體拮抗劑用于胃潰瘍治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起組成抗?jié)兯?，在消化系統(tǒng)藥品中介紹。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第49頁

抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。第一代抗組胺藥因為脂溶性很高，經(jīng)過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制副作用。另外對H1受體針對性也不強，出現(xiàn)了抗其它神經(jīng)遞質(zhì)副作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第50頁按化學結(jié)構(gòu)分6類：1、乙二胺類2、氨基醚類3、丙胺類4、三環(huán)類5、哌嗪類6、哌啶類。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第51頁組胺H1-受體拮抗劑抗過敏藥(AntiallergicDrugs)結(jié)構(gòu)通式外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第52頁芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺類外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第53頁結(jié)構(gòu)改造又有很多類似藥品，如芳環(huán)改雜環(huán)成美吡拉敏外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第54頁乙二胺中兩個氮可分別組成雜環(huán)，仍為有效抗組胺藥，克立咪唑等。四氫吡咯咪唑外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第55頁

氨基醚類

將前一類氮以氧替換，即為本類藥品。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它類似物。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第56頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第57頁二甲氨基乙基被甲基哌啶置換，成二苯拉林。是雜環(huán)取代中尤其有效例子。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第58頁氯馬斯汀是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用大，起效快，臨床用富馬酸鹽治療過敏性鼻炎，濕疹，支氣管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基為2-（N-甲基吡咯烷基取代）外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第59頁3丙胺類

將上述O或N更換成碳原子后即為本類。代表藥品有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其馬來酸鹽稱為撲爾敏(Chlor-Trimeton)。

這一結(jié)構(gòu)變異顯示,Ｈ１受體拮抗劑結(jié)構(gòu)專一性很低．Ｓ構(gòu)型活性高，撲爾敏為外消旋體。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第60頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第61頁

代謝以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等為主，馬來酸被羥化為酒石酸。與枸櫞酸醋酐在水浴中加熱，顯紅紫，為各類叔胺反應(yīng)。馬來酸與高錳酸鉀在稀硫酸中反應(yīng)，成二羥基丁二酸（酒石酸），紅色消失。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第62頁丙胺類結(jié)構(gòu)改變成功之一，是不飽和鍵引入后形成類似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯?。╝crivastine）（ting）外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第63頁引入不對稱雙鍵，以反式活性為高。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第64頁尤其是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使親水性增加，難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。選擇性阻斷Ｈ１受體作用更強。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第65頁4三環(huán)類

將兩個芳環(huán)經(jīng)過橋如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相連，即三環(huán)類。吩噻嗪類異丙嗪(Promethazine)也是抗組胺藥，但因為同時作用于多巴胺受體，更多表現(xiàn)為抗精神病作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第66頁

再以-CH=CH-(與S相同)擴環(huán)，氮側(cè)鏈改為派啶，得賽庚定(Cycloheptadine)。

外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第67頁其它還有-CH2CH2-，以及芳雜環(huán)更換。我們把這種原理稱為電子等排原理(isosterism)。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第68頁用噻吩環(huán)代替苯環(huán)得酮替芬（Ketotifen），治療哮喘和支氣管痙攣。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第69頁用吡啶環(huán)代替苯環(huán)得阿扎他定（Azatadine）外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第70頁再引入Cl，N側(cè)鏈改為氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第71頁哌嗪類

兩個氮原子自成環(huán)系，即哌嗪類。代表藥品如西替利嗪(Cetirizine)。是哌嗪類抗組胺類藥品經(jīng)典代表。該藥1987年比利時上市，作用強而持久，并無鎮(zhèn)靜作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第72頁外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第73頁它是安定藥羥嗪主要代謝物，外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥第74頁哌啶類和其它結(jié)構(gòu)新拮抗劑

哌啶類是當前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥主要類型。第一個上市是特非那定(Terfenadine)，因為與抗菌藥聯(lián)用時可產(chǎn)生嚴重心臟病，1998年撤消。此藥在非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥發(fā)展史上飾演過十分主要角色。外周神經(jīng)系統(tǒng)