T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座

第十二章

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答(Page102)T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第1頁免疫應(yīng)答類型固有免疫（先天性免疫、非特異性免疫）

長久種系發(fā)育、進(jìn)化而成適應(yīng)性免疫（取得性免疫、特異性免疫）后天接收抗原刺激產(chǎn)生,依據(jù)效應(yīng)機(jī)制又分為:B細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第2頁當(dāng)初始T細(xì)胞經(jīng)過TCR與APC表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物（pMHC)特異性結(jié)合后，在其它輔助原因作用下，活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而完成對抗原去除，此過程即為T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答，也叫細(xì)胞免疫應(yīng)答。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第3頁分三個(gè)階段：

1、T細(xì)胞特異性識別抗原階段

2、T細(xì)胞活化、增殖和分化階段

3、效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生及效應(yīng)階段主要內(nèi)容T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第4頁第一節(jié)T細(xì)胞反抗原識別T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第5頁TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物特異識別:雙識別抗原肽MHC分子T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第6頁TCRMHC限制性識別T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第7頁APC向T細(xì)胞提呈抗原過程

外源性抗原經(jīng)過MHCⅡ類分子抗原提呈路徑將抗原提呈給CD4+T細(xì)胞識別。（分泌細(xì)胞因子）內(nèi)源性抗原（病毒感染細(xì)胞合成病毒蛋白及腫瘤細(xì)胞表示腫瘤抗原）經(jīng)MHCⅠ類分子抗原提呈路徑將抗原特異性CD8＋T細(xì)胞識別。（細(xì)胞毒作用）T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第8頁T細(xì)胞反抗原識別APC與T細(xì)胞相互作用

一、T細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合二、T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合

T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第9頁一、T細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合

是T細(xì)胞與APC隨機(jī)黏附結(jié)合過程，本質(zhì)是T細(xì)胞上黏附分子LFA-1、CD2與APC上配體ICAM-1、LFA-3結(jié)合，不過短暫和可逆。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第10頁二、T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合1、T細(xì)胞膜表面TCR-CD3復(fù)合物與APC表面MHC-抗原肽特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1親和力加強(qiáng)。3、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽親和力。4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間結(jié)合。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第11頁1、T細(xì)胞膜表面TCR-CD3復(fù)合物與APC表面MHC-抗原肽特異結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號。2、LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1親和力加強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第12頁免疫突觸：

指在T細(xì)胞與APC結(jié)合面上，形成以TCR-pMHC為中心，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子對，這個(gè)特殊結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸（immunologicalsynapse）

免疫突觸不但深入增強(qiáng)T細(xì)胞與APC結(jié)合，還引發(fā)細(xì)胞膜相關(guān)分子一系列主要改變，促進(jìn)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用、信號通路激活及細(xì)胞骨架系統(tǒng)和細(xì)胞器結(jié)構(gòu)及功效改變，從而引發(fā)T細(xì)胞激活和效應(yīng)作用發(fā)揮。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第13頁T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第14頁免疫突觸T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第15頁T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第16頁3、CD4、CD8分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結(jié)合。增強(qiáng)了TCR與MHC-抗原肽親和力。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第17頁4、多對共刺激分子（Co－stimulatory

Molecular）維持及加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC之間結(jié)合。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第18頁一、

T細(xì)胞活化包括分子

（一）活化信號1(抗原識別信號)

（二）活化信號2(協(xié)同刺激信號)

（三）細(xì)胞因子(如IL-2等)

第二節(jié)T細(xì)胞活化、增殖和分化T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第19頁（一）T細(xì)胞活化第一信號：(抗原識別信號)

*特異性識別:TCR-pMHCII/MHCI*共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3傳遞特異性抗原識別信號，使得T細(xì)胞初步活化。

T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第20頁（二）T細(xì)胞活化第二信號

APC及T細(xì)胞上多對共刺激分子如B7-CD28等相互作用產(chǎn)生第二信號。T細(xì)胞完全活化。（表示多中細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體）

T細(xì)胞在接收第一信號刺激后，若缺乏第二信號作用，非但不被激活，反而會造成細(xì)胞失能。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第21頁T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第22頁T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第23頁（三）細(xì)胞因子促使T細(xì)胞充分活化T細(xì)胞完全活化后還需要各種細(xì)胞因子才能增殖分化。IL-2對T細(xì)胞增殖至關(guān)主要。假如缺乏細(xì)胞因子，活化T細(xì)胞不能增殖分化，造成活化后凋亡。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第24頁二、T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑和靶基因T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第25頁1）PLC-

活化路徑2）MAP激酶活化路徑轉(zhuǎn)錄因子NFAT、NF-κB、AP-l等轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，促使靶基因開始轉(zhuǎn)錄。T細(xì)胞活化信號靶基因：包括細(xì)胞活化、增殖及分化基因。如各種細(xì)胞因子及其受體等。其中IL-2作為T細(xì)胞自分泌生長因子，其基因轉(zhuǎn)錄對于T細(xì)胞活化是必需T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第26頁三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化被特異性抗原活化T細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂而大量增殖，并深入在細(xì)胞因子作用下分化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)作用。IL-2是促進(jìn)活化后T細(xì)胞增殖最主要細(xì)胞因子IL-2R表示：靜止T細(xì)胞：中等親和力受體，βγ活化T細(xì)胞：高親和力受體，αβγ所以IL-2選擇性地促進(jìn)經(jīng)抗原活化T細(xì)胞增殖。

T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第27頁T細(xì)胞增殖T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第28頁1、CD4+T細(xì)胞分化

活化T細(xì)胞

表示各種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖Th

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTregTh1Th2TGF-βIL-2IL-21、IL-6TfhIL-1β（人）、IL-6Th17T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第29頁Th細(xì)胞依賴性

常見于低表示或不表示協(xié)同刺激分子靶細(xì)胞。需APC及CD4+Th1輔助。Th細(xì)胞非依賴性高表示協(xié)同刺激分子病毒感染DC，無需APC、CD4+T幫助即可活化并增殖分化為CTL。2、CD8+T細(xì)胞增殖分化T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第30頁CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）CD8+CTL間接激活機(jī)制（1）*信號1作用CD8T細(xì)胞表示IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2作用下增殖分化。

Th細(xì)胞依賴性T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第31頁CD8+CTL

直接激活機(jī)制*病毒感染APC連續(xù)性高表示B7分子，從而提供活化信號1、2，激活

CD8T并使其表示IL-2R，并自分泌IL-2，引發(fā)增殖分化。Th細(xì)胞非依賴性T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第32頁第三節(jié)

T細(xì)胞免疫效應(yīng)與轉(zhuǎn)歸介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)T細(xì)胞Th細(xì)胞CTL細(xì)胞Th1Th2Th17Tfh抑制或去除記憶T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第33頁一、Th細(xì)胞免疫效應(yīng)(一)Th1細(xì)胞效應(yīng)主要有兩種效應(yīng)：1）經(jīng)過直接接觸誘導(dǎo)CTL分化2）經(jīng)過釋放細(xì)胞因子募集和活化單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，又稱單個(gè)核細(xì)胞為主炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型炎癥反應(yīng)。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第34頁1、Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞作用

Th1細(xì)胞在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起主要作用。Th1可經(jīng)過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而對胞內(nèi)寄生病原體加以去除。①激活巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞經(jīng)過產(chǎn)生IFN-

等細(xì)胞因子，表面CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向巨噬細(xì)胞提供激活信號。激活巨噬細(xì)胞深入促進(jìn)Th1效應(yīng)。②誘生并募集巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞；TNF-α、LTα和MCP-1等，可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表示黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而穿越血管壁趨化到局部組織。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第35頁2、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞作用分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK細(xì)胞增殖。IFN-

還可促B細(xì)胞產(chǎn)生含有調(diào)理作用抗體IgG2a，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原體吞噬。3、Th1對中性粒細(xì)胞作用產(chǎn)生LT、TNF-α可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第36頁（二）Th2細(xì)胞效應(yīng)

1、輔助體液免疫應(yīng)答

如IL-4、5、10、13等。

2、參加超敏反應(yīng)性炎癥

Th2分泌CK可激活肥大細(xì)胞、嗜堿和嗜酸粒細(xì)

胞，參加超敏反應(yīng)發(fā)生和抗寄生蟲感染。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第37頁（三）Th17細(xì)胞生物學(xué)活性Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌各種細(xì)胞因子：①分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞；②分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多髓樣細(xì)胞；③分泌IL-1

、IL-6、TNF-

和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。所以，Th17參加了炎癥反應(yīng)、感染性疾病以及身免疫性疾病發(fā)生。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第38頁（四）Tfh效應(yīng)

分泌IL-21，并經(jīng)過表示CD40L和ICOS與B細(xì)胞CD40和ICOSL相互作用，輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心存活、增殖、分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第39頁（一）CTL殺傷靶細(xì)胞過程1、效-靶細(xì)胞結(jié)合階段：

-效-靶細(xì)胞經(jīng)過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合2、CTL極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布3、致死性攻擊：

二、CTL細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第40頁InteractionofTcellswiththeirtargetsT細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第41頁CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第42頁（二）CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（路徑）1、穿孔素/顆粒酶路徑穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死顆粒酶(granzyme)→靶細(xì)胞凋亡

2、死亡受體路徑

FasL

/Fas和TNF/TNFRI，經(jīng)過激活胞內(nèi)胱天蛋白酶參加細(xì)胞路徑，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第43頁脫顆粒機(jī)制:釋放穿孔素T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第44頁CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第45頁AntigenSpecific

TCellsDirectEffectorMoleculeReleaseToTheCellAffectedT細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第46頁T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第47頁三、特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答生物學(xué)意義1、抗感染：胞內(nèi)菌2、抗腫瘤：CTL、細(xì)胞因子作用3、免疫病理作用：遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥、本身免疫病T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第48頁四、活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)歸一、效應(yīng)T細(xì)胞抑制或去除1、Treg免疫抑制作用：在應(yīng)答晚期可被誘導(dǎo)產(chǎn)生，抑制免疫應(yīng)答2、活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（AICD）活化T細(xì)胞表示Fas增加，與各種細(xì)胞表示FasL結(jié)合，開啟凋亡信號，誘導(dǎo)凋亡。凋亡T細(xì)胞被巨噬細(xì)胞去除。T細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第49頁1、記憶性T細(xì)胞（MemoryTCell，Tm）：對特異性抗原有記憶能力長壽細(xì)胞。在再次碰到抗原時(shí)，這類細(xì)胞可快速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。普通認(rèn)為由效應(yīng)細(xì)胞分化而來，機(jī)制不清。2、Tm作用特點(diǎn)：

NaiveTCell