作用于凝血系統(tǒng)藥物專家講座

第三十三章作用于凝血系統(tǒng)藥品第一節(jié)抗凝血藥第二節(jié)纖維蛋白溶解藥第三節(jié)抗血小板藥第四節(jié)促凝血藥第五節(jié)血容量擴(kuò)充藥作用于凝血系統(tǒng)藥物第1頁

[要求]熟悉血液凝固與纖維蛋白溶解過程動(dòng)態(tài)平衡；熟悉抗凝血藥肝素和雙香豆素、抗血小板藥雙嘧達(dá)莫、纖維蛋白溶解藥鏈激酶、促凝血藥維生素K和氨甲苯酸作用、用途及其主要不良反應(yīng)；了解其它影響血液系統(tǒng)藥品作用及應(yīng)用。教學(xué)要求（2課時(shí)）作用于凝血系統(tǒng)藥物第2頁[內(nèi)容]血液凝固和纖維蛋白溶解過程動(dòng)態(tài)平衡及作用于血液和造血系統(tǒng)藥品分類?？寡ㄋ幱锌鼓幐嗡?、雙香豆素藥理作用、作用特點(diǎn)、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及用藥注意，基因重組水蛭素及（抗血小板藥）雙嘧達(dá)莫、噻氯匹啶、阿司匹林、阿昔單抗（纖維蛋白溶解藥）鏈激酶、尿激酶等藥理作用與用途。作用于凝血系統(tǒng)藥物第3頁促凝血藥維生素K和抗纖維蛋白溶解藥氨甲苯酸藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。作用于凝血系統(tǒng)藥物第4頁概述一、血液凝固與抗凝血液凝固與抗凝既相互對立又相互統(tǒng)一，即凝血與抗凝血、纖維蛋白溶解和抗纖溶，二者保持動(dòng)態(tài)平衡，共同維持血液在血管內(nèi)正常流動(dòng)，一旦平衡失調(diào)，則會(huì)因凝血亢進(jìn)，造成血管內(nèi)凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗凝亢進(jìn)而出現(xiàn)出血性疾病。作用于凝血系統(tǒng)藥物第5頁

促凝血藥（coagulants）可經(jīng)過激活凝血過程一些凝血因子而防治一些凝血功效低下所致出血性疾?。豢鼓帲╝nticoagulants）是經(jīng)過抑制凝血過程一些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和擴(kuò)大。二者均是經(jīng)過影響機(jī)體血液凝固與纖維蛋白溶解過程而產(chǎn)生作用。

作用于凝血系統(tǒng)藥物第6頁Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

Ⅳ

Ca2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶

Ⅹ

Stuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子參加血液凝固凝血因子（bloodclottingfactors）Ka前激肽釋放酶HMWK高分子激肽原PL血小板磷脂作用于凝血系統(tǒng)藥物第7頁瀑布樣鏈反應(yīng)凝血過程作用于凝血系統(tǒng)藥物第8頁Χ→→Χa凝血酶原Ⅱ→→凝血酶Ⅱa纖維蛋白原Ⅰ→→纖維蛋白Ⅰa凝血過程：三階段作用于凝血系統(tǒng)藥物第9頁血液中抗凝血物質(zhì)1、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）2、肝素3、其它：有10余種抗凝蛋白質(zhì)，如蛋白質(zhì)C系統(tǒng)等。4、纖維蛋白溶解系統(tǒng)：纖溶酶原→→纖溶酶→→纖維蛋白溶解作用于凝血系統(tǒng)藥物第10頁作用于血液和造血系統(tǒng)藥品1、與抗凝相關(guān)藥品：抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥2、與止血相關(guān)藥品：促凝血藥和抗纖維蛋白溶解藥3、抗貧血藥4、促白細(xì)胞增生藥5、血容量擴(kuò)充藥等。作用于凝血系統(tǒng)藥物第11頁由D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列而成為直鏈粘多糖分子量為5—30kDa，平均12kDa藥用肝素大多數(shù)是由豬小腸粘膜和牛肺提取第一節(jié)抗凝血藥一、肝素（heparin）類[化學(xué)結(jié)構(gòu)與起源]作用于凝血系統(tǒng)藥物第12頁肝素基本化學(xué)結(jié)構(gòu)作用于凝血系統(tǒng)藥物第13頁

肝素是帶大量陰電荷大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量相關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長?！倔w內(nèi)過程】作用于凝血系統(tǒng)藥物第14頁

1、肝素在體內(nèi)、體外都有強(qiáng)大抗凝作用。能夠延長凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和凝血酶時(shí)間。其抗凝作用與增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）作用相關(guān)。【藥理作用】ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸蛋白酶抑制劑，其與凝血酶經(jīng)過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活；肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。作用于凝血系統(tǒng)藥物第15頁

肝素與ATⅢ所含賴氨酸結(jié)合后引發(fā)ATⅢ構(gòu)象改變，使ATⅢ所含精氨酸殘基更易與凝血酶絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子ATⅢ結(jié)合而被重復(fù)利用。ATⅢ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性作用與肝素分子長度相關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。

作用于凝血系統(tǒng)藥物第16頁2、抗血小板聚集、釋放－抗凝。3、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：經(jīng)過降脂等而產(chǎn)生作用，也有利于抗凝。4、其它：含有抗炎、降低血液粘度和促進(jìn)纖維蛋白溶解等作用。作用于凝血系統(tǒng)藥物第17頁

1、血栓栓塞性疾病，預(yù)防血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，預(yù)防因纖維蛋白原及其它凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

3、心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等體內(nèi)外抗凝。【臨床應(yīng)用】作用于凝血系統(tǒng)藥物第18頁

1、自發(fā)性出血（用藥過量所致）解救：注射魚精蛋白（protamine）2、血小板缺乏和過敏3、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折【不良反應(yīng)】

毒性低，不良反應(yīng)少作用于凝血系統(tǒng)藥物第19頁

低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)依諾肝素、替地肝素等糖單位小于18，其抗凝作用主要與抗Ⅹa活性相關(guān)，而對Ⅱa抑制作用較弱。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白等親和力低，有更加好量效關(guān)系。tl／2比肝素長2-4倍。較少誘導(dǎo)血小板降低，出血性不良反應(yīng)亦較少；有促進(jìn)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放作用；骨Ca2+丟失輕，骨質(zhì)疏松副作用輕。作用于凝血系統(tǒng)藥物第20頁

為口服抗凝藥，基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素。二、香豆素類慣用藥品有：

雙香豆素（dicoumarol）

華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）作用于凝血系統(tǒng)藥物第21頁作用于凝血系統(tǒng)藥物第22頁

為維生素K拮抗劑，抑制肝臟合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子。抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K重復(fù)利用。影響含有谷氨酸殘基凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性前體階段?！舅幚碜饔谩孔饔糜谀到y(tǒng)藥物第23頁

口服有效，僅在體內(nèi)有效，對已形成凝血因子無抑制作用，故其抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢而持久。如：需8～12小時(shí)后發(fā)揮作用；1～3天到達(dá)高峰；停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。

特點(diǎn)作用于凝血系統(tǒng)藥物第24頁

口服吸收快速完全；與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%；t1/2為10～60小時(shí)；主要在肝中代謝及經(jīng)腎排泄?！倔w內(nèi)過程】作用于凝血系統(tǒng)藥物第25頁與肝素同，可預(yù)防血栓形成與發(fā)展。

【臨床應(yīng)用】作用于凝血系統(tǒng)藥物第26頁①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素（影響細(xì)胞生產(chǎn)維生素K）可使本類藥品作用加強(qiáng)。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥品發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥品作用加強(qiáng)。④巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥品作用減弱?！舅幤废嗷プ饔谩孔饔糜谀到y(tǒng)藥物第27頁三、凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素(r—hirudin)由水蛭素基因重組而成，相對分子量為7000，是當(dāng)前作用最強(qiáng)特異性凝血酶直接抑制藥；經(jīng)過抑制凝血酶，以及抑制纖維蛋白等因子激活，抑制凝血酶介導(dǎo)血小板聚集，產(chǎn)生強(qiáng)大抗凝作用；作用產(chǎn)生不需要抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），不影響血小板其它功效，抗血栓作用強(qiáng)而持久。主要用于體內(nèi)抗凝和體外抗凝（血液透析）。作用于凝血系統(tǒng)藥物第28頁

水蛭唾液中抗凝成份為強(qiáng)效、特異凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素作用與天然水蛭素相同。水蛭素(hirudin)作用于凝血系統(tǒng)藥物第29頁第二節(jié)纖維蛋白溶解藥（纖溶藥）(fibrinolyticdrugs)使纖溶酶原從Arg560-Val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1yticdrugs)；治療急性血栓栓塞性疾??；對形成已久并已機(jī)化血栓難已發(fā)揮作用。作用于凝血系統(tǒng)藥物第30頁

當(dāng)前應(yīng)用纖溶藥主要缺點(diǎn)是對纖維蛋白作用無特異性，溶解血栓同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血。組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度特異性，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。為加強(qiáng)特異性以降低出血并發(fā)癥，并延長半衰期，采取生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異新纖溶藥工作正在進(jìn)行。作用于凝血系統(tǒng)藥物第31頁C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kDa蛋白質(zhì)，能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。鏈激酶(streptokinase，SK)作用于凝血系統(tǒng)藥物第32頁

靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗死面積降低，梗死血管重建血流。對深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞都有療效。須早期用藥，血栓形成不超出6h療效最正確。作用于凝血系統(tǒng)藥物第33頁

由人腎細(xì)胞合成，無抗原性。肝、腎滅活。臨床應(yīng)用同SK，用于腦栓塞療效顯著。因價(jià)格昂貴，僅用于SK過敏或耐藥者。不良反應(yīng)為出血及發(fā)燒，較SK少。禁忌證同SK。

尿激酶(urokinase，UK)作用于凝血系統(tǒng)藥物第34頁為含527個(gè)氨基酸殘基絲氨酸蛋白；內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生；對血栓部位有一定選擇性；組織型纖溶酶原激活物(t-PA)對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱，對與纖維蛋白結(jié)合纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍。作用于凝血系統(tǒng)藥物第35頁對血小板有抑制作用。作用機(jī)制為：抑制腺苷攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶并抑制磷酸二酯酶使cAMP（含有抗血小板凝集作用）濃度增高。

一、磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫(dipyridamole、潘生丁persantin)第三節(jié)抗血小板藥作用于凝血系統(tǒng)藥物第36頁為強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引發(fā)血小板聚集。作用機(jī)制為干擾血小板膜糖蛋白GP?b／Шa受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。

噻氯匹定(ticlpidine)作用于凝血系統(tǒng)藥物第37頁二、環(huán)加氧酶抑制藥

阿司匹林(Aspirin，乙酰水楊酸)抑制花生四烯酸代謝，降低對血小板有強(qiáng)大促聚集作用血栓素A2(TXA2)產(chǎn)生，使血小扳功效抑制。作用于凝血系統(tǒng)藥物第38頁抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對血小板有抑制作用。對血小板中環(huán)氧酶抑制是不可逆，只有當(dāng)新血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)。作用于凝血系統(tǒng)藥物第39頁激活腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高。既能抑制各種誘導(dǎo)劑引發(fā)血小板聚集與分泌，又能擴(kuò)張血管，有抗血栓形成作用。

三、血小板GpⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阿昔單抗和阿伯西馬（自學(xué)）前列環(huán)素(prostacyclin，PGl2)作用于凝血系統(tǒng)藥物第40頁第四節(jié)

促凝血藥一、促凝血因子活性藥維生素K（vitaminK）基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶