多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合癥多囊卵巢綜合癥病因目前對于PCOS病因?qū)W研究有非遺傳理論和遺傳理論兩種。1.PCOS非遺傳學理論研究認為孕期子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年后個體的內(nèi)分泌狀態(tài)，孕期暴露于高濃度雄激素環(huán)境下，如母親PCOS史、母親為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥高雄激素控制不良等，青春期后易發(fā)生排卵功能障礙。2.PCOS遺傳學理論此理論的主要根據(jù)PCOS呈家族群居現(xiàn)象，家族性排卵功能障礙和卵巢多囊樣改變提示該病存在遺傳基礎(chǔ)。高雄激素血癥和（或）高胰島素血癥可能是PCOS家族成員同樣患病的遺傳特征，胰島素促進卵巢雄激素生成作用亦受遺傳因素或遺傳易感性影響。稀發(fā)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變的家族成員中女性發(fā)生高胰島素血癥和男性過早脫發(fā)的患病率增高。細胞遺傳學研究結(jié)果顯示PCOS可能為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或多基因遺傳方式。通過全基因組掃描的發(fā)現(xiàn)最大量的與PCOS相關(guān)的遺傳基因，如甾體激素合成及相關(guān)功能的候選基因、雄激素合成相關(guān)調(diào)節(jié)基因、胰島素合成相關(guān)基因、碳水化合物代謝及能量平衡的候選基因、促性腺激素功能及調(diào)節(jié)的候選基因、脂肪組織相關(guān)的基因以及慢性炎癥相總之，PCOS病因?qū)W研究無法證實此病是由某個基因位點或某個基因突變所導(dǎo)致，其發(fā)病可能與一些基因在特定環(huán)境因素的作用下發(fā)生作用導(dǎo)致疾病臨床表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂PCOS導(dǎo)致患者無排卵或稀發(fā)排卵，約70%伴有月經(jīng)紊亂，主要的臨床表現(xiàn)形式為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和功血，占月經(jīng)異常婦女70%～80%，占繼發(fā)性閉經(jīng)的30%，占無排卵型功血的85%。由于PCOS患者排卵功能障礙，缺乏周期性孕激素分泌，子宮內(nèi)膜長期處于單純高雌激素刺激下，內(nèi)膜持續(xù)增生易發(fā)生子宮內(nèi)膜單純性增生、異常性增生，甚至子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮2.高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn)（1）多毛毛發(fā)的多少和分布因性別和種族的不同而有差異，多毛是雄激素增高的重要表現(xiàn)之一，臨床上評定多毛的方法很多，其中世界衛(wèi)生組織推薦的評定方法是FerrimanGallway毛發(fā)評分標準。我國PCOS患者多毛現(xiàn)象多不嚴重，大規(guī)模社區(qū)人群流調(diào)結(jié)果顯示mFG評分＞5分可以診斷多毛，過多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)。（2）高雄激素性痤瘡PCOS患者多為成年女性痤瘡，伴有皮膚粗糙、毛孔粗大，與青春期痤瘡不同，具有癥狀重、持續(xù)時間長、頑固難愈、治療反應(yīng)差的特點。（3）女性型脫發(fā)（FPA）PCOS20歲左右即開始脫發(fā)。主要發(fā)生在頭頂部，向前可延伸到前頭部（但不侵犯發(fā)際向后可延伸到后頭部（但不侵犯后枕部只是頭頂部毛發(fā)彌散性稀少、脫落，它既不侵犯發(fā)際線，也不（4）皮脂溢出PCOS產(chǎn)生過量的雄激素，發(fā)生高雄激素血癥，使皮脂分泌增加，導(dǎo)致患者頭面部油脂過多，毛孔增大，鼻唇溝兩側(cè)皮膚稍發(fā)紅、油膩，頭皮鱗屑多、頭皮癢，胸、背部油脂分泌也增多。（5）男性化表現(xiàn)主要表現(xiàn)為有男性型陰毛分布，一般不出現(xiàn)明顯男性化患者如有典型男性化表現(xiàn)應(yīng)注意鑒別先天性腎上腺皮質(zhì)增生、腎上腺腫瘤及分泌雄激素的腫瘤等。3.卵巢多囊樣改變（PCO）關(guān)于PCO的超聲診斷標準雖然進行了大量的研究，但仍眾說紛紜，加上人種的差異，其診斷標準的統(tǒng)一更加困難。2003年鹿特丹的PCO超聲標準是單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡≥12個，直徑在2～9mm，和/或卵巢體積（長×寬×厚/210ml。同時可表現(xiàn)為髓質(zhì)回聲增強。4.其他（1）肥胖肥胖占PCOS患者的30%～60%，其發(fā)生率因種族和飲食習慣不同而不同。在美國，50%的PCOS婦女存在超重或肥胖，而其他國家的報道中肥胖型PCOS相對要少的多。PCOS的肥胖表現(xiàn)為向心性肥胖（也稱腹型肥胖甚至非肥胖的PCOS患者也表現(xiàn)為血管周圍或網(wǎng)膜脂肪分布比例增加。（2）不孕由于排卵功能障礙使PCOS患者受孕率降低，且流產(chǎn)率增高，但PCOS患者的流產(chǎn)率是否增加或流產(chǎn)是否為超重的結(jié)果目前還不清楚。（3）阻塞性睡眠窒息這種問題在PCOS患者中非常常見，且不能單純用肥胖解釋，胰島素抵抗較年齡、BMI或循環(huán)睪酮水平對睡眠中呼吸困難的預(yù)（4）抑郁PCOS患者抑郁發(fā)病率增加，且與高體質(zhì)指數(shù)和胰島素抵抗有關(guān)，患者生活質(zhì)量和性滿意度明顯下降。1.藥物治療目前PCOS的藥物治療已取代手術(shù)治療作為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關(guān)。（1)降低高雄激素血癥的藥物治療1）口服避孕藥（OCP）已作為PCOS婦女的一種傳統(tǒng)的可長期應(yīng)用的治療方法，主要用于保護子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和/或痤瘡。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血癥。其中應(yīng)用最多的降低高雄激素血癥的OCP是醋酸環(huán)丙孕酮，其具有孕激素活性并可與乙炔雌二醇結(jié)合發(fā)揮抗雄激素作用，它還可與毛囊細胞漿中的雙氫睪酮受體結(jié)合，阻斷雄激素效應(yīng)向細胞核的傳導(dǎo)，通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性，使DHT生成減少、促性腺激素合成減少，促性腺激素水平降低使類固醇合成減少，增加SHBG水平并降低促性腺激素水平。故醋酸環(huán)丙孕酮在過去20年中一直被作為PCOS多毛治療的首選方法，連續(xù)6個周期以上的治療對60%～80%的多毛患者有效。OCP對于無生育要求的PCOS患者是一種簡單、經(jīng)濟的治療方法，但最近的研究顯示其可能降低情緒改變、性欲下降、胃腸道反應(yīng)和乳腺疼痛，應(yīng)給予注意。2）糖皮質(zhì)激素用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和強的松的療效較好，因為它們與受體的親和力較大，可抑制垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。長期應(yīng)用注意下丘腦垂體腎上腺軸抑制的可能性。3）安體舒通（Spironolactone）是一種醛固酮類似物，其對酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機理為競爭性與雄激素受體結(jié)合，在末梢組織與雙氫睪酮（DHT）競爭性結(jié)合受體，抑制17α4）氟化酰胺（Flutamide）是一種類固醇復(fù)合物，有強效高特異性非類固醇類抗雄激素，沒有內(nèi)在激素或抗促性腺激素作用，不能減少類固醇的合成，但通過受體結(jié)合抑制雄激素效應(yīng)。與醋酸環(huán)丙孕酮相比，其治療后血清雄激素（包括總睪酮和游離睪酮）水平升高，但由于雄激素靶器官效應(yīng)被拮抗，盡管血清雄激素水平升高，臨床表現(xiàn)沒有加重。長期大量服用有肝損害可能，另外是否造成胎兒畸形尚無定論，故服藥期間應(yīng)避孕。（2)促排卵藥物治療有生育要求的PCOS患者多需要應(yīng)用促排卵治療才能妊娠，PCOS的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展，但部分患者應(yīng)用常規(guī)方法療效較差，故選擇合適的方案是促排卵治療的關(guān)鍵。1）氯米芬（CC）1961年Greenblatt報道了應(yīng)用氯米芬促排卵治療。CC已經(jīng)成為PCOS促排卵治療的首選藥物，CC可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)被阻滯，脈沖式GnRH和促性腺激素分泌增加，進一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外，CC也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協(xié)同增強FSH誘導(dǎo)的芳香化酶內(nèi)膜和宮頸（使宮頸黏液黏稠）。這些抗雌激素效應(yīng)對妊娠有負面影響。治療經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5天，開始時間對排卵率、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg，而100mg則對肥胖婦女更合適。如果以上方法沒有排卵反應(yīng)，下一次劑量可增加50mg直到有排卵，盡管FDA推薦的日最高劑量達250mg，但臨床常用的最高劑量是150mg。應(yīng)盡量采用最小的劑量治療，因為高劑量并不能改善妊娠結(jié)局，并且理論上對內(nèi)膜厚度和著床有負面影響。如果用B超監(jiān)測卵泡的成熟，主導(dǎo)卵泡達平均直徑18～20mm時就認為是成熟卵泡，對于B超顯示卵泡增大但不能排卵者，可用人絨毛膜促性腺激素（hCG）促排卵，指導(dǎo)同房時間。PCOS患者應(yīng)用CC后排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。用氯米芬兩個最明顯的副作用是輕度卵巢增大（13.6%）和多胎妊娠，其他副反應(yīng)包括潮熱（10.4%）、腹脹（5.5%）和極少的視覺障礙（1.5%）。部分患者應(yīng)用CC治療無效，稱為氯米芬抵抗，但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續(xù)應(yīng)用3個周期，均無排卵反應(yīng)。2）促性腺激素（Gn）對于CC抵抗的患者，促性腺激素（Gn）是常用的促排卵藥物，包括FSH及HMG，目前Gn的制劑多樣，如hMG、尿FSH和重組FSH，但應(yīng)用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險的問題。常規(guī)方法月經(jīng)3～5天起始，每天HMG1支/d或純FSH75IU/d，排卵率較高，妊娠率較高，但卵巢過渡刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率高，多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案，該方法排卵率為70～90%，單卵泡發(fā)育率50%～70%，周期妊娠率10～20%，OHSS發(fā)生率較低0%～5%，但治療周期長，患者費用相對高。3）來曲唑促排卵治療是芳香化酶抑制劑（AIs）的一種新的適應(yīng)證，這類藥物以往主要用于乳癌的治療。它們可以單獨應(yīng)用，也可與FSH聯(lián)合應(yīng)用。主要副作用包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、潮熱、頭和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑制劑類藥物是來曲唑，主要用于氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%，多于月經(jīng)周期開始后或黃體酮撤退性出血后，月經(jīng)第3～7天（共5天）應(yīng)用，之后的監(jiān)測過程同氯米芬。（3）胰島素增敏劑（ISD）治療PCOS的一個主要特征是胰島素抵抗，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝入后胰島素的正常反應(yīng)）。在年輕PCOS婦女中，高胰島素血癥是糖耐量異常和后期心臟疾患的主要危險因素。另外，高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加，進而導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)和不孕。許多PCOS婦女表現(xiàn)為肥胖，由于體重增加胰島素抵抗更為明顯；非肥胖的PCOS婦女（占PCOS的20%～50%）多有腰圍/臀圍比增加，較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍ioglitazone和DChiroInosito，它們的主要適應(yīng)證是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的PCOS婦女。2.手術(shù)治療PCOS患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是1935年Stein和Leventhal報道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)（BOWR這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時代。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少，從而使循環(huán)中的雄激素水平降低,進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體卵巢軸調(diào)控。由于雄激素水平降低，術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng)，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個月左右。手術(shù)治療根據(jù)（1）雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)（BOWR）是最早且有效的治療無排卵性PCOS的方法，手術(shù)需要切除1/3的卵巢組織，Stein等報道術(shù)后95%的患者能恢復(fù)正常月經(jīng)，妊娠率能達到85%，之后的報道肯定了這一方法的有效性，但成功率差異較大，但此法有多種不良反應(yīng)，包括手術(shù)后粘連形成導(dǎo)致輸卵管性不孕，另外還有報道術(shù)后卵巢早衰的發(fā)生。正因為此種方法損傷較大，現(xiàn)在已很少應(yīng)用。（2）腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（LOD）目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)，術(shù)后促排卵治療反應(yīng)改善，由于醫(yī)療干預(yù)致多胎妊娠率降低，與卵巢楔形切除術(shù)相比術(shù)后粘連發(fā)生率明顯降低。主要適用于氯米芬抵抗患者的二線治療方法，它具有單卵泡率高，避免了多胎及OHSS問題，特別是對于BMI小于29以及游離雄激素指數(shù)小于4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。（3）經(jīng)陰道水腹腔鏡（THL）主要用于無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結(jié)構(gòu)的檢查。通過THL對氯米芬抵抗的PCOS患者進行卵巢打孔治療，術(shù)后6個月累積妊娠率達71%。3.輔助生育技術(shù)對于應(yīng)用6個月以上標準的促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植的輔助生育技術(shù)。但由于PCOS的高雄激素血癥和胰島素抵抗，造成其生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂，使PCOS患者在進行IVF治療時易發(fā)生Gn高反應(yīng)，導(dǎo)致卵泡數(shù)過多、血E2過高，進而增加OHSS的發(fā)生率，過高的LH水平使卵細胞質(zhì)量下降，受精率降低，這些使PCOS患者成為輔助生育治療中的相對難點問題。（1）體外受精技術(shù)（IIVF）對于難治性PCOS患者，IVFET是一種有效的治療方法。但由于PCOS的高雄激素血癥和胰島素抵抗造成其生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)多種功能紊亂，PCOS患者在進行IVF治療時易發(fā)生Gn的高反應(yīng)，因PCOS行IVFET的患者與輸卵管因素行IVFET的患者相比，其hMG用量較少、取卵數(shù)多、受精率低，周期妊娠率無顯著性差異，所以對于PCOS患者行IVFET治療時，合理的降調(diào)節(jié)方案、適當?shù)某倥怕逊椒氨匾妮o助治療措施（口服避孕藥、胰島素增敏劑等）可以增加成功率并減少不（2）卵母細胞體外成熟技術(shù)（IVM）是模擬體內(nèi)卵母細胞的成熟環(huán)境，使從卵巢采集的未成熟卵母細胞在體外達到最后成熟的技術(shù)。1935年P(guān)incus等觀察到兔未成熟卵母細胞在普通培養(yǎng)基培養(yǎng)可自動成